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双膦酸盐类药物的安全性管理M002231102▪双膦酸盐的不良反应回顾▪预防和治疗颌骨坏死（ONJ）▪肾脏安全性▪总结：权衡双膦酸盐的获益和风险双膦酸盐的不良反应不良反应静脉用双膦酸盐口服双膦酸盐常见注射部位反应一过性急性期反应胃肠道反应胃刺激、糜烂；腹泻少见低钙血症血肌酐升高颌

骨坏死（ONJ）胃溃疡、穿孔、狭窄ONJ葡萄膜炎M.Aapro，etal.Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours:recommendationsofaninternationalexpertpanel.AnnalsofOncolo

gy19:420–432,2019静脉用双膦酸盐的不良反应▪低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防▪一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗▪颌骨坏死（ONJ）▪肾脏安全性（血肌酐升高）一过性急性期反应（流感样症状）▪所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性

症状▪一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：–发热和肌肉疼痛，–通常出现在第一次静脉输注含N-双膦酸盐后–在第二次使用后的发生率降低。–在开始用药后的第24-48小时达到高峰，3天后逐渐开始缓解。

▪无超过3/4级以上的严重毒性反应▪自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻▪预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬）▪没有必要停止双膦酸盐的使用AdamiS,etal.CalcifTissueInt1987;41:326–331.▪双膦酸盐的不良反应回

顾▪预防和治疗颌骨坏死（ONJ）▪肾脏安全性▪总结：权衡双膦酸盐的获益和风险ONJ的发病率和患病率不明确▪在一般人群中:不明▪在未接受双膦酸盐的癌症人群中:不明•骨坏死(不局限于颌骨)在癌症人群的发病人数是一般人群的4倍▪接受双膦酸盐的癌症人群中:尚无前瞻性临床试验数据，目前所

接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性Ruggiero2019OralSurg/p.433/col.1/para.1/L1-8ONJ的危险因素分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类⚫药物相关性因素：指双

膦酸盐的药效、用量以及总疗程⚫局部因素：①牙槽外科手术②口腔局部感染⚫全身性因素：①高龄②伴发癌症③诊断癌症的同时发生骨质破坏或骨质疏松双磷酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识2019年版ONJ的可疑症状和体征及诊断▪症状–下颌沉重，钝痛–下颌发麻或

刺痛–口腔内疼痛•体征–颌骨面粗糙–软组织肿胀,伴分泌物或感染–口腔内骨暴露–牙周组织健康突然改变–口腔粘膜无法愈合–牙齿松动WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2019;62:148-152.ONJ的临床诊断标准✓适

当治疗后6周未愈✓无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据ONJ的严重程度分级分级病灶数量和大小1级（无症状）1A单个病灶，最大直径<0.5cm1B多个病灶，最大直径<0.5cm2级（轻度症状）2A单个病灶，最大直径0.5-0.99cm2B

多个病灶，最大直径0.5-0.99cm3级（中度症状）3A单个病灶，最大直径1.0-2.0cm3B多个病灶，最大直径1.0-2.0cm4级（重度症状）4A单个病灶，最大直径>2.0cm4B多个病灶，最大直径>2.0cmWeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol

.2019;62:148-152.肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率(未采取预防措施)研究研究方法使用BP的患者数可疑或确诊ONJ的患者数ONJ发生率Hoffetal.1病例回顾分析3,994290.7%Durieetal.2网络调查1,20315

212.6%Pozzietal.3病例回顾分析888161.8%Badrosetal.4病例回顾和观察分析340113.2%Tosietal.5试验数据的回顾性分析25993.5%Dimopoulosetal.6病例回顾分析202157.4%1.HoffAO,etal.JBMR.2019;2

3(6):826-36.2.Durieetal.NJEM.2019;353(1);993.Pozzieetal.Leukemia&Lymphoma.2019;48(1);56-644.Badrosetal.JCO.2019;24(6);945-525.Tosietal.Blood.20

19;108(12);3951-26.Dimopoulosetal.Hematologica.2019;91(7);968-71美国安德森癌症中心（MDACC）关于ONJ的回顾研究▪目的–评估接受静脉用双膦酸盐治疗的癌症患者的ONJ发生率–确定ONJ

的危险因素–更好地评定ONJ的诊断标准、临床表现、以及自然病史▪研究中ONJ定义为出现骨质暴露，伴或不伴有疼痛，迁延不愈，持续至少3个月▪共入选2019年至2019年间，4,025例使用唑来膦酸、帕米膦酸的癌症患者–乳腺癌：1,340(34%)–多发性骨髓瘤：550(14%)–肺

癌：380(10%)–肾细胞癌：327(8%)–前列腺癌：185(5%)–其他：1,218(30%)HoffAO,etal.JBoneMinerRes.2019Jun;23(6):826-36.MDACC回顾分析：结果▪排除3

1例患者：25例信息不完整,6例不在MDACC数据库中▪3,994例患者进入最终分析，29例发生ONJ：–总发生率：29/3,994(0.73%)–乳腺癌发生率：16/1,338(1.2%)–多发性骨髓瘤：13/548(2.4%)▪ONJ发生部位：下颌骨（7

0%）；上颌骨（30%）▪72%的ONJ患者不伴有疼痛▪在除乳腺癌或多发性骨髓瘤的其他恶性肿瘤骨转移患者、骨质疏松、恶性高钙血症、Paget's病的患者中无ONJ发生HoffAO,etal.JBoneMinerRes.2019Ju

n;23(6):826-36.择泰临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为0.1%▪收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据▪数据截止到2019年9月30日▪根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表▪ONJ发生率16/1

6,900，约为0.1%▪治疗方案：唑来膦酸4mg，每3-4周一次▪观察时间：12-24个月DataonFile.NovartisPharmaceuticalsCorporationFDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1-3▪接受

包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。▪若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激

素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查▪接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。▪对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者–牙科手术可加重病情–对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险–临

床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理1.Zometa®(zoledronicacid)Powder,USPrescribingInformation,March20192.Zometa(zoledronicacid)Powder,European

;SummaryofProductCharacteristics,March20193.Zometa-76%方法:自2019年起,154例患者(POST-Group)前瞻性接受双膦酸盐用药前牙科检查并相应预防治疗，另一组(PRE-Group

)回顾性分析2019-2019年未接受牙科预防措施患者PRE-Group=施行预防性措施前组；POST-Group=预防性措施组1.RipamontiCI,etal.AnnOncol.2009Jan;20(1):137-45.2.RipamontiC,etal.Pres

entedat:28thAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium;8-11December2019;SanAntonio,TX.Abstract2056.前瞻性分析：预防性方法可降低ONJ的发生率1PRE-Group(n=812)POS

T-Group(n=154)比较结果IIT(意向治疗人群)ONJ例数262发生比例(IP)%3.201.3NS发生率(IR)0.0290.014IRR=0.49PP人群(符合方案人群)ONJ例数271发生比例(IP)%3.3

20.520.048发生率(IR)0.0300.007IRR=0.24科学预防2能有效降低ONJ风险76%ONJ的管理推荐（一）▪双膦酸盐治疗前1,2–进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗–拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、

以及长期预后不良的患齿–功能性修复可修复的患齿–对患者进行口腔卫生教育，使其了解ONJ症状和体征1.WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2019;62:148-152;2.Mehr

otraB,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2019;356-360,515.ONJ的管理推荐（二）▪双膦酸盐治疗期间–至少每6个月进行一次口腔科维护–尽可能避免口腔科侵入

性操作–保持良好的口腔卫生状态▪一旦发生ONJ–尽快接受口腔专科评估–重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊–目前无前瞻性的临床数据支持停药–给予口腔科保守治疗WeitzmanR,etal.CritRevOncolHemato

l.2019;62:148-152.AAOMS推荐：大多数ONJ患者均可治疗AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons.Positionpaperon

BP-relatedosteonecrosisofthejaws.Availableat:aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf.AccessedSeptember5,2019.医用O3(臭氧)治

疗下颌骨坏死抗感染治疗阿奇霉素500mg/天•AAMOS分期2期(骨质暴露/坏死伴感染)ONJ患者•N=24O3油剂ONJ病灶≤2.5cm,n=10O3气体ONJ病灶>2.5cm,n=14每3天使用一次直

至完全治愈(影像学上病灶消失)结果:•19例(79%)患者完全缓解•70%油剂治疗患者完全缓解仅需要4个疗程;气体治疗患者完全缓解需要4-19个疗程结论：医用O3可以有效治愈ONJAAMOS:美国口腔颌面外科协会ONJ:下颌骨坏死治疗前治疗中治愈Ripam

ontiC,etal.ESMO2019abstract1250P双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的总结▪ONJ是偶发事件1，大多数与侵入性牙科手术有关▪ONJ是可以预防的1,2–双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查–双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术–保

持口腔卫生–进行日常口腔检查▪大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量1.WeitzmanR,etal.CritRevOncolHematol.2019;62:148-152.2.RuggieroS,etal.JOncolPract.2019;2:

7-14.▪双膦酸盐的不良反应回顾▪预防和治疗颌骨坏死（ONJ）▪肾脏安全性▪总结：权衡双膦酸盐的获益和风险双膦酸盐引起肾脏毒性▪临床表现–血肌酐水平的升高–局灶阶段性肾小球硬化–急性肾小管坏死▪可能致病机制仍然不

明确–可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关▪相关危险因素–脱水–肾功能损伤史–肿瘤进展–使用肾毒性药物–更短注射时间–多剂量双膦酸盐使用PerazellaMA,MarkowitzGS.etal.KidneyInt.2019De

c;74(11):1385-93.Epub2019Aug6.唑来膦酸与其他双膦酸盐比较对肾功能的影响▪与帕米膦酸对照▪与氯屈膦酸对照▪与安慰剂对照020406080100012024036048060072

0天§血清肌酐无升高患者n危险比P值唑来膦酸4mg2721.057.839帕米膦酸90mg268*15分钟注射方案修改后§研究药物治疗后唑来膦酸与帕米膦酸肾脏安全性无差异RosenLS,etal.Cancer.2019;98

:1735-1744乳腺癌及多发性骨髓瘤至第一次血清肌酐水平升高的时间*MRC骨髓瘤IX试验:唑来膦酸肾脏安全性与口服氯屈膦酸相当Morganetal.ASCO2019abs8021唑来膦酸与氯屈膦酸引起急性肾衰竭

无差异0%10%20%强化治疗常规治疗5.2%6.5%5.9%6.4%唑来膦酸氯屈膦酸急性肾衰竭发生率（%）唑来膦酸与安慰剂的至第一次血清肌酐水平升高的时间*0204060801000120240360480600Days§血清肌酐无升高患者n危险比P值

唑来膦酸®4mg921.137.752安慰剂78SaadF,etal.JNatlCancerInst.2019Oct2;94(19):1458-68..*15分钟注射方案修改后§研究药物治疗后唑来膦酸与安慰剂肾脏安全性无差异(

前列腺癌骨转移)0204060801000120240360时间（天）†肌酐水平未升高的患者比例,%n危险比P值唑来膦酸4mg830.94.920安慰剂76*经校正输注后15min.†开始研究用药物后.唑来膦酸与安慰剂的至首次血清肌酐升高时间*无差

异Rosenetal.,7thWorkshoponBisphosnhonates,2019,Davos,Abstract73唑来膦酸与安慰剂肾脏安全性无差异（肺癌骨转移）ALLGMM6：在唑来膦酸基础上加用沙利度胺不影响肾脏安全性•目标:ALLGMM6的亚组

研究,评估MM维持治疗中,沙利度胺+泼尼松+唑来膦酸与泼尼松+唑来膦酸之间药代动力学和肾脏安全性区别•方法:入组24例患者,随访接受以上两组维持治疗方案(沙利度胺100mg*14d,200mg至研究结束;泼尼松50mg;唑来膦酸4mg/4周),最长至16个月治疗•最长16个月观察中

,两组肾脏安全性无显著性差异•血肌酐值也无明显上升结论:沙利度胺联合唑来膦酸并未增加肾脏毒性SpencerAetal.BMCClinPharmacol.2019Mar31;8:2.双膦酸盐肾毒性的预防▪应在严格遵循产品说明书建议的

滴注时间以减轻潜在的药物肾毒性▪为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性–足够的水化–每次输注前检查血清肌酐–避免同时使用其他肾毒性药物–对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量–当出现肾脏损害时停止治疗欧洲骨髓瘤协助组推荐肾

功能不全患者双膦酸盐的剂量调整E.Terpos,O.Sezer,P.I.Croucheretal.Theuseofbisphosphonatesinmultiplemyeloma:recommendationsofan

expertpanelonbehalfoftheEuropeanMyelomaNetworkAnnOncol.2009Aug;20(8):1303-17.肌酐清除率（ml/min）氯屈膦酸的推荐剂量（1600mg）＞80100%50

-8075%12-5050%-75%<1250%或停药肌酐清除率（ml/min）唑来膦酸推荐剂量（mg）＞604.050-603.540-493.330-393.0<30不推荐肌酐清除率（ml/min）帕米膦酸90mg的推荐输注时间＞302-4h<30不推荐▪双膦酸

盐的不良反应回顾▪预防和治疗颌骨坏死（ONJ）▪肾脏安全性▪总结：权衡双膦酸盐的获益和风险骨转移患者接受静脉用双膦酸盐具有更高的依从性a6个月的治疗时间治疗双磷酸盐:唑来膦酸,帕米膦酸,氯屈膦酸,伊班膦酸MangiapaneS,etal.JClinOncol.2019;24(18S):

1862336.492020406080100坚持治疗患者(%)a口服双膦酸盐静脉双膦酸盐p=0.0012N=233权衡双膦酸盐的获益和风险获益风险SRE减少生存时间延长少见，可管理ONJ肾功能影响双磷酸盐

双膦酸盐用药安全性总结▪双膦酸盐的总体不良反应发生率低，可以有效地管理▪静脉用用双膦酸盐相关的不良反应：–ONJ：需要进一步的明确病因、发病率；采取科学的措施能有效控制其发生和危害–肾脏安全性：根据患者肾功能合理调整剂量，能有效管理谢谢！M002231102