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PPT文档演模板2023/3/19如何进行在国外注册的仿制药研发如何进行在国外注册的仿制药研发PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发国外仿制药的审批要求与原研药含有相同的活性成分(非活性成分可改变)n剂型相同、规格相同

、用法相同n具有相同的适应症n具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允许的，否则要重新确定剂量，要做临床试验并按NDA申报）n批间质量稳定n在cGMP标准下生产n稳定性符合要求（3批，6个月）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发主要内容第一部

分：发展战略第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第四部分：工艺优化和注册第五部分：工艺验证第六部分：批准前的cGMP审计PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第一部分：发展战略1、研发战略2、产品战略3、风险战略PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：

处方前研究nStep1文献检索nStep2查寻原料药nStep3评估原料药nStep4采购原料药样品nStep5检测原料药样品nStep6参比制剂的采购nStep7参比制剂的检测nStep8大包装原料药的检测（主要涉及文献、原料、参比制剂）PPT文档演模

板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step1-文献检索1、专利评估橙皮书(orangebookguide)，FDACDER，Website及专利顾问2、市场调查IMS年度报告3、文献检索USP（&PF）

，Pharm.Eur.，BP，PDR，Martindale，MerckIndex，Florey，Vidal4、在线检索电子资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5、FDAC

DER生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step2-查寻原料药1、查寻可靠的原料药供应商，如：ACIC加拿大ALLChemUKRanbaxy印度Esteves，Moehs，Uquifa西班牙Biopha

rma，S.I.M，Midy意大利Chemcaps，Dr.Reddy’s，Tricon印度Federa布鲁塞尔Hisun浙江海正详细审核供应商目录及资料2、潜在的供应商清单•索要样品，检验报告及检验标准•查询有无DMF•至少对两个供应

商进行全面的评估。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step3-评估原料药评估至少2-3家的原料药供应商：n是否符合药典要求n杂质及稳定性n有无多晶型n物理性质，如：堆密度，颗粒度，热稳定性等n无专利侵犯的声

明nQA对潜在原料药供应商的批准nTSE（海绵状脑病）/BSE（牛海绵状脑病）：动物来源的原料药出具无疯牛病或口蹄疫的证明n植物来源的要提供非濒危物种证明PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step4-采购原料药样品至少从两家供应商购买原料药，为处方

前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发n药典标准n药典论坛的讨论标准n内部检测方法（由生产商提供）n供应商检测方法及标准n根据公开发表的科学文献资料所建立的方法。•第二部分：处方前研究•Step5-检测原料药样

品PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step6-参比制剂的采购在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买3个不同批号。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测片剂1、基本观察应该对参比制

剂的物理参数进行评估：n药片的形状n药片的颜色–不同规格不同颜色n药片上的字母及刻痕（会影响溶出）n包装量(小包装，中等包装和大包装)n容器–盖封系统（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，铝塑包装）n棉球和干燥剂PPT文

档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测片剂2、参比制剂的检测n物理检测平均片重，片子直径，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出nReverseEngineerin

g：推测主要辅料种类及比例。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测胶囊1、基本观察应该对参比制剂的物理参数进行评估：n胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊）n胶囊的颜色–不同规格用不同的颜色n胶囊上的字母及符号n包装量(小包装,中等包装和大包装

)n容器–盖封系统（玻璃，塑料，或铝塑包装）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测胶囊2.参比制剂的检测平均装量，含量，有关物质，内容物水分，粒度和晶型，溶出等PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step7-参

比制剂的检测注射剂1、基本观察物理参数评估：n性状和澄明度n包装量(小包装，中等包装和大包装)n容器–盖封系统（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step7-参比制剂的检测注射剂2、参比制剂的检测n

SGnpH值n粘度n重量、体积，确定有无Overfilln抑菌剂n不溶性微粒（悬浮颗粒）n粒度分布（混悬液和无菌粉）n堆密度（无菌粉）n水分（冻干制剂）n含氧量测定（是否充氮或真空或空气）PPT文档演模板如何进行

在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step7–参比制剂的检测生物等效性参数的评估评估FDACDER主页上列出的参比制剂生物等效性的参数。溶出曲线使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片（或胶囊）参比制剂进行溶出试验，并绘制溶出曲线。PPT文档演模板如何进行在国外

注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step8-大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查：1、物理性质的评估：n有无多晶型（DTA或DSC法）nB.E.T（比表面积）n红外分析/X线衍射n粒度分布n堆密度n显微形态n晶态n溶解度（在25°C，不同的pH值下）P

PT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第二部分：处方前研究Step8-大包装原料药的检测2、化学性质评估n含量（HPLC，UV和滴定法的比较）n破坏性试验酸碱UV加热湿度氧化（重金属）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发2、化学性质评估n降解

n杂质谱n比旋度n手性纯度n有机残渣3、内部标准及分析方法的建立•第二部分：处方前研究•Step8-大包装原料药的检测PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究nStep9选择合适的辅料nStep10选择合适的包材nStep11优化生产工艺nStep12分析方法的

评估nStep13购买大包装的原料药（涉及辅料、包材、工艺、分析方法等）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step9-选择合适的辅料n原辅料的相容性：使用DSC方法和热稳

定性实验对拟使用的辅料进行评估。n小试时可以使用国产辅料进行实验PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step10-选择合适的包材片剂和胶囊包材的选择包括：n瓶装还是铝塑包装（美国常用瓶装，欧盟常用铝塑包装）n材质的组成n生产商和供应

商n瓶盖的内衬和热封n棉球及干燥剂n所有包材生产商的DMF编号n查看DMF文件的授权书PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发Step10-选择合适的包材注射剂包材的选择包括：n材质的组成n橡胶塞(是

否硅化、是否镀膜，目前卤化丁基胶塞较常用）n玻璃瓶的生产商和供应商（砷盐含量，模制还是管制瓶）n铝盖n塑料瓶（HDPE，相容性试验-渗出物Leachable、浸出物Extractable测定，对活性成分是否有吸附

）n所有包材生产商的DMF编号n查看DMF文件的授权书PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（片剂）选择合适的生产工艺：•干法混合（粉末直接压片）•湿法制粒•干法制粒PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Ste

p11-生产工艺的确定（片剂）湿法制粒：n用水还是用非水溶剂n高切混合或低切混合n流化床干燥n确定混合的顺序n预混的确定n粘合剂种类、用量的确定n颗粒的含水量（1-3%）及LOD检测温度的确定n干燥参数的确定n一锅法制粒：

混合、制粒、干燥在一台设备上完成，密封性好，用于高活性产品的生产PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（片剂）颗粒的物理性质：n流动性（休止角测定）n密度(堆密度和振实密度测定)n粒度分布（筛分或马尔文粒度测定）n可压性（硬度）n卡尔

系数计算PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发Step11-生产工艺的确定（片剂）模具的选择：在生产中应避免使用已损坏的模具片剂的形状及刻痕会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。刻痕：如果说可

以分半服用，两个半片的重量必须一致。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发Step11-生产工艺的确定（片剂）压片片剂的物理性质：n平均重量n硬度n厚度（素片和包衣片）n脆碎度n崩解n溶出度PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step1

1-生产工艺的确定（注射剂）冻干粉针的评估：n溶解、过滤和冻干（接触相容性考察、滤器的选择、滤膜气泡点和相容性测定等）n确定药物与辅料的比例（如乳糖、甘露醇）n确定冻干粉针的含水量n确定是否充氮n确定冻干的温度和时间（工艺参数）n终端滤器应尽可能靠近灌装设备P

PT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定（注射剂）注射粉针的物理性质：n溶解性/多晶型n溶液复溶后的澄明度n粒度分布n在注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液中的稳定性（复溶和稀释后的稳定性）PPT文档演模板如何进行在国外

注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step11-生产工艺的确定最后处方的确定：用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方和包材进行评估。注射剂：处方及工艺等与RLD应尽可能一致PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）1、溶出度

或释放度用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质，常用pH1.2，pH4.5，pH6.8和水作为介质）以及不同的转速对片剂或胶囊进行多点的溶出释放测定，并与参比制剂进行比较。PPT文档演模板如何进行

在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）胃排空和溶出度n在空腹时，胃排空一般为15-20分钟n若15分钟内溶出＞85%（0.1NHCl），认为其吸收行为与溶液剂相似，不会有生物利用度问题n若溶出慢于胃排空，一般需要多个点与多种介质考察溶出行为

n对于BCSII和IV，一般用多点，对于I和III，如果在15分钟内＞85%，用一个点，如果在15分钟内＜85%，则用多点PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放

度相似性评估f2值计算：n除0点外取样不少于3个点n自制品与RLD的取样点相同n取自制品与RLD各12片进行测定（申报批的要求）n应该取溶出均值不超过85%的点n第一个取样点RSD应小于20%，其它取样点RSD均应小于10%n如f2值在50-100之间，认为两者相似，但如果15分钟内溶出

达85%以上，可以认为自制品与RLD的溶出是相似的，无需计算f2值。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）溶出度或释放度相似性评估f2值计算：

n对于速释制剂，测定15分钟时的溶出来判断在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。如果在15分钟时未达85%，但在30分钟内可以达到85%，则15分钟前取一个点，15分钟取一个点，溶出接近85%时取一个样。对这些制剂，

取样间隔可以定为5分钟n一般讲，在0-60分钟内，取样5-8个点是比较合适的。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step12-分析评估（片剂和胶囊）2、含量均匀度针对小规格或主药含量较低的药物，参照药典制剂通则判断结果。PPT文档演模板如何进

行在国外注册的仿制药研发第三部分：处方研究Step12-分析评估3、分析方法验证含量，溶出度，含量均匀度测定方法均应进行验证（包括验证方案和报告）。任何时候，能有完整的验证报告最好，但可区别对待，具体讲：n对于拟申报国家药典

中未收载的品种，各主要检验方法均需做完整的验证工作（包括含量、有关物质或杂质、溶出度或释放度、微生物学检查、水分等）；n如果已上拟申报国家的药典，各主要检验方法最好也要做完整的或比较完整的验证工作，因为即使是相同的品种，我们的处方和所用辅料的种类和

来源与RLD并非完全相同，而且是在不同的实验室完成，FDA希望能看到完整的或部分的验证工作（某些检验方法或一种检验方法的某些验证试验）n如果分析方法相对确定，则验证工作可以在中试后完成（严格讲，方法学验证需要中试规模以上的样品来进行）。PPT文档演模板如何进行在国外注册的

仿制药研发第三部分：处方研究Step12-分析评估（注射剂）1、与参比制剂进行理化方面的对照2、如pH、SG、粘度、无菌性等。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册nStep14工艺优化nStep15放大nStep

16工艺确认（PQ）nStep17注册批生产nStep18生物等效性评估nStep19稳定性研究nStep20ANDA提交前的审计nStep21提交注册申请PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化（Optimiza

tion）n工艺优化是从实验室小试到中试车间中试的一个重要环节n工艺优化在中试车间进行n严格讲工艺优化主要是指对生产工艺进行微调，但可以对以前的小试处方和工艺进行一定程度的调整。由于使用的设备原理相同，因此发

现的问题具有代表性n工艺优化参数用于指导中试批生产。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化1、制粒优化：n制粒参数的作用n制粒时间n切碎机或混合机切刀的速度n溶剂添加总量及加入速度n颗粒内崩解

剂与粘合剂的比例n整粒过筛的筛号n上下调整筛号的大小以调节片子的硬度n评估颗粒的密度和流动性（胶囊）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化2、干燥：确定干燥温度与颗粒LOD及其限度范围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度)以及片剂性质的

关系（如表面起层，粘冲和硬度）。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化3、混合：n确定混合速度和混合时间n润滑剂最后加n将润滑剂分成两部分（在混料前及混料后分

别加入）n加润滑剂后的总混料时间2-5分钟即可n需注意混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的影响PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化n物料微粉化后会增加混合均匀的难度，需要加Co-mill或手工预混，然后再在混合设备上混合n

锥形混合器的混合效率高于V型混合器，V型混合器的取样也比较困难n有效混合容积应为混合器容积的1/3-1/2（根据堆密度计算）n取样点一般为7个或以上n混合与批号、批量密切关联：几个Lot，总混后定为同一批次，以减少QC的工作量PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优

化和注册Step14-工艺优化4、压片：n确定片剂硬度对片剂性质的影响（如溶出度，脆碎度等）n确定压片速度对片剂性质的影响n确定硬度的限度范围n对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估n稳定性结果评估n准备工艺过程优化的报告

，这个报告是产品研发的一个重要组成部分。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化胶囊n对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估n胶囊性质（充填量和含量均匀性）n确定充填量的限度范围n稳定性结果评估n准备工艺过程优化的报告。PPT文

档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化（注射剂）npH调节剂的作用n助溶剂（吐温80，PEG）的作用n粘度调节剂的作用n优化的冻干过程npH和粘度的合理范围n

对无菌和内毒素的评估PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step14-工艺优化（后期进入中试阶段）n中试就是用已优化好的生产工艺，在中试车间按照GMP的要求生产质量参数稳定的产品

，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致n实际情况是，以1-2批调整工艺参数（如流化床参数），然后用最终选定的参数进行正式中试n与参比产品进行溶出速率比较，并计算f2值PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺

优化和注册Step14-工艺优化（后期进入中试阶段）n若f2大于50，则进行初步的生物等效性试验（预BE，一般用6名受试者）。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与参比制剂是否生物等效。若不等效，应立即改善处方，这对难溶性药物

制剂和缓控释制剂尤其重要PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step15-放大n生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试、中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的n放大是从中试车间中试到大生产的一个重

要环节n放大在符合ＧＭＰ的生产车间严格按照ＧＭＰ的要求进行n放大的目的是发现在大生产中可能出现的问题n放大参数用于指导工艺确认批和申报批的生产。n准备放大的报告，这个报告是产品研发报告中的一部分。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step

15-放大干混过程的放大（大生产体积：实验室体积>50)n保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化n放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确n混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要n翻转式混料机可用以下公式估算放大参

数：FroudeNumber(Fr=A2R/g，A为转速，R为料斗直径，g为重力加速度）。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step15-放大流化床制粒的放大：n保证生产和中试的工艺条件相似n空气通过系统的流化速率n制粒的喷液速度与流化空气干躁

能力的比例n粘合剂喷液的雾滴大小n相关计算：气流，喷液速度和温度。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step15-放大压片：n颗粒可压性n颗粒流动性n物料分层情况考察n溶出速率的可比性PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制

药研发第四部分：工艺优化和注册Step15-放大注射剂：搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大时的搅拌速度可通过指数定律来计算，但最终还是由不同取样点的含量均匀性情况确定：N2=N1(1/R)nN:搅拌速度R:几何结构放

大系数n=指数定律指数(由表中查出）R=D1T1=D2T2D=搅拌机叶轮直径T=液罐的直径PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step15-放大注射剂从小容量到大容量设

备放大时常用的指数定律指数n描述0相同的搅拌时间½相同的表面运动2/3相同的质量传递¾相同的固体混悬1相同的液体运动（相同的平均流动速度）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step16-工艺

确认（PQ）1、生产和批量：n工艺确认批应在GMP生产车间并用大生产所用的设备进行生产。所用原料由QA批准的供应商生产n注册批的批量及今后销售的批量（商业批或称生产批）应确定（净批量不少于十万个制剂单位，或市场销售批量的10％）n在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（UCL和L

CL）。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step16-工艺确认（PQ）2、生产批记录，方案及控制n准备主配方及工艺描述n与生产员工、QA讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准n生产员工和QA应对配方、生产工艺及控制参量进行评估，并由R

&D，QA，RA及生产部门签字nR&D人员准备工艺确认方案n确定关键的生产步骤以及取样和检测参数n生产中由在线QA独立地进行取样n分析方法应完成验证n清洁验证应完成n生产结束后，准备PQ的报告，本报告为产品研发报告的一部分。PPT文档演模板如何进行在国外

注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step17-注册批（Pivotal或ANDA批）生产设备：所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全相同（或原理和操作相同）。批量：n净批量不少于十万个制剂单位，或销售批量的10％，加上2％－

5％的生产过程中的产品损耗n注册批的批量可能的范围为市场销售批量的10％-100％，与剂型、品种、生产批量大小有关：溶液剂10%-100%固体制剂PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分

：工艺优化和注册Step17-注册批（Pivotal或ANDA批）注册批的包装：注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件：n主配方及工艺描述n生产员工和QA应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由R&D，QA，RA及生

产部门签字。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step17-注册批（Pivotal或ANDA批）生产操作：对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线QA进行控制，研发小组加以辅助。QA审计：QA应对注册批生产的

全过程及文件进行审计。报告：在生产完成后，准备好报告和批记录。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step17-注册批（Pivotal或ANDA批）注册批产品用于：n正式的生物等效性实验（

除需要足够的样品作为研究用以外，还需要保留足够的样品至产品有效期后一年或BE研究结束后两年，两者取其长，以便有可能重复BE研究）n正式的稳定性研究（根据ICH指南）n药政管理部门对产品批准前的检查（PAI）n向药政管

理部门送检样品n留样PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step19-稳定性研究n要有详细的稳定性研究草案n批次：欧洲：两批批量各为10万个制剂单位以上，和一批批量稍小的批次（如工艺确认批）美国：NDA明确规定需要做三批，ANDA不是很明确，一

般一个批次也能接受，但最好有一些小试、中试样品的初步稳定性数据支持（2012年可能也要改为三批，已在讨论中）。n要有清晰的、内容完整的标签（品名、批号、规格、储存条件、储存人和储存日期、取样人和取样日期、样品时间点等）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四

部分：工艺优化和注册Step19-稳定性研究n放样量要足够，一般为检测需要量的1.5倍以上n要同时放一些原料、辅料混合物和RLD，以便出现问题时详细调查n要考虑使用中稳定性和运输稳定性n液体制剂要考虑正置、侧置和倒置，除非说明书中注明必须正置n有时还要考察样品在Drum中的稳定性（如果是运到美国

、欧盟包装的话）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step19-稳定性研究n包装：与销售时拟采用的包装一致，可以参照RLD的包装（但很难得到其详细的资料）和初步稳定性研究结果确定

。初步稳定性研究：以中试批样品进行，同时对多种包材进行实验，以选一种稳定性效果好而又价格低的包材，在40°C/75%RH下进行选择。n储存条件和检测时间点：首先要了解RLD的储存条件，一般采用：40°C/75%RH(0,1,2,3，6月共5个点→0,3,6月）30°C/6

5%RH（0，3，6，9，12月）25°C/60%RH（0，3，6，12，18，24月）n如果40°C/75%RH样品合格，30°C/65%RH样品可不检测n如果40°C/75%RH样品6个月不合格，30°C/65%RH样品12个月合格也可以接受PPT文档演模板如何进行在国外

注册的仿制药研发小试、中试、工艺确认、申报批、生产批工艺优化小试（Labsize）------→中试（Pilotbatch）经放大------→工艺确认批（PQ批，Pivotal批的70%）→申报批（Pivotal批或称

注册批，批量为生产批的10%-100%均可接受，一般为商业批量的70%）→生产批（或称商业批CommercialBatch，头三批要做工艺验证）PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发先做稳定性还是先做BE？n原则上，正式稳定性研究和正式BE研究均须用注册批来做，也就是说可以同时进

行n实际上初步稳定性总是要最先做n有些产品中试批可以做正式稳定性，以及预BE研究n正式BE研究一定要用注册批来做（严格GMP条件下生产）n由于BE研究花费巨大，所以一定要在有充分把握时才考虑做n也就是说只有在已有部分稳定性研究数据，处方

、工艺均已确定时才考虑做FullBEStudy。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step20－ANDA提交前的审计n审计所有对产品研发报告支持性的原始记录n审计与ANDA有关的生产车间和实验室的文件n评阅所有相关的SOP系统n审计与产品生产和检测相关

的质量系统（GLP/GMP）n评阅产品工艺验证方案及报告n评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA审计报告及部分HPLC图谱）PPT文档演模板如何进

行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step20－ANDA提交前的审计n审计稳定性的方案和报告（3个月的加速实验）n审计原料DMF的公开部分n审计原辅料、包材、中间体和成品药的控制标准和检测方法n审计分析方法的验证方案

和报告及清洁验证方案和报告PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第四部分：工艺优化和注册Step21－提交注册申请n根据不同国家和地区的药物注册要求，将完整的盖有“复印”章的注册文件寄给当地的药

政管理部门，申请注册n美国：FDA要求一个公司只由一个注册代理，但可有多个商务代理n欧盟：可有多个注册和商务代理n电子档案提交PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发文件递交后还有什么工作要做？n大生产的工艺验证n资料补

充n为FDA检查做准备PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第五部分：工艺验证nFDA要求对销售前的三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定和可靠n工艺验证通常在FDA批准和产品投放市场之间进行n但有经验的公司通常在FDA批准产品前已将工艺验证

完成，以有充分的时间作好PAI(Pre-ApprovalInspection)的准备n若产品获得FDA的批准，工艺验证的产品是可以销售的，但应保证产品在有效期之内n工艺验证批需要稳定性留样PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第五部分：工艺验证n

对3批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案，并由QA批准n3批连续批次的产品的工艺验证要在严格GMP条件下根据验证方案进行生产n工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性。PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第五部分：工艺验证工艺验证参数整粒：n过筛分

析湿法制粒/干法制粒：n过筛分析(湿法制粒/干法制粒)n压轮间距(干法制粒)n压轮转速(干法制粒)n制粒速度(干法制粒)n搅拌速度（湿法制粒)PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第五部分：工艺验证工艺验证参数

总混：n容器大小及上料系数（20%-70%）n总混时间n总混速度压片：n压片速度n压片压力n预压压力PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证参数包衣：n包衣液的制备1.混合时间2.混合速度3.溶液温度n包

衣过程：1.喷液速度2.喷雾压力3.载片量4.翻片速度5.出口温度6.喷枪与片剂的距离PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证参数填充胶囊：n填充速度PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证实

例（片剂）验证工艺取样位置验证项目测试项目称量所有原辅料原辅料物理性质粒径分析，(相同批次只做一次)堆密度/实密度预混高速搅拌制粒机混合的时间、速度含量均匀度，/三维运动混合机堆密度/实密度制粒高速搅拌制粒机混合的时间及速度水分切粒的速度，粘合剂的浓度和用量，加浆的时间

及速度，烘干温度及时间PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证实例（片剂）验证工艺取样位置验证项目测试项目整粒粉碎整粒机切刀的速度，堆密度/实密度筛目分析，筛网大小总混高速搅拌制粒机混合的时间、速度，含量均匀度/三维运动混合机装桶含量均匀度，筛目分析堆密度/实密度PPT文档演

模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证实例（片剂）验证工艺取样位置验证项目测试项目压片低硬度压片机参数外观，片重差异/含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片重量差异分析标准硬度压片机参数外观，片重差异/含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎

度，100片重量差异分析PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证实例（片剂）验证工艺取样位置验证项目测试项目压片高硬度压片机参数外观，片重差异/含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片重量差异分析低速压片机参数外观，

片重差异/含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片重量差异分析PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证实例（片剂）验证工艺取样位置验证项目测试项目压片高速压片机参数外观，片重差异/含量均匀度，厚

度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片重量差异分析按预定速度压片机参数同上开始压片按预定速度压片机参数同上生产50%时PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证实例（片剂）验证工艺取样位置验证项目测试项目压片压片开始后压片机参数外观，片重差异/

含量均匀度，厚度，硬度，溶出度，含量，脆碎度，100片重量差异分析压片过程中压片机参数同上压片结束前压片机参数同上包衣转速，进出风温度，外观，溶出度喷浆速度，雾化压力，包衣液浓度及用量PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证参数冻

干粉针：n装载：扳层温度n预冻阶段：（1）预冻时间（2）最终的扳层温度n升华阶段：（1）最低的扳层温度（2）最高的扳层温度（3）最低的产品温度（4）最高的产品温度（5）最大的真空度PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证参数n解吸

阶段：（1）干躁时间（2）产品温度（3）扳层温度（4）真空度PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发工艺验证参数无菌溶液：n溶液过滤n灌装过程：（1）灌装量（2）细菌和内毒素PPT文档演模板如何进行在国外注册的仿制药研发第六部分：批准前的cGM

P审计（PAI）n厂房及空调系统、水系统等n公用设施和生产设备n人员培训、岗位职责nSOPn质量系统（包括OOS/OOT，偏差调查和变更控制）n验证系统n生产运营n实验室和仪器校正n文件控制和原始记录n采购和供应商的选择和确认n组织架构图PPT文档演模板2

023/3/19如何进行在国外注册的仿制药研发演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew