【文档说明】乳腺癌治疗内分泌耐药机制医学课件.pptx，共(24)页，265.869 KB，由小橙橙上传

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乳腺癌内分泌治疗耐药机制及临床应对1临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战乐观结局：约70%BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益：Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面临挑战：大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30%１0年继发耐药内分泌治疗耐药机理未完全明

确破解之道：针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床识别适合选用这些新药的亚组人群2一、内分泌“耐药”的患者比例调查31、早期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进展率超过三分之一随访年限随访满足随访年限的患者总例数疾病进展

率死亡率内分泌治疗后三年25107.00%3.90%内分泌治疗后五年153612.60%9.10%内分泌治疗后十年53835.70%30.90%华西医院1989-今早期乳腺癌接受内分泌治疗共4676例，其中4随访年限随访满足随访年限的患

者总例数疾病进展率死亡率内分泌治疗后三年3531.40%20.00%内分泌治疗后五年2365.20%39.10%内分泌治疗后十年1580.00%73.30%华西医院1989-今转移性乳腺癌接受内分泌治疗共

91例，其中2、转移性乳腺癌（M1）内分泌治疗三年后进展率即超过三分之一5二、内分泌治疗可能耐药机制6内分泌治疗可能耐药机制一、ER的改变ER表达水平下降，突变或磷酸化二、RTKs（receptortyrosi

nekinases）及其下游通路的激活➢跨膜酪氨酸激酶受体通路表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)➢第二信使(细

胞内)PI3K/AKT/mTOR通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclinD1,cyclinE,Myc）细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL）促凋亡因子失活或下调（BCL2-inte

ractingkiller，caspase9）7TheBreast20(2011)S3,S42–S49ERsignalingandcrosstalkwithRTKsCytoplasmanucleusEstrogenEREREREERtarget

genetranscriptionRTKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowthfactorP85P110PI3KAKTmTORPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesis8Anti-Estroge

ntherapyleadstoRTKsactivationCytoplasmanucleusEstrogenEREREREERtargetgenetranscriptionRTKs:EGFR/HER2/IGFR/FGFRGrowthfactorP85P110PI3KAKTmTO

RPTENRASMAPKProliferationSurvivalInvasionProteinsythesisAITAM9三、内分泌治疗耐药的主要临床对策10临床对策概括（一）1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路◆InhibitorsofPI3K,Akt,and/ormTORpa

thway(everolimus）◆InhibitorsofRas-Raf-MEK-MAPKpathway(MEKinhibitorAZD6244）◆AMPKactivator（metformin,AMPK是mTOR的负调控分子)2、联合抑制ER通路

与RTKs及其生长因子◆IGF1orIGF1Rneutralizingantibodies(AMG-479）◆HER-2blockingtherapy(trastuzumab）◆EGFRinhibitors◆FGFRinhibitors11临床对策概括（二）3、阻滞细

胞周期进程CyclinD1/cyclinEinhibitor（PD0332991）4、加强对ERα的抑制作用（1）抑制ERα去乙酰化活化组蛋白去乙酰化酶HDACinhibitors(vorinostat)（2）抑制ERα的磷酸化Srcinhibitors(d

asatinib）121、PI3K-Akt-mTOR（PAM）通路抑制剂临床研究进展13（1）PI3KinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetP

I3KinhibitorsPan-PI3KinhibitorsXL-147/EXEL6147Exelixis/Sanofi-AventisBCIIClassIPI3K/EGFRinhibitorPX866OncothyreonIIPI3KinhibitorBKM120

NovartisBCIIIPI3KinhibitorRG7321/GDC0941RocheBCIPI3KinhibitorBAY806946BayerScheringPharmaIPI3KinhibitorGSK2126458GlaxoSmithklineIPI3KinhibitorCH513

2799RocheIPI3KinhibitorATU027SilenceTherapeuticsIPKN3inhibitor(RNAinterferenagent)PI3Kisoform-specificinhibitorsCAL1

01CalistogaPharmaceuticalsIIPI3KdeltainhibitorBYL719NovartisIPI3KalphainhibitorGSK2636771GlaxoSmithklineI/IIPI3Kbetainhibi

torChinJCancer;2013;Vol.32Issue514（2）AKTinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetAKTinhibitorsAll

ostericAKTinhibitorsMK-2206MerckBCIIAKTinhibitorsGSK690693GlaxoSmithklineIAKTinhibitorRX0201(Archexin)RexahnPharmaceuticalsIIAKTAntisense

ATP-competitiveAKTinhibitorsTriciribinephosphateVioQuestPharmaceuticals/CahabaPharmaceuticalsBCIIAKTinhibitorPBI-05204(oleandrin)Ph

oenixBiosciencesIAKT,FGF-2,NF-kappaBGSK2110183GlaxoSmithklineIAKTinhibitorGSK2141795GlaxoSmithklineIAKTinhibitorRG7440RocheIAKTinhibitorGDC0068Array

BiopharmaIAKTinhibitorAKTinhibitorPan-AKTinhibitorAZD5363AstraZenecaIPan-AKTinhibitor15（3）mTORinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTarget

mTORinhibitorsRapalogmTORinhibitorsEverolimus(Afinitor)NovartisBC,RCCLaunchedmTORinhibitorTemsirolimus(TORI

SEL)PfizerRCCLaunched/BCdiscontinuedmTORinhibitorridaforolimusARIADPharmaceuticals/MerckSarcomaIII/BCImTORinhibitorsirolim

usCelgeneImTORinhibitormTORC1/2inhibitorsOSI027AstellasPharmaImTORC1/2inhibitorsAZD8055AstraZenecaIImTORC1/2inhibitorsAZD2014AstraZ

enecaImTORC1/2inhibitorsINK128IntellikineImTORC1/2inhibitorsCC223CelgeneIImTORC1/2inhibitorsMostadvanced16（4）DualP

I3K-mTORinhibitorsGenericnameCompanyStageofdevelopmentTargetDualPI3K-mTORinhibitorsBEZ235NovartisBCIPI3K-mTOR

inhibitorSAR245409/XL765Exelixis/Sanofi-AventisBCIIPI3K-mTORinhibitorSF1126SemaforePharmaceuticalsIPI3K-mTORin

hibitorRG7422Roche/PiramalIPI3K-mTORinhibitorPF05212384PfizerIPI3K-mTORinhibitorPF4691502PfizerIPI3K-mTORinhibitorPP-242IPI3K-mTORinhibit

or17BOLERO-2依西美坦±依维莫司治疗HR+HER2-晚期乳腺癌患者III期临床试验2013年研究结果19TAMRAD他莫西芬±依维莫司治疗HR+HER2-转移性乳腺癌患者II期临床试验2012年研究结果20内分泌治

疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）通路靶向治疗21CDKs逃避生长抑制CDK抑制剂PD0332991PhaseIICDK4/6DinaciclibPhaseICDK1/2/5/9SeliciclibPhaseICDK2/7/9进展期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）通路靶

向治疗CDK,cyclin-dependentkinase.22OBU13060706522aPAL+LET(n=84)LET(n=81)Numberofevents(%)41(49)59(73)MedianPFS,months(95%CI)20

.2(13.8,27.5)10.2(5.7,12.6)Hazardratio(95%CI)0.488(0.319,0.748)pvalue0.000484PAL+LETNumberofpatientsatrisk6

760473628211385181LET4836281914633104812162024Time(Month)Progression-FreeSurvivalProbability(%)283236401009080706050

4030201002014年PALOMA-1结果９(PD0332991)PAL+LET组PFS（20.2月）显著高于LET组（10.2月）CI,confidenceinterval.FinnRS,etal.AAC

R2014;CT101.23总结1、M1乳腺癌患者初始内分泌治疗三年后，M0乳腺癌患者初始内分泌治疗十年后，疾病进展率超过三分之一，这仍是巨大的挑战2、各种临床证据提供的耐药（原发或继发）分子机制有所不同✓E

R表达缺失或ER相关转录因子及协同活化因子的过表达✓代偿通路RTKs及其下游生长信号通路的激活✓细胞周期和凋亡调控分子的改变✓上述通路及其靶点的转录或翻译调控（microRNA，甲基化，乙酰化等）24243、合理的内分泌治疗联合靶向治疗，可能通过克服

信号交联或代偿途径，成为克服内分泌耐药的新希望。其中，mTOR抑制剂是临床研究进展最快的药物，已获得不同瘤种的适应症批准4、根据疗效预判标志物来选择合适的亚组人群接受内分泌治疗联合靶向治疗，可能提高临床获益率。目前基于mTOR抑制剂临床试验的的分子标志物研

究已取得部分结果，提示PAM通路中的上下游重要分子的突变或表达改变（联合指标或单个指标）可能预判mTOR抑制剂的疗效，但是尚需要大样本前瞻性队列研究来验证结果。25