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妊娠期用药问题妊娠期用药问题受到重视的原因1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。妊娠期

用药问题2典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：1959年报告1例1960年报告30例1961

年报告154例妊娠期用药问题3典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子

代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用妊娠期用药问题4人类畸形的原因（％）◼遗传20◼染色体异常5◼环境因素10放射<1感染2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质4-5◼多因素/不明65（如先天

性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）妊娠期用药问题5妊娠期用药◼妇女妊娠前6个月内用药15%◼妊娠第2-3个月用药20%妊娠期平均用药3.8个处方（Heinonen等，1983）◼妊娠期曾用药者3-10种75%（

Qairk等，1986）妊娠期用药问题6药物对妊娠的影响表现为以下结果：1.受精后1周着床，2周形成胚泡：这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)

以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。妊娠期用药问题7药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学

影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。妊娠期用药问题8药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度1.受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”无影响或极少量细胞受

损，其它细胞分裂代偿。2.受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。妊娠期用药问题9药物对胎儿毒性的判断3.受精第9周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神

经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。妊娠期用药问题10药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎

儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。妊娠期用药问题11致畸物质的定义当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物

质。妊娠期用药问题12FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类A有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药，例如多种维生素等。B在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：

青霉素类。妊娠期用药问题13C对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。D已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和本妥英妊娠期用药问题14X已证明妊娠期用此药其危险性明显

大于任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。妊娠期用药问题15对动物实验致畸的评估问题❖所用的药量均远高于治疗量。❖实验动物的数量往往有限。❖不同动物对药

物的反应不同。（例如反应停）❖动物可发生致畸作用而人类则无。妊娠期用药问题16怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用❖血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-convertingegzymeinhitors）❖酒精（Alcohol）❖氨基喋呤（Aminopterin）❖雄激素类（An

drogens）❖白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病❖卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛妊娠期用药问题17❖香豆素(Coumarin)抗凝剂❖环磷酰胺(Cyclophosphamide)❖丹哪唑(Danazol)❖乙底酚(Dieth

ylstilbestrol)❖异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮妊娠期用药问题18怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物❖锂（Lithium）抗精神病一度用于治疗风湿病❖他巴唑（Methimazole）治疗甲亢❖青霉胺（Penicillamine）❖苯妥英（Phe

nyltoin）妊娠期用药问题19❖放射性碘(Radioactiveiodine)❖四环素(Tetracycline)❖三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛❖丙戊酸(Valproicacid)抗癫痫病妊娠期用药问题20妊娠期常用

的抗生素药物FDA分类抗菌素：❖青霉素族PenicillinsB❖头孢菌素族CephalosporinsB❖红霉素ErythromycinB(替代青霉素耐药)❖甲硝唑MetronidazoleB❖呋喃妥英NitrofurantoinB（泌尿道）妊娠期用药问题21❖磺胺类Su

lfanmidesB❖四环素类TetracyclinesD❖万古霉素VancomycinC❖甲氧苄氨嘧啶TrimethoprinC(TMP)磺胺曾效剂妊娠期用药问题22❖氨基糖甙类AminoglycosidesC/D❖氟奎诺酮类Flu

oroquinolonesC环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染)诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可以回逆的骨损害)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株)妊娠期用药问题23❖氨曲南AztreonamC(菌克单)(单环类抗菌素)❖泰

能Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期用药问题24妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗真菌◼氟康唑FluconazoleC◼伊曲康唑ItraconazoleC◼两性霉素AmphotericinB◼灰黄霉素GriseofulvinD(治疗皮肤、指甲、头皮

感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常)妊娠期用药问题25硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。William’sObstetrics20t

hEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol1998178:203-211妊娠期用药问题26妊娠期常用的抗生素药物FDA分类抗病毒药：◼无环鸟苷AcyclovirC用于herpsvirusVaricella-zostervirus◼更昔洛韦GranciclovirC

妊娠期用药问题27❖叠氮胸苷B/CZidovudine抗HIV(Azidothymidine)Zalcitabine(ddc)抗HIVDidanoxyinosine(ddI)抗HIVStavudine(dtt)抗HIV❖奎宁QuinineD妊娠期用药问题28妊娠期常用的抗生素药物FDA分

类抗原虫及蠕虫类：◼氯喹ChloroquineC◼林丹LindaneC灭鼠药◼抗虫灭PyrantelC◼甲苯吡咪MebendazoleC驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫)妊娠期用药问题29❖噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药❖息疟定Pyrimethamine(乙氨嘧

啶)治疟、弓形体❖螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体妊娠期用药问题30退热镇痛药◼阿斯匹林AspirinC◼对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛B◼萘普生Naprixen孕晚期禁用B◼布洛酚IbuprofenB◼吲哚美辛Indomethacin消炎痛D妊娠期用药问

题31妊娠期常用的心血管药物FDA分类❖地高辛DigoxinC心衰常用药❖奎尼丁QuinidineC室上心动过速室性心律不齐❖Β－肾上腺素能阻滞剂C（－blockers）❖心得安Propranolol室上心动过速慢性高血压

妊娠期用药问题32❖局麻药（用于抗心律失常）B/C利多卡因lidocaine妥卡因Tocainide抗心律失常普鲁卡因酰胺Procainamide妊娠期用药问题33❖钙通道拮抗剂CCailciumChannelAntagonists硝苯吡啶Nifedipine（心痛定）冠状动脉扩张剂

戊脉安Verapamil(异博定)妊娠期用药问题34❖血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾）（开博通）妊娠期禁用❖抗高血压药甲基多巴Methyldo

paC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH妊娠期用药问题35妊娠期常用的利尿药剂FDA分类◼噻嗪类ThiazidesC◼氯噻嗪ChlorothiazideC(克尿塞)◼双氢氯噻嗪HydrochlothiazideC(双

氢克尿塞)◼速尿FurosemideC◼利尿酸EthacrvnicacidC◼乙酰酸胺AcetazolamideD(动物以及人类早孕时均有致畸报告)妊娠期用药问题36妊娠期常用的抗凝剂FDA分类❖肝素Heparin常规用的C分子量4000-300

00不通过胎盘低分子B分子量4000-6000不通过胎盘妊娠期用药问题37❖香豆素类CoumarinD华法令（Warfarin）对胎儿不良作用(首三个月，15-25％)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓❖链激酶StreptokinaseC❖尿激酶Uroki

naseB妊娠期用药问题38抗癫痫药物KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:◼合并癫痫者，畸形率为70‰◼无癫痫者，畸形率为30‰癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率妊娠期用药问题39导致致畸

原理与叶酸缺乏有关抗癫痫药物阻止叶酸代谢服用：◼苯妥英Phenyltoin◼苯比妥Phenobarbital常伴有叶酸◼扑痫酮Primidone缺乏◼卡马西平Carbamazepine（Donaldson,1989）◼丙戊酸Valproicacid妊娠期用药问题4

0已有很多报告（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）◼癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。◼妊娠后致畸率下降（动物及人）。◼英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。妊娠期用药问

题41用药时间问题◼在早期妊娠时用药致畸率升高◼在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同（Annegers等，1978）◼多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍（Hauser等，1990）妊娠期用药问

题42日本的协作研究：（Nakane等，1980；Okuma等，1980）◼未用药者1.9％◼用二种药者5.5％◼用三种药者11％◼用四种药者23％妊娠期用药问题43抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形大畸形小畸形先天性心脏病智力低下口－面裂面部器官距离过远

神经管缺陷（指）发育不良小头妊娠期用药问题44治疗精神药物包括：镇静药、催眠药、焦虑药、抗抑郁药、抗精神药、妊娠期用药问题45苯并二氮卓类（Benzodiazepines）对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：包括安定是否致畸，尚有争论（裂颚、肢体异常）（Briggs,1

994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7％畸形（St.Clair,1992）妊娠期用药问题46苯并二氮卓类（Benzodiazepines）◼三唑安定AlprazolumD（阿普唑仑）◼氯硝安定ClonazepamC◼氯羟去甲安定Loraze

pamC◼安定DiazepamD◼利眠宁ChlodiazepoxideD（氯氮卓）◼去甲羟安定OxazepamC妊娠期用药问题47三环类抗抑郁剂抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。◼特别是在早孕时用药，大数量调查5－9周为高发时间（Rowe）。◼

该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子宫胎盘血流。妊娠期用药问题48三环类抗抑郁剂（TricyclicAntidepressants）◼阿米替林AmitriptylineD◼氯哌氧AmoxapineD◼氯丙咪嗪ClomipramineD◼多虑平Doxep

inC◼去甲咪嗪DesipramineC◼丙咪嗪ImipramineD◼去甲替林NortriptylineD妊娠期用药问题49抗精神病药物（Antipsychotics）◼氯丙嗪ChlorpromazineC◼甲硫哒嗪Thio

ridazineC◼氯氮平ClozapineB◼美索哒嗪MesoridazineC◼克塞平LoxapineC◼羟派氯丙嗪PerphenazineC（奋乃静）◼氨砜噻吨ThiothixeneC妊娠期用药问题50◼三氟丙嗪T

rifluperazineC◼氟哌啶醇HaloperidolC◼氟奋乃静FluphenazineC妊娠期用药问题51抗肿瘤药物◼环磷酰胺（Cyclophosphamide）◼有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等◼氨基喋呤（Ami

nopterin）◼有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽◼氨甲喋呤（MTX）同上妊娠期用药问题52酒精（Alcohol）在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒:(Little,1989)中等度酒精成瘾每日约含纯酒精2-3两胎儿酒精综合症常出现在饮酒3两/日者，发

生率自1:10,000(1979)迄今已上升至6:10,000胎儿酒精综合症：先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、人中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻妊娠期用药问题54在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮≥7

次者，可有脑损害－脑室出血、脑白质损害增多（Holzman等，1995）。哺乳类动物实验，证实为给以相当于人4两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。妊娠期用药问题55烟草已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，19

86）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。妊娠期用药问题56大麻（Marijuana）实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（Amphetamines

）拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。（Hennonen等，1983）妊娠期用药问题57去甲麻黄碱（Methamphetamines）未发现致畸率增加Little等，1988但IUGR发生率增加Ramin等，1992可卡因（Coc

aine）对母亲－胎盘早期剥离增加4倍（Shiono等，1995）对子代－节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。妊娠期用药问题58海洛因（Heroin）其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但

有生长迟缓、周产儿死亡率升高。美沙酮（Methadone）用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。妊娠期用药问题59麻醉药硫喷妥钠（Thiopental）畸形率并未增加吸入性

麻醉氧化亚氮Nitrousoxide孕四个月以前为见畸形增加（Friedman，1988）氟烷Halothane孕四个月以前为见畸形增加异氟烷Isoflurane妊娠期无流甲氧氟烷Methoxy-flurane行病学研究妊娠期用药问题60局部麻

醉利多卡因Lidocaine早孕时有可能使畸形率增加（Heinonen，1977）地卡因Tetracaine(丁卡因)普鲁卡因Procaine布哌卡因Bupivacaine首四个月畸形率增加一倍。但意见不统一妊娠期用药问题61镇痛药水

杨酸钠类（Salicylates）该药用者甚多，Streissguth等（1987）曾对1,000名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告（Sibai等，1988）合并羊水过少、动脉导

管过早关闭及肺动脉高压。妊娠期用药问题62镇痛药扑热息痛（Acetaminophen）未见致畸率增高（Aselton等，1985；Heinonen等，1977）它并不伴羊水过少及动脉导管过早关闭等。但母服药过量可有肝损害。妊娠期用药问题63非甾体抗炎症药物布洛芬（异丁苯丙酸，Ibupr

ofen）萘普生（甲氧萘丙酸，Naproxen）消炎痛（Indomethacin）早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。妊娠期用药问题64视黄醛类维生素A5,000IU/日无害，量过多可以致畸Rothman等（

1995）报告，在20,000孕妇中，》10,000IU先天性畸形率将为1/57。美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在25,000－50,000IU/日妊娠期用药问题65VitA异构体治疗皮肤病维甲异酸（Istret

inoin）可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大血管畸形，小耳或无耳。57例早孕时用，16%流产，19%有大畸形。（Lammer等，1987）妊娠期用药问题66妊娠期合理用药原则1.有明确的指征，选择

对胚胎/胎儿无害的药物。2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。妊娠期用药问题67