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1药品生产的风险管理吴军2主要内容：主题1：为什么要进行风险管理？主题2：GMP对风险管理的基本要求主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则主题4：制药生产风险管理的方法主题5：常用的风险管理

工具主题6：风险管理在药品制造应用的展望3主题1：为什么要进行风险管理？4什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）5几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风

险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。6全面的风险管理风

险评估问题：•什么会出错？•出错的可能性有多大？•结果是什么？风险管理问题：•能做什么•有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？•目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：•硬件故障•软件来源•组织故障•人为故障7为什么要风险管理?•对可能发生的失败有更好的

计划和对策•对生产过程中有更多的了解•识别出对关键生产过程参数•帮助管理者进行战略决策>决策的正确性>方法的正确性•帮助管理者工作的计划性>在充分认识风险的基础上进行有效的计划>实现合理的资源分配•保证实施8案例分析：无菌生产微生物污染风险识别与控制影响洁净生产区域的主要因素人

员的培训与评估物料的进入控制更衣与人员进入设施的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与状态维护有些的设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行9药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周

期中止10GMP理念发展进程通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统主动控制11Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm

.NL/EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则continualimprovementQ10制药质量体系Q8药物研发用Q9质量风险管理原则12质量系统ICHQ9质量风险管理沟通故障模式影响与危害性

分析TOOLSFMEAFMECAFTA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析物料生产BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementationFrameworkforQualityRiskManagementGoldSheet,

39,May2005©J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche来自：ICHQ9会议资料风险管理的应用第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法13主题2：GMP对风险管理的基本要求14第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品

生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。。第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。GMP关于风险管理的要求（

征求意见稿）15主要要求：◼强调风险管理理念◼建议风险管理系统◼风险管理的基本原则◼风险管理的最终目的是保证产品质量◼风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应16主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则17风险管理◼有什么风险?◼从哪儿来?◼

对什么有影响?◼严重程度怎样?◼我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。

18风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!19风险管理的原则◼风险管理的评估的最终目的是在于保护产品的安全。◼质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相

匹配。20主题4：制药生产风险管理的方法21风险管理的应用的一般程序风险回顾风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序风险管理的结果风险评估的工具ICHQ922风险管理

过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3

）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识

与经验进行回顾23“风险”的评估的原则严重性概率评价风险的参数24质量风险管理过程:风险评估:风险评价生命周期图概率可检测性严重性过去今天未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx•多次试验“出现”的频率•

信心程度25质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一

次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值26质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－2527是否对风险进行评估是否有明确决策规则例如：法规是“没有风险管理不需

要风险管理(没有灵活性)后续程序(例如标准操作程序)决策结果,后续和行动风险管理的过程BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不对?2.其发生错误的可能性是什么？3后果是什么？不或者r需

要证明是否回答风险评估的问题是“非正式RM“启动风险评估(风险的识别、分析与评价）)运行风险控制(选择恰当措施）团队达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM”“实施质量风险管理过程记录步骤

28制药企业风险管理的应用◼风险管理时机◼定期风险管理◼区域◼工艺◼产品◼活动年度的风险管理计划与控制◼不定期风险管理◼变更控制◼偏差处理◼客户投诉◼新建设施、新购置设备◼程序设计◼---作为相关流程支持性依据29制药企业风险管理的应用◼风险管理责任◼模式1：相关部门发起，QA协调◼模式2：风险管

理委员会（小组），QA协调◼风险管理活动◼风险评估计划制定◼风险评估◼风险评估报告◼风险评估审核与批准30制药企业风险管理的应用◼风险管理程序◼风险管理的时机◼风险管理组织与责任◼风险管理流程◼风险管理应用

与工具◼风险管理报告（格式、保存）31案例：风险管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策—利用有限的资源，最大化的减小风险。二.范

围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1风险识别1.1.1风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。•在对新产品、设施、设备的引入过程中；•内外部

环境变化时；•变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时；•法律法规政策方针的更新与变化等情况下。32案例：风险管理程序（2）◼1.1.2风险评估的方法：◼依据风险知识库；◼理论的分析；◼风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA等）等

方法来识别风险。◼1.1.3风险评估的组织步骤：◼各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。◼具体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。◼将汇总的结果记录于

《风险识别、评价与控制记录》表格中。◼1.2风险评估风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化：•危害发生的可能性即多久危害会发生一次；•危害产生的后果即危害的严重程度。33案例

：风险管理程序（3）◼1.2.1发生的可能性◼1.2.2结果的危害程度◼1.2.3风险指示值2.风险控制2.1制定降低风险的计划（略）2.2风险控制方案执行与跟踪（略）2.3风险评估回顾（略）3.持续回顾风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回

顾是对与风险相关的知识与经验的分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险的进一步控制。34案例分析：质量风险管理工作步骤：风险管理计划启动风险评估风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建

分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事风险评价量化处理风险评价风险是否可以接受接受风险无需控制风险降低剩余风险风险沟通风险审核来自：PDATR44无菌制剂风险管理35步骤1：风险管理计划启动◼风险启动◼风险管理的背景◼风险管理的目的和范围◼风险的规划◼适当的计划◼时间表◼相关准

备36步骤1：风险管理计划启动◼团队组建◼团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员◼团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员◼产品分析◼识别产品的关键质量属性（无菌保证和内毒素限

度），◼管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险◼产品的CQAs能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；◼其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。37步骤2：风险评估◼风

险识别◼什么地方可能出错◼可能发生、潜在的的危害◼有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性◼风险的分析◼发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理◼分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险38步骤2：风险评估◼风险评价◼风险评价的考虑的因素：◼法规的要求、过去的经验、技术研究◼风险评价的方法◼定性法

（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。◼半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。◼风险评价的结果◼高、中、低39步骤3：风险控制◼降低风险◼由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。◼解决方法◼风险释放可以超过可接受的程度？◼有什么方法

可以降低风险或将风险消除？◼在利益、风险、资源制剂的适当平衡？◼风险控制的结果是否引入了新的风险？◼无菌风险控制手段◼变更过程，利用自动化方法减少人员的介入◼减少介入的次数◼增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度40步骤3：风险控制◼残余风险◼过程变更后所需剩余的风险，包括

因改变的结果而引入的风险◼主要控制手段◼修改过程，把风险降到可结束的程序◼加强可检测的方法◼采用风险程度可以被接受的程度◼想适当的风险关系人沟通风险的程度，41步骤4：风险沟通◼风险沟通确保风险管理过程中将适

当的信息向风险关系人报告◼沟通方法◼非正式◼正式的◼风险沟通的方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。42步骤5：风险审核◼审核的目的◼对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。◼审核的时机◼当发生失败时，进行调查时；◼当制

定的措施时，进行审核；◼执行变更控制时；◼定期审核时。43风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200644管理质量风险起作用的项目◼系统风险（设施与人）◼例如操作风

险、环境、设备、IT、设计要素◼体系风险（组织）◼质量体系、控制、测量、法规符合性◼过程风险◼工艺操作与质量参数◼产品风险（安全性与有效性）◼例如：质量属性45生产中的质量风险管理应用◼验证◼使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备

和清洁方法）◼确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）◼对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。◼生产过程中取样与检验◼评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。◼结合参数和实时释放

来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。46质量管理中的质量风险管理应用◼稳定性研究◼结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。◼超标结果◼在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠

正措施。◼再试验期/失效期◼对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。47主题5：常用的风险管理工具48主要的风险管理工具◼基本的风险管理的简明方法◼流程图◼检查表◼过程图◼因果分析图◼失效模式与影响分析（FMEA）◼失败模式，影响和关键点分析（FMECA）◼过失树枝分析

（FTA）◼危害源分析和关键控制点（HACCP）◼危害源可操作性分析（HAZOP）◼初步危害源分析（PHA）◼风险评级和过滤◼支持性统计学分析工具49质量风险管理工具的选择使用的工具普通详细系统风险（设施与人）系统风险工艺风险产品风险（安全/有效）风险排列与过滤★★★失

效模式及影响分析★★危害源分析与关键控制点（HACCP）★★过程流程图★流程图★★统计工具★检查表★★50风险工具选择风险识别；风险分析——结果分析；风险分析——定性、半定量或定量概率分析风险分析——评估现有控制措施的效果；风险分析——风险等级的估测；风险评价。51工具及技术风险评估过

程风险识别风险分析风险评价后果可能性风险等级头脑风暴法非常适用1适用2适用适用适用结构化/半结构化访谈非常适用适用适用适用适用德尔菲法非常适用适用适用适用适用情景分析非常适用非常适用适用适用适用检查表非常适用N适用3N适用N适用N适用预先危险分析非常适用N适用N适用N适

用N适用失效模式和效应分析(FME适用)非常适用N适用N适用N适用N适用危险与可操作性分析(H适用ZOP)非常适用非常适用N适用N适用非常适用危险分析与关键控制点(H适用CCP)非常适用非常适用N适用N适用非常适用保护层分析法非常适用N适用N适用N适用N适用结

构化假设分析(SWIFT)非常适用非常适用非常适用非常适用非常适用风险矩阵非常适用非常适用非常适用非常适用适用人因可靠性分析非常适用非常适用非常适用非常适用适用以可靠性为中心的维修非常适用非常适用非常适用非常适用非常适用业务影响分析适用非常适用适用适用适

用根原因分析适用N适用非常适用非常适用N适用因果分析适用非常适用N适用适用适用风险指数适用非常适用非常适用适用非常适用故障树分析N适用适用适用适用适用事件树分析N适用非常适用非常适用适用N适用决策树分析N适用非常适用非常适用适

用适用层次分析法(适用HP)N适用非常适用非常适用非常适用非常适用均值—方差模型N适用适用适用适用非常适用52风险评估方法及技术说明影响因素能否提供定量结果资源与能力不确定性的性质与程度复杂性头脑风暴法及结构化访谈一种收集各种观

点及评价并将其在团队内进行评级的方法。头脑风暴法可由提示、一对一以及一对多的访谈技术所激发。低低低否德尔菲法一种综合各类专家观点并促其一致的方法，这些观点有利于支持风险源及影响的识别、可能性与后果分析以及风险评价。需要独立分析和专家投票。中中

中否情景分析在想象和推测的基础上，对可能发生的未来情景加以描述。可以通过正式或非正式的、定性或定量的手段进行情景分析。中高中否检查表一种简单的风险识别技术，提供了一系列典型的需要考虑的不确定性因素。使用者可参照以前的风险清单、规定或标准。低低低否预先危险分析(PH适用)PH适用是一种简

单的归纳分析方法，其目标是识别风险以及可能危害特定活动、设备或系统的危险性情况及事项。低高中否失效模式和效应分析(FME适用)FME适用是一种识别失效模式、机制及其影响的技术。有几类FME适用：设计(或产品)FME适用，用于部件及产品；系统FME适用；过程FME适用，用于加工及组装过

程；还有服务FME适用及软件FME适用。中中中是危险与可操作性分析(H适用ZOP)H适用ZOP是一种综合性的风险识别过程，用于明确可能偏离预期绩效的偏差，并可评估偏离的危害度。它使用一种基于引导词的系统。中高高否危险分析与关键控制点(

H适用CCP)H适用CCP是一种系统的、前瞻性及预防性的技术，通过测量并监控那些应处于规定限值内的具体特征来确保产品质量、可靠性以及过程的安全性。中中中否53结构化假设分析(SWIFT)一种激发团队识别风险的技术，通常在引导式研讨班上使用，并可用于风险分析及评价。中中任何否

风险矩阵风险矩阵(RiskM适用trix)是一种将后果分级与风险可能性相结合的方式。中中中是人因可靠性分析人因可靠性分析(HR适用)主要关注系统绩效中人为因素的作用，可用于评价人为错误对系统的影响。中中中是以可靠性为中心的维修以可靠性为中心的维修(RCM)是一种基于可靠性分析方法实现维修策略优

化的技术，其目标是在满足安全性、环境技术要求和使用工作要求的同时，获得产品的最小维修资源消耗。通过这项工作，用户可以找出系统组成中对系统性能影响最大的零部件及其维修工作方式。中中中是业务影响分析分析重要风险影响组织运营的方式，同时明确如何对这些风险进行管理

。中中中否根原因分析对发生的单项损失进行分析，以理解造成损失的原因以及如何改进系统或过程以避免未来出现类似的损失。分析应考虑发生损失时可使用的风险控制方法以及怎样改进风险控制方法。中低中否54因果分析综合运用故障树分析和事件树分析，并允许时

间延误。初始事件的原因和后果都要予以考虑。高中高是风险指数风险指数可以提供一种有效的划分风险等级的工具。中低中是故障树分析始于不良事项(顶事件)的分析并确定该事件可能发生的所有方式，并以逻辑树形图的形式进行展示。在建立起故障树后，就应考虑如何减轻或消

除潜在的风险源。高高中是事件树分析运用归纳推理方法将各类初始事件的可能性转化成可能发生的结果。中中中是决策树分析对于决策问题的细节提供了一种清楚的图解说明。高中中是层次分析法(适用HP)定性与定量分析相结合，适合于多目标、多层次

、多因素的复杂系统的决策。中任何任何是均值—方差模型将收益和风险相平衡，可应用于投资和资产组合选择。中低中是55应用领域风险管理目标推荐工具物料和产品的释放基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。关键性分析、控制图、失

效模式和影响分析、趋势图、过程能力分析。人员组织、培训及资质进行关键性评估确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源。失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。产品召回通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类型。健康危害评估法规事物过

程在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。失效模式和影响分析、相关分级/风险指数56应用领域风险管理目标推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性

。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析

、知识成熟工艺设备的清洗通过清洗流程的风险分析确定确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的。应更关注难清洗的设备或产品。一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊

产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图产品制造通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的操作是决定产品的关键质量属性。这些步骤或操作都将是“关键的”。然后应对这些关键步骤，

包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。关键性分析、失效模式和影响分析、趋势图57应用领域风险管理目标推荐工具工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性

的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析工艺设备校验基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频率还应考虑器件的关键性及性能。关键性分析、决策树、趋势图及控制图计算机系统验证用来

确定验证的范围，比如，关键性能参数的确定，需要与设计的选择，编码的审查，测试的深度及测试的方法，以及电子记录及签名的可靠性。决策树、过程失效模式和影响分析生产和仓储环境控制确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这应考虑到产品的最终使用（如口服、局部、

无菌的等），微生物限度，物料毒性。制造环境应进行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例如，使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个区域洁净的方法。过程关键性分析、过程失效模式和影响分析58应用领域风险管理目标推荐工具稳定性管理基于质量

风险管理，稳定性计划中取样频率常依据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性观察发现产品不能满足预设的标准时，则须进行健康危害评估以确定对病人潜在的风险。这类型的风险应该立即上报给相关管理层。回归分析、假设检验、趋势图仪器

的确认与校验基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。仪器确认过程中QRM有助于检验过程中基于使用的关键性来确定确认的范围和程度。决策树、趋势图、控制图、风险评估、失效模式和影响分析样品控制通过风险分析识别高风险区域，并降低风险。失效模式和影响分析标准管理基于使用物料

的关键性，关键物料的标准通常应比非关键性物料更详细。关键性分析、失效模式和影响分析59质量风险管理工具：流程图◼用图表现一个过程◼在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes来自：ICHQ9相关会议资料60质量风险管理工具：检查表◼呈现有效信息、清晰的格式◼可能完成一个简单的列

表检查表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入

是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？来自：ICHQ9相关会议资料61质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包装磁分离造粒过筛过筛Air空气ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE来自：ICHQ9相关会议资料62◼片剂硬度因果关系图©Alastair

Coupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxy

lHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（

鱼刺图）来自：ICHQ9相关会议资料63◼潜在的应用领域◼提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤◼简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险◼使用一些其它工具之前不可缺少质量风险管理工具：64RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响

严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重性发生概率可检测性风险优先性应用领域：•风险优先划分•风险控制活动效果监控•设备与设施•分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数65无菌制剂微生物污染风险评估◼第一步：风险评估◼影响因素：物

料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料…..◼风险分析:各因素的风险程度如何◼风险评价:确定主要的风险◼第二步:风险控制◼第三不:定期回顾66FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X1＝

15中等风险中间产品存放时间1511X5X1＝5低风险低风险：(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).67质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各

种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间1568FMEA使用方法◼定义问题或与风险有关的提问◼获得管理层的支持，确认领导者、组建团队、定义职责和资

源◼将所有的假设前提、范畴、定义范围、背景和基本信息，并文件化◼收集相关风险管理过程的知识、历史数据、技术规范、标准的指导原则◼制订时间表、风险评估所需的决策程度，并文件化要求◼建立风险等级，其中应含有严重性、发生率和检测性。69定性分级风险因子严重性（Severit

y）发生率（Ocurrence）可检测性Detecion高不利事件的影响很严重经常发生几乎无法检测到制品的失效中不利事件的影响为中偶尔会发生经由管理手段可以检测到过程失控低不利事件的影响为低很少发生过程失效很明确70无菌工艺风险评估模型采取措施后的等级建议采取

的措施风险认可RPRDET可发现性现行的控制OOC发生的可能行原因/程序失败SEV危害性不良事件工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEV71西林瓶冻干后压盖的风险评估来自：PDATR44无菌制剂风险管理◼目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境

中进行西林瓶压盖，2010年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行压盖的操作的潜在风险进行评估。72工艺描述(1)

◼冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空气，此时还有轻微的真空，之后进行最终压盖的阶段◼手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的压盖进瓶区◼在进料口没有探测胶塞升起的设备◼压盖机可能存在损坏瓶子的

风险，如果胶塞硅胶过大在压盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里建立适当的控制系统从而避免该情况的发生。73工艺描述(2)◼完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满意的◼对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝

盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在接收时确认◼培养基灌装，包括在胶塞和压盖步骤之间允许的持续时间◼西林瓶加塞和压盖后要100%进行目检74按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装&胶塞压半塞(A级)西林瓶装载到托盘中(A级)在轻微的真空进行无菌空吹的无菌的环境

下冻干并最终压盖胶塞清洗，加铝盖并灭菌西林瓶清洗并灭菌现场接受胶塞，西林瓶和铝盖进入质量单元铝盖存放和处理(非---A级)打开冻干机移走托盘并转运压盖100%目检结束75风险评估◼确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据◼风险评价:对于每个操作单元各组确定

有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。◼现有风险控制的确定：通过工程(机械/电子)或者程序上的l(培训)-等这些控制类型来预防产品上市后对病人（接种者）带来的健康安全方面的影响◼风险分析:

严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价76风险评估模型基于….采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV不良事件工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV1.

危害性2.发生的可能性3.可发现性4.风险优先等级77西林瓶冻干后压盖工艺的风险分析风险类别等级/定义低中高严重性N/AN/A对患者健康又2直接或间接的影响，具有生命危险性发生率该原因很难发生，稀有事件该原因有可能会发生，而且可能导致无菌状态的破坏该原因极可能发生，并且会导致无菌状

态的破坏，常见的已知事件可检测性现有监控方法极有可能检测到产品或原因，防止其被放行该原因若发生时，可能被现有的监控方法检测现有监控方法极有无法检测，当有缺陷的产品可能被放行78西林瓶冻干后压盖工艺的风险评价实例三个风险等级用于评价判定总体RPR,可发现性高(不太有可能

的失败会发现)中低(发现失败的机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低79西林瓶冻干后压盖的风险评估采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV不良事件工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打开冻干柜没有任何

明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1MLMH在压盖的进料口加一个100%机械胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)无(t原因发生但不容易发现)HH中见过程中胶塞位置的确认的控制程序(确认研究中应指出这个点是工艺失败的一个潜在的

危险点M胶塞挤出或遗失H缺少无菌操作的保证从冻干柜中移走托盘，转移托盘至压盖机并转载进压盖机中2MMLH重新设计处理系统以杜绝该原因再次发生(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2aLLLH结合措施#2和#2a2b来自：PDATR44无菌

制剂风险管理80西林瓶冻干后压盖的风险评估采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEVRef#RPRDETOCCSEVMHLH升级压盖机的控制改进压盖的控制程序控制抓紧力度和压盖压力除去原因无(

被挤出的胶塞可能重新装置在压盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)HH设备&灌装密封线设置程序s(原因识别)M在压盖时胶塞被挤走.(典型的在压盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)H3aMLMH对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少不良

事件发生的风险)3b来自：PDATR44无菌制剂风险管理81质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)◼HACCP(危害分析和关键控制点)方法一直以来用于食品安全管理体系。◼目的是防范已知危害并降低其在食品

产业链特定阶段发生的风险。◼越来越多的应用于其它产业，如汽车制造业、航空业及化工产业。◼HACCP(危害分析和关键控制点)涵盖从事生产的人员安全部分。82质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)◼潜在

的应用领域◼建立达到故障根本原因的途径◼调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因◼确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它问题发生◼评价多因素如何影响的设定问题◼对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别

及管理◼工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/变量）识别◼在制造过程中关键点的设置83定义:WHOTRS908◼关键控制点(CCP):某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量危害或将其降至可接受水平至关重要。◼关键限度:区分可接受性和不可接受性的一项指标。◼偏差:未满

足关键限度要求。◼危害:药品生产、控制及配送过程中发生的任何可能造成不良健康影响的情况。◼危害分析:收集、评估危害信息的过程，应在HACCP(危害分析和关键控制点)计划中进行规定。84HACCP原则1.危害分析2

.确定关键控制点（CCPs）3.确立限度4.监控CCPs5.纠正措施6.确认HACCP7.文件85HACCP实施步骤1.组建HACCP(危害分析和关键控制点)团队2.描述产品、工艺3.明确使用目的4.建立流程图5.现场确认

流程图6.与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原理1）7.确定关键控制点（CCP）关键控制点（原理2）8.确立每个关键控制点的关键限度（原理3）9.对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原理4）10.建立

纠正措施（原理5）11.建立确认程序（原理6）12.建立文件及记录保存体系（原理7）86XX类毒素生产流程图工作种子批培养基上复苏在PDM上传代发酵40小时收获及细胞分离除菌过滤甲醛脱毒冷孵放甲醛脱毒孵放CCPCCPCCPCCPCCPCCPCCPCC

PCCPCCP检测可能引发风险的偏差87HACCP点:XX类毒素脱毒CCP危害控制参数目标水平关键限度监控系统纠正措施存档记录脱毒脱毒不完全温度36°C35°-37°C仪器???BPR脱毒脱毒不完全时间（周期）42天41

-43天仪器???BPR脱毒脱毒不完全甲醛浓度0.6%0.6%±0.05%仪器???BPR脱毒脱毒不完全混合(RPM)75RPM70–80RPM仪器???BPR88除菌过滤工艺CCP危害控制参数目标水平关键限度监控系统纠正措施存档记

录除菌过滤污染压力3.3bar3.1-3.5bar仪器???BPR除菌过滤污染时间73min70-76min仪器???BPR除菌过滤污染体积85L84.7-84.8L仪器???BPR除菌过滤污染完整性???BPR除菌过滤污染无

菌性00检验???QC检验记录89打开困难生产配方工艺盖瓶包装稳定性太紧供应缺陷固化老化或和或或不匹配变更闭合力矩并定期校验TakayoshiMatsumura,EisaiCo质量风险管理工具：故障树分析90主题6：风险管理在药品制造应用的展望91风险管理的应用范围

流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200692管理质量风险起作用的项目◼系统风险（设施与人）◼例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素◼体系风险（组织）◼质量体系、控制

、测量、法规符合性◼过程风险◼工艺操作与质量参数◼产品风险（安全性与有效性）◼例如：质量属性93生产中的质量风险管理应用◼验证◼使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）◼确定后续工作程度（如取

样、监控和再验证）◼对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。◼生产过程中取样与检验◼评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。◼结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。94质量管理中的质量风险管理应用◼稳定性研究◼结合ICH其它指导原则来确定

由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。◼超标结果◼在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。◼再试验期/失效期◼对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。95实施风险评估就像。。。最薄弱的环节不再是

问题。。。96机遇和优势◼鼓励透明决策◼使决策更科学◼帮助交流◼多方面团队合作◼赢得各方的信任◼采用预防措施◼主动控制风险◼共享知识◼行为改变◼更好理解风险决策◼接受风险97谢谢电话：13980876901邮箱：matewu@163.comQQ:732050423