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他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展1他汀类药物▪他汀类药物是一类具有萘酯环骨架结构的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，他汀类药物具有良好的降血脂及心血管保护作用，自1987年洛伐他汀应用于临床始，他

汀类药物迅速成为临床上的首选降血脂药，至今仍是使用最广泛的治疗和预防高血脂的药物。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展2他汀类作用⚫调节血脂⚫抗炎作用⚫斑块稳定⚫改善内皮功能⚫抗氧化作用⚫提高胰岛素敏感性⚫降低血小板凝聚⚫改

善血液动力学他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展3▪虽然他汀类药物对心脏病及高血脂患者有良好的疗效，但在20多年的临床应用中，他汀类药物也表现出多种毒副作用，其肌毒性尤其突出。▪本文对他汀类药物引起的肌病及其致病机制进行了综述，希望引起人们对

他汀类药物安全性的重视，更加审慎地用药。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展4他汀类药物的主要副作用▪他汀类药物的毒副作用主要包括肝毒性、肌毒性及神经毒性等，其发生率分别为1%~3%、1.5%~3%、0.0

45%。在他汀类药物的毒副作用中，肌毒性在临床上表现得尤为严重。自2001年德国拜耳制药公司因拜斯亭(西立伐他汀，cerivastatin)致横纹肌溶解症等不良反应，停止销售且收回拜斯亭起，他汀类药物的肌毒性引起了广泛的关注。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展5

他汀类药物所致肌病包括：▪肌痛(Myalgias)：肌组织疼痛或者无力，但肌酸激酶(Creatinekinase，CK)水平无明显升高；▪肌炎(Myositis)：肌组织有疼痛症状，并且肌酸激酶(CK)水平明显上升；▪横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis)：肌组织有明显

疼痛症状，肌酸激酶(CK)水平大幅上升(往往高于正常值10倍以上)，并且可能伴有肌肉组织内其他酶类含量水平的升高。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展6皮肌炎与肌炎▪皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多发性肌炎(polymyositi

s，PM)目前认为属于自身免疫病范畴。DM表现为皮肤和肌肉的弥漫性炎症，皮肤出现红斑、水肿，肌肉表现为无力、疼痛及肿胀，可伴有关节痛和肺、心肌等多脏器损害；PM无皮肤损害。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展7他汀类药物导致肌病的可能作用机制▪2.1影响辅酶Q10及线

粒体功能▪辅酶Q10在细胞呼吸链中起转移质子及传递电子的作用，结合于线粒体内膜上，是细胞能量供应的重要组成部分。长期服用较高剂量的他汀类药物会抑制线粒体中辅酶Q10的合成，损害线粒体的功能，由此便产生了各种肌病。▪目前多数学者支持辅酶Q10在他汀类药物致肌病机理中具有重要作

用的观点。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展82.2影响细胞膜▪Nishimoto研究了多种他汀类药物对横纹肌瘤细胞和骨骼肌细胞的作用，发现它们都在不同程度上阻断了胆固醇的合成，导致细胞膜胆固醇与磷脂比例下降，细胞膜性质发生改变，

特别是细胞膜的流动性改变，从而影响细胞膜上的离子通道，进而影响细胞的极化和复极化，骨骼肌细胞发生损害。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展92.3影响酶的异戊烯化和糖基化▪Mullen等采用肝癌细胞HepG2和C2C12肌细胞进行体外

试验，发现辛伐他汀并不引起这两种细胞株的总胆固醇和辅酶Q10水平的明显变化，但显著影响C2C12肌细胞内蛋白的异戊烯化和N-糖基化，尤其是蛋白的N-糖基化大大降低。故Mullen等认为，他汀类药物致肌病的主要原因不是改变总胆固醇和辅酶Q10的水

平，而是影响肌细胞内蛋白的修饰，如蛋白的异戊烯化和N-糖基化。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展102.4影响离子通道信号▪Sirvent等研究了辛伐他汀对人骨骼肌细胞Ca2+信号的影响，发现他汀类药物进入到肌肉纤维的线粒体后，改

变了线粒体膜电位，引起Ca2+的释放，虽然其大部分可为肌肉细胞内质网吸收，但是当内质网中Ca2+过载后，Ca2+会突然释放出来，从而导致了肌肉细胞中Ca2+浓度过高，肌肉细胞功能受到影响，进而引起各种相关的肌病。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展112.5基因的影响▪Vladutiu等[1

6]对110位因服用他汀类药物导致肌病的患者进行了研究，发现某些疾病导致的基因突变会大大增加其患肌病的风险，如麦卡德尔病使患病率增加了20倍。遂提出，基因也是他汀类药物导致肌病的关键因素。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究

进展122.6其他作用机制▪Noël对多例患者进行了研究，认为他汀类药物致病机制与自身免疫疾病相关。他汀类药物可作用于T细胞上特定位点，使1型辅助性T细胞(Thelper1)转变成2型辅助性T细胞(Thelper2)，促使B细胞产生致病性抗体。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展

133他汀类药物所致肌病的防治▪有资料表明对症状较轻的患者，停药后症状会减轻，可逐渐恢复。▪1.固醇激素为肌病之首选药物。▪2.抑制剂当激素治疗不满意时加用。首选甲氨蝶呤，其次为硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展143他汀类药物所致肌病的防治▪S

inzinger报道了一例洛伐他汀引起的肌病患者，在给予维生素E后，减轻了肌肉的疼痛。▪Galli等提出他汀类药物可能通过降低体内维生素E水平导致相关肌病的产生，故补充维生素E有利于缓解病情。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展153他汀类药物所致肌病的防治▪Cas

o等对比了辅酶Q10与维生素E对他汀类药物引起的肌病患者的作用，发现辅酶Q10较维生素E能更显著地减轻肌肉症状。体外HepG2细胞试验也表明给予辅酶Q10可减少细胞的凋亡。▪大鼠试验表明EPA-E(eth

yleicosapentanoate，二十碳五烯酸乙酯)对他汀类药物所致肌病有缓解作用，有可能成为治疗的一种方法。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展164总结▪他汀类药物导致肌病的机制还在进一步研究之中

，其作用机制可能不是单一的，而是多种途径共同作用的结果。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展17他汀类药物应用的注意点▪1.各种他汀毒副作用各不相同。Kobayashi等用横纹肌瘤细胞和肝癌细胞比较

了多种他汀类药物的毒性，得出它们的毒性大小顺序为：西立伐他汀>辛伐他汀酸>氟伐他汀>阿托伐他汀>洛伐他汀酸>匹伐他汀>>罗苏伐他汀和普伐他汀。而Sochman等和Skottheim等则发现脂溶性他汀较水溶性他汀

致病性更强。故应尽量选择毒副作用小的他汀。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展18他汀类药物应用的注意点▪2.他汀类药物所致肌病多是长期服用较高剂量引起的，与某些药物(贝特类、环孢霉素、红霉素、克拉霉素等)作用会

加重其致病性，故在使用他汀类药物前，应充分了解其毒副作用以及和其他药物的相互作用，并随时关注有无不良反应出现。将他汀类药物用作高血脂及其他心脑血管病的预防手段，更应慎重。他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进

展19使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式▪医生应了解病人全部用药情况,包括处方和非处方用药。尽可能少用几种药物,并且剂量要低,用药时间尽可能短.▪了解所使用药物的作用,包括治疗作用与不良反应,因为药物相互作用

引起的反应也都包括在这些效应之中.▪监测病人用药后的作用,特别是治疗方案改变后,某些相互作用(例如依赖于酶诱导的代谢效应改变)可以在服药1周或更长时间才出现.他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展20使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式

▪应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因.▪当非预期的临床反应发生时,有可能就应当对此药进行血清浓度测定；▪还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教；▪应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药

物他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展21