【文档说明】生理药理17抗恶性肿瘤药课件.ppt，共(77)页，3.183 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-236304.html

以下为本文档部分文字说明：

生理药理(17抗恶性肿瘤药)第１７章学习要求：⚫1．熟悉抗恶性肿瘤药的作用机制和⚫药物分类；⚫2．了解细胞增殖周期动力学；⚫3．掌握常用抗恶性肿瘤药的作用机制、⚫临床用途和主要不良反应。本章内容：一、恶

性肿瘤二、恶性肿瘤的治疗手段三、抗癌药物副作用和耐药性四、抗癌药物一、恶性肿瘤临床恶性肿瘤：源于上皮细胞：癌(cancer，carcinoma)源于间叶组织：瘤(tumor，neoplasm)腺癌：对化疗极不敏感

；鳞癌：对化疗不敏感。癌症是一种严重危害人民生命健康的常见病和多发病➢癌症６0年代前鲜为人知；80年代则尽人皆知；➢70年代末，全球每年600多万人患癌；➢80年代末，全球每年700多万人患癌；➢1992年统计，全球每年900万人患癌；➢1996年统计，全球每年1030万人患癌；➢

WHO估计，2020年全球每年1470万人患癌。➢我国目前每年有160万人新患癌症，最多；每年约有130万人死于癌。⚫2007年全球新增癌症病患1200万例，760万人死于癌症，每天2万人死于肿瘤。⚫发达国家肿瘤发病率：男性：前列腺癌、肺癌和结肠癌；女性：乳腺癌

、宫颈癌、结肠癌和肺癌。⚫发展中国家男性：肺癌、胃癌和肝癌；女性：乳腺癌、宫颈癌和胃癌。02004006008001000120014001600七十八十九二九六2020年癌症发病率和死亡率死亡率发病率（一）肿瘤

概念：肿瘤的发生和发展是一个多因素作用、多基因参与、多阶段形成的极其复杂的生物学现象。肿瘤病毒、外界理化因素、癌基因(oncogene)异常、遗传、信号转导、代谢调控失常等因素参与作用。机体局部组织细胞生长失

控，导致克隆性异常增生的赘生物(neoplasm)。❖恶性肿瘤特点：１、不分化；２、相对无限制生长；３、侵袭(invasion)；４、转移(metastasis)。（二）肿瘤的特性⒈肿瘤一般形态⑴形状:与部位,来源,生长方式,性质等有关；⑵大小:取决于性质,部位和生长时间长短；⑶数目:多为单个；

⑷颜色:多为灰白色（红：血管瘤、黑：黑色素瘤）；⑸硬度:与成分及间质多少有关。⒉肿瘤的组织结构⑴肿瘤的实质:即瘤细胞,决定肿瘤的性质和特征。肿瘤干细胞：复发根源，对化疗药物不敏感。⑵肿瘤的间质:肿瘤支架和营养部分，肿瘤通过间质与机体发生联系。肉瘤⒊肿瘤(细胞)的异型性：⑴瘤细胞的

多形性:瘤细胞形态及大小不一致，可出现多核瘤巨细胞。⑵核的多形性：瘤细胞核的大小，形状及染色不一致，可出现病理性核分裂。⑶胞质的改变：偏嗜碱性。瘤组织在细胞形态和组织结构上与正常起源组织不同，瘤细胞排列紊乱，失去正常层次和结构。⒋肿瘤的生长与扩散：➢肿瘤

生长速度：1、良性：较缓慢2、恶性：迅速➢肿瘤生长方式：1、膨胀性生长：良性瘤2、侵润性生长：恶性瘤3、外生性生长：良、恶性肿瘤皆可⑴肿瘤的生长：➢直接蔓延:瘤细胞沿组织间隙,淋巴管,血管侵入和破坏周围组织和器官。➢转移:恶性肿瘤通过不同途

径向身体其他部位播散，形成与原发瘤同类型肿瘤的过程。所形成的肿瘤称为转移瘤。⑵肿瘤的扩散(Metastasis)：（３）恶性肿瘤浸润和转移的机制：1、肿瘤细胞失去接触性抑制；2、瘤细胞具有阿米巴样运动；3、瘤细胞间粘着力低；4、瘤细胞能分泌蛋白溶

解酶；5、癌细胞产生粘连蛋白受体，进而浸润损伤基底膜。（三）肿瘤的分级与分期:分期(外科TNM分期法):根据原发瘤大小;有无淋巴结和血源性器官转移;浸润转移、范围及是否累及其它器官。分级:Ⅰ级(分化好,恶性度低);Ⅱ级(分

化中等,中度);Ⅲ级(分化低,恶性度高)。肿瘤TNM分期⚫T:指原发肿瘤,取英文“Tumor”的字头。⚫N:指淋巴节转移,取英文“Node”的字头。⚫M:指远处转移,取英文“Metastasis”字头。在每个字母下面再附加上0,1,2,3等数字,表示癌细胞在每个方面侵犯的严重程度和范围

，从而表示恶性癌肿是否原发灶、是否发生淋巴转移和远处转移，以及程度。(四)肿瘤的发病机制Ⅰ、肿瘤病因：环境因素1)化学因素2)物理因素3)生物因素:病毒HPV~宫颈癌；HIVⅡ、肿瘤病因：内在因素⒈遗传因素:肿瘤的遗传性、易感性是存在的；⒉机体的免疫状态:肿瘤的发生,发展,疗

效及预后都与机体的免疫状态有关；⒊激素因素:内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有重要关系；⒋年龄和性别：女性：乳腺癌、宫颈癌、甲状腺腺癌、胆囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；婴幼儿：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。Ⅲ、肿

瘤的发生机制:①基因突变学说:细胞癌变是体细胞基因突变的结果,致癌物质使DNA发生结构变化，转变为癌细胞。②基因表达失调学说：癌变不仅是基因结构改变，而且主要是基因表达失控，导致细胞癌变。认为在一定条件下

癌变可逆转。③癌基因学说:理化或病毒原癌基因(抑制)活化癌基因DNA改变影响蛋白质和酶合成细胞恶变④信号转导通路失调：导致细胞无限增殖。(五)肿瘤的病理学检查１、活体组织病理学检查：诊断肿瘤最准确可靠的方法。２、活体细胞学检查：检查宫颈癌、肺癌、胃癌等。３、其他：分子

生物学、免疫组化等方法，检测肿瘤标志物。（六）肿瘤对机体的影响1、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞2、恶性肿瘤对机体的影响:1)破坏组织器官结构和功能;2)出血;3)疼痛;4)感染和发热;5)恶病质。Burk

itt’slymphomaHodgkin’sDisease：淋巴癌(霍奇金病)二、恶性肿瘤的治疗手段Treatmentmethodsofcancers»手术（Surgery）»化疗（Chemotherapy)»放疗（Radiation）不同肿瘤对不同

疗法反应不同。癌症治疗现状⚫50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；⚫放疗、传统化疗对肿瘤患者正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统、消化系统、黏膜上皮、皮肤等均有毒性。⚫主要缺点：化疗指数低，安全范围窄。抗癌药

应用原则⚫根据细胞动力学规律：–增长缓慢的，G0细胞多，先周期非特异药–增长快的，先用周期特异性药。⚫根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑；⚫根据药物的毒性考虑。⚫临床给药方案：–大剂量间歇给药;–综合治疗。毒副作

用传统化疗两大障碍耐药性三、抗癌药物副作用和耐药性抗肿瘤药主要不良反应⚫a、骨髓抑制；⚫b、肝肾毒性；⚫c、抑制免疫功能：诱发感染，降低免疫力；⚫d、胃肠道反应：恶心、呕吐；⚫e、对其它正常增殖细胞的毒性：脱发等；⚫f、诱变性、致畸性、致癌性；⚫g、皮肤粘膜反应：粘膜和皮肤炎症，药

物外渗—疼痛，肿胀，坏死；过敏。h.具器官特异的药物毒性：–肝/肾毒性：环磷酰胺，疏嘌呤，柔红霉素，丝裂霉素–外周神经炎：长春新碱，紫杉醇–心衰：阿霉素–出血性膀胱炎：环磷酰胺–肺纤维化：白消安，博菜霉素–过

敏：L-门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇癌细胞对抗癌药物的耐药性⚫多重耐药性（MDR）⚫癌cell膜转运能力↓，药物进入↓⚫药物活化障碍⚫药物靶酶含量↑⚫药物靶酶/受体部位改变⚫代谢途径改变四、抗癌药物肿瘤细胞可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。１、增殖细胞群：不断分裂增殖的

瘤细胞，对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称肿瘤生长比率(growthfraction,GF)。GF大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF小，肿瘤生长慢，对药物相对不敏感。（一）肿瘤细胞增殖

周期动力学2、非增殖细胞群（G期）：此期细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后，G期肿瘤细胞（肿瘤干细胞）即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。3、无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。

根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：周期特异性药物：（1）S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G期特异性

药物：紫杉醇。（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、喹诺酮等。（3）其他：顺铂、

强的松等。（三）常用抗肿瘤药物①二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）作用机制：甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH生成FH，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期。１、干扰核酸生物合

成的药物MTX临床应用:儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。MTX不良反应:主要是骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少；胃肠道上皮毒性：表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。②嘧啶核苷酸合成抑制剂:氟尿嘧啶（fluor

ouracil,5-FU）作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),与胸苷酸合成酶活性中心共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可掺入RNA，影响蛋白质合成。临床应用：乳腺癌、胃

肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。不良反应：骨髓抑制；胃肠道毒性。go③嘌呤核苷酸合成抑制剂:巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）作用机制：巯嘌呤在体内转变成6-巯基嘌呤苷酸（TI

MP）后，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。临床应用：主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌有一定疗效。主要毒性：骨髓抑制。硫鸟嘌呤（6-TG）作用机制：与6-MP相似，能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA的功能，起到抑瘤作用。临床应用：主要用于急性粒细

胞白血病的治疗，疗效显著。但肿瘤细胞对其产生抗药性快。④核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲（hydroxyurea）作用机制：破坏该酶活性中心的酪氨酰游离基而抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。临床应用：慢性粒细胞白血病、真性红细胞增

多、原发性血小板增多等。不良反应：骨髓抑制；胃肠道反应。⑤DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）作用机制：在体内转化为5’-磷酸核苷酸后,与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核

苷酸，后者强力抑制DNA合成。临床应用：急性髓细胞性白血病首选药，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。也用于消化道和头颈部癌。不良反应：骨髓抑制。烷化剂(alkylagents):作用机制：烷化剂化学活性高，产生碳正离子中间

体，使核酸、蛋白质、酶的氨基/羟基以及嘌呤等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制，引起细胞死亡。不良反应：对肿瘤和正常细胞无选择性，人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑制，降低病人免疫力。以及恶心、呕吐等。２、破坏DN

A结构和功能的药物:烷化剂类、铂类和抗癌抗生素类①氮芥（mustine）抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用持久，选择性低，对G0期细胞亦有杀灭作用，为细胞周期非特异性药物。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。不良反应:消化道反应，骨髓抑制。局部

刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。②环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）⚫是临床应用最广泛的烷化剂。⚫作用机制:在体内转变为磷酰胺氮芥，与DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。⚫抗瘤谱广,抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。⚫临床还作为免

疫抑制药。⚫对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。⚫③顺铂(cisplatin,DDP)与卡铂(carboplatin)：⚫顺铂可与DNA形成交叉联结破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广。对睾丸肿瘤疗效显著。对卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。⚫可致消化道反

应、骨髓抑制、听力减退。卡铂抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，有骨髓抑制。⚫奥沙利铂（oxaliplatin）⚫第三代铂类抗癌药。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系统肿瘤等。主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、轻度骨髓抑制。go④

博莱霉素：与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。用于鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治疗鳞状上皮癌最好的药物。与长春碱、顺铂合用可根治睾丸癌。⑤阿霉素(Adriamycin;多柔比星,doxorudicin):主要抑制RNA合成。抗瘤谱广、疗效高。对急/慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌疗效

较好。⑥丝裂霉素C：与DNA形成交联,主要抑制DNA复制。对胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌疗效较好。⑦更生霉素：抑制mRNA合成。抗瘤谱窄，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎疗效显著。⑧柔红霉素(正定霉素,DNR)：与DNA结合，抑制RNA合成。用于各型白血病，对急淋性白血

病和粒细胞白血病疗效最好。⑨放线菌素D：插入DNA中间，阻滞转录合成RNA。治疗恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌。⑩其它：噻替派(三乙烯硫代磷酰胺)：与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。抗瘤谱广，选择性高，刺激性小，对乳腺癌、卵巢癌疗效好。白消安(二甲磺酸丁酯)：烷化剂,与DNA双链形成

交叉联结。选择性抑制骨髓。治疗慢性粒细胞白血病首选药，对其它白血病无效。①三尖杉酯碱：使多聚核糖体解聚，抑制蛋白质合成。对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。②L-门冬酰胺酶（ASP）：水解L-门冬酰胺，减少肿瘤细胞蛋白质合成原料。主要用于急淋性白血病。3、干扰蛋白质合成的药

物①紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxal)：作用机制：促进微管蛋白聚合和堆积，影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。临床适应症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、MDR癌等多种肿瘤也有效。不良反应：

粒细胞减少，血小板降低，神经毒性，关节炎，胃肠道反应，脱发。４、抗有丝分裂药物:抑制微管功能go②长春碱(VLB)：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、睾丸肿瘤有效。③长春新碱(VCR)：对急、慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效.④鬼臼素类:治疗肺癌、淋

巴癌。⑤秋水仙碱类(colchicin):作用机制同长春新碱，阻滞有丝分裂于中期。用于皮肤癌、乳腺癌。不良反应：骨髓抑制、外周神经炎、全身疼痛、无力、胃肠道反应、脱发。①肾上腺皮质激素：对急淋性白血病和恶性淋巴瘤有较好疗效，亦

可用于慢淋性白血病。对其它肿瘤无效。②雄激素：睾酮用于晚期乳腺癌。③雌激素：己烯雌酚用于前列腺癌、绝经期５年以上的晚期乳癌。５、影响体内激素平衡的药物6、新型抗恶性肿瘤药物⚫①生物反应调节剂⚫②单克隆抗体⚫③其它⚫④重要化疗辅助药⚫⑤蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)：Gleevec（格列卫

）。①生物反应调节剂：干扰素(IFN)；白介素-2(IL-2)；胸腺肽。②单克隆抗体：Mabthera,Rituxan（美罗华）：非霍奇金淋巴瘤；CML；类风湿性关节炎。Anti-CD20（B细胞）。97年上市。Avastin(阿瓦斯汀)：转移性结肠癌；非小细

胞肺癌；脑癌与肾癌；黄斑变性（AMD）。anti-VEGF。Herceptin（赫赛汀）：HER2阳性乳腺癌，和HER2阳性胃癌或胃食管交界癌。第一个靶向抗癌药物。98年上市。anti-HER2(humanepidermalgrowthfacto

rreceptor-2)③其它：1）肿瘤疫苗：Merck/GSK:宫颈癌(HPV病毒)疫苗。美、英、丹麦临床试验。2）新生血管生成抑制剂(angiogenesisinhibitor)：抑制肿瘤生长、转移（饿死肿瘤）Avastin(阿瓦斯汀)；恩度(

Endostar)。3）肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂。4）肿瘤细胞诱导分化剂：维甲酸。5）肿瘤基因治疗药物等。④重要化疗辅助药：1）升血药：集落刺激因子(G-CSF,GM-CSF)，EPO，IL-11等。2）止吐药：恩丹西酮等。3）镇痛药：

扑热息痛，曲马多，可待因，吗啡等。4）抑制破骨细胞药：骨膦，帕米磷酸二钠等。⑤蛋白酪氨酸激酶抑制剂：Gleevec(格列卫)⚫CML：由造血干细胞9号和22号染色体易位形成BCR-ABL融合基因，产生费城(Philadelphia)染色体，从而表达BCR-ABL融合蛋白。BCR-ABL

具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常细胞中无表达，在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白细胞（粒细胞）无限增生。⚫CML慢性期～5年；加速期3～18个月；爆发期3～6个月。⚫CML临床治疗羟基脲治疗：平均～“4

”年存活期。干扰素治疗：平均～“5”年存活期；生存质量极差。骨髓移植：70%患者一年内死亡；费用昂贵。PTK介导的信号转导过程⚫蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase）在细胞信号转导通路中具有十分重要的地位，调节

细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。与肿瘤的发生、发展密切相关，50％以上的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达常导致细胞增殖调节失控，致使肿瘤发生。⚫此外，PTK的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生

成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。⚫2001年，诺华以I、II期临床试验数据申请优先NDA，仅2.5个月，FDA破例批准Gleevec上市。且给予孤儿药(OrphanDrug)待遇。⚫Gleevec治疗：用药一个月，95%患者Ph消失。白细胞

数恢复正常。Gleevec之前，仅30%的CML患者可以活过5年。而Gleevec将这一数字改写为89%。将CML从一种必死的疾病转变为可能的慢性病。其确切的药效证明，通过调控细胞信号传导系统治疗疾病(

尤其是癌症)这个概念的实现，是科学研究史上的一个重大突破。所以，细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。肿瘤分子靶向治疗的里程碑：Gleevec(格列卫)：Imatinib(伊马替尼)作用机制：Gleevec与ATP竞

争性结合BCR-ABL酪氨酸激酶的ATP结合位点，抑制BCR-ABLPTK活性，使信号转导中断，肿瘤细胞停止增殖而死亡。也抑制PDGFR和Kit的PTK。而对正常细胞却无影响。因此，高效、低毒、服用方便。⚫格列卫适应症：慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠道间质瘤、费城染色体阳性急性淋巴细胞白

血病、隆起状皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增多症。⚫存在的问题：耐药；⚫副作用：恶心、呕吐、浮肿、肌肉抽缩、皮肤过敏，头痛或腹泻。左室心衰。⚫Angiogenes

isinhibitors–Angiogenesisistheformationofnewbloodvessels,whicharenecessarytofeedgrowingtumors.–Angiogenesisinhibitorsblockfo

rmationofnewvessels.抗肿瘤药作用机制及其分类①影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代谢药）a.阻止嘧啶核苷酸形成：5-FUb.阻止嘌呤核苷酸形成：6-MPc.阻止二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤d.阻止DNA多聚酶：阿糖胞苷e.阻止核苷酸还原酶：羟基脲

总结②直接破坏DNA结构和功能：烷化剂、博来霉素、丝裂霉素C；③干扰转录过程，阻止RNA合成的药物：放线菌素D、阿霉素、柔红霉素；④影响蛋白质合成和组装：⚫纺锤丝微管蛋白：长春碱类，紫杉醇,鬼臼素，秋水仙碱类;⚫核蛋白体：三尖杉酯碱;⚫干扰氨

基酸供应：L-门冬酰胺酶。⑤影响激素平衡：雌/雄激素，肾上腺皮质激素。根据细胞增殖动力学的分类：①周期非特异性药物。主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。②周期特异性药物。仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著，长春碱等作

用于M期。癌症/巨石阵：解不开的谜？目前，除宫颈癌(HPV)、CML外，其他癌症的致病机制仍是谜。谢谢！