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2023/3/191妊娠期和哺乳期妇女用药路桥南方妇产医院陈药师2妊娠期用药问题受到重视的原因➢化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。➢妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。据统计,孕妇妊娠期间90%至少服用过1种药,40%至少服用过10种药,

平均每人用过8种药,而经医师开处方的用药仅占20%烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。2023/3/19人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到盲目恐惧，再到理性认识的过程。⚫60年代之前，人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没有特

殊的考虑。如反应停事件、己烯雌酚事件。4典型事例（Ⅰ）Thalidomide反应停(沙利度胺)：瑞士诺华现用于控制瘤型麻风反应症镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。麦克布雷德《柳叶刀》➢

德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例2023/3/197典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期

妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用。2023/3/19⚫70年代，恐慌Bendectin：抗组胺药多西拉敏+vitB61950～1960年被美国广泛用于孕妇恶心、呕吐妊娠反应。20世纪70年代被起诉有致畸性

1982年后从市场上撤回此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国FDA批准，以至于因妊娠严重恶心呕吐的住院率明显上升。实际上以后证明孕期应用Bendectin并不增加致畸率。⚫80年代后，理性认识异维A酸，基于

应用沙利度胺致畸的经历，医药界认为适当标明致畸药物将警告人们勿在孕期使用，这样可有效地防止胎儿暴露于致畸药物。人类畸形的原因（％）：Wilson（1972）综合分析了5次国际讨论会的资料◆遗传因素25血缘遗传20染色体及基因

变异5◆环境因素（母体内外环境、胚体微环境）10物理因素：放射、机械性压迫和损伤<1生物因素：感染2-3（风疹、巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质4-5其他：汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良1-2◆多因素/不明65如先心病，神经管畸形，面裂等药物是致畸原，但并非接触药物后一定会致畸。11

药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后2023/3/19“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形

。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物12妊娠期药代动力学特点吸收分布代谢排泄2023/3/1913妊娠期药物的吸收➢胃酸分泌减少，胃排空时间延

长、肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。➢弱酸性药物口服吸收延缓、减少；弱碱性药物吸收增多➢早孕时呕吐频繁，临产时胃排空时间延长，口服吸收受影响，此两期孕妇不宜口服给药➢血容量增加，皮肤、粘膜给药吸收增加2023/3/1914➢血容量增加，血药浓度

降低。妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％妊娠期药物的分布2023/3/19➢妊娠期白蛋白减少，内分泌激素分泌增加，蛋白结合部位被占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。15妊娠期药物的代谢➢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化.➢高雌激素水平使胆汁郁积，药物从肝清

除速度减慢.2023/3/1916妊娠期药物的排泄➢孕妇心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物从肾排出的过程加快。➢晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减慢减少，容易在体内蓄积。➢具体情况要综合

分析，合理用药2023/3/1917药物在胎盘的转运2023/3/1918药物在胎盘的转运部位➢药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)➢妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右,药物通过VSM到达胎儿大大增加。202

3/3/1919胎盘转运药物的方式➢简单扩散作用➢主动转运➢胞饮作用2023/3/1920药物通过胎盘的影响因素➢药物的脂溶性脂溶性高进入。➢药物分子的大小分子量小易通过胎盘。➢药物的离解程度离子化程度低渗透快。➢与蛋白的结合力结合力与通过的药量成反比。➢胎盘血流

量血流量大药物多2023/3/1921胎儿的药代动力学特点❖药物在胎儿体内的吸收❖胎儿药物分布❖胎儿的药物代谢❖胎儿的药物排泄2023/3/1922药物在胎儿体内的吸收➢胎盘转运药物的主要吸收方式，脐Ｖ→肝→胎儿全身→羊水，存在首过效应。➢羊膜转运药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为

母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。2023/3/1923胎儿药物的分布➢血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。有60%～80%脐静脉血经肝脏，故其药物

浓度高.胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢。2023/3/19静脉导管直接连接脐静脉和右心房，药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。胎儿血浆蛋白含量低于母体，游离型药物比例较高，易于进入组织。24

胎儿药物代谢肝脏胎盘肾上腺承担药物的代谢。肝脏代谢妊娠3月起，胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。➢肝外代谢胎盘和肾上腺。2023/3/1925胎儿药物的排泄➢妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄作用，慢。存在羊水肠道循环。➢通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途

径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，在胎儿体内易蓄积。2023/3/1926妊娠期合理用药问题❖妊娠早期用药❖中期和晚期妊娠用药问题❖妊娠期用药原则2023/3/1927妊娠早期用药受精和着床期:“全”或“无”在药物的作用下，受损的胚胎往往引起流产。有些药物在体内潴留时间较长，想怀孕的

妇女在受精前15-30天停药，以保证安全精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。2023/3/19受孕3-12周:药物致畸最敏感时期⚫器官形成期胚胎、胎儿各器官处于高

度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。⚫一些微小的畸形往往不被发觉，但会影响机体的功能。⚫有些致畸作用是迟发的，如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚，所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。生长发育期：怀孕12周后至出生前⚫许多药物可影响胎儿的器官功能⚫如抗甲状腺药可致新生儿甲状

腺功能低下症；⚫四环素影响骨和牙的发育；⚫氨基糖苷类可致第8对神经损害；⚫一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性⚫强烈的前列腺素合成抑制药（如吲哚美辛等）在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。妊娠中晚期用药30药物对胎儿毒性的判断➢药物经胎盘至胚

胎或胎儿的量➢药物暴露于胎儿的确切时间及长度➢母亲、胎儿、胎盘的生理、病理状态如母亲发热或营养不良，可诱导对药物损害的易感性➢母亲胎儿的个体基本遗传结构对药物的敏感性➢同时受其它化学药物的影响相同作用相加或逆向作用减弱

2023/3/1931药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2023/3/19有些药物有两个不同的危险度等级，一个是常用剂量的等级，另一个是超常剂量等级。这说明药物的安全是建立在一个允许量的平台

上的。32药物对胎儿危害的分类标准2023/3/19A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据)，可能对胎儿的伤害极小。A类等药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但

是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸（胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形），而成为X类药物。B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显示有副反应，但在早孕妇女的对照组中并不

能肯定其副反应(中、晚期无危险证据)。B类药物亦不很多，所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物，洁霉素、林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B类药。甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，对于人类，长时间积累的大量临床资料中证实在早期

妊娠时应用并未增加胎儿的致畸率342023/3/19C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。C类药物较多，此类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要

在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。如氧氟沙星对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药物则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患者或患者家属说明选用该药的理由。D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕妇疾病肯定有利。(对生命垂危或疾病严重

而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)D类的药物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。如四环素族、氨基糖甙类、抗肿瘤药几乎都是D类药镇痛药小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药；镇静催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类阿司

匹林在小剂量使用时为C类药，但长期大剂量服用时，则对胎儿不利而成为D类药。X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该药物应用，危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物，维生素A的

衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物，也是X类药物。在早期妊娠时大量饮酒，摄入大量乙醇可以使胎儿发育不良或发育畸形。因此，乙醇在FDA分类中饮酒量少属D类，量多即归入X类。此外，镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物，抗肿瘤药氨基蝶呤也属X类药物

。对动物实验致畸的评估问题❖所用的药量均远高于治疗量。❖实验动物的数量往往有限。❖不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）❖动物可发生致畸作用而人类则无。1、所产生的畸形不是普通常见的，而是比较少见的、奇特的2、母体服药的时间和胎儿相应器官畸形的

时间应该吻合3、胎儿畸形与母体罹患某种疾病之间有联系的可能性很小，也就是说，胎儿的畸形不是由母体疾病引起的4、文献有同样的资料报告，也就是说，其他医院或地区也有发现类似的病例5、动物实验证实药物与胎儿的畸形有关。1973年伊藤士提出确定某个药物有致畸作

用的标准药物致畸性的评定39药物致畸性的评定经临床实践证明有致畸作用的药物：表7-1（P101）乙醇ACEI2023/3/1940妊娠期用药原则➢有明确诊断和用药指征。➢权衡利弊，随时调整剂量和及时停药，小剂量有效的避免用大剂量。➢单药有效的避免联合用药。➢必

须用药时避免使用新药和偏方，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。➢根据孕周大小虑用药，早孕期间避免使用C类、D类药物。➢若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。2023/3/1941妊娠期

常用药物❖抗感染药物❖强心和抗心律失常药❖抗高血压药❖抗惊厥药❖平喘药❖降血糖药❖止吐药❖肾上腺皮质激素❖性激素类药2023/3/1942抗生素大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。❖青

霉素族PenicillinsB❖头孢菌素族CephalosporinsB❖红霉素族ErythromycinB(替代青霉素耐药)❖呋喃妥因NitrofurantoinB（泌尿道）2023/3/1943➢链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；➢氯霉素可导致“灰婴综合征”；➢四环素可致乳牙色素沉

着和骨骼发育迟缓；➢呋喃妥因可能导致溶血；➢磺胺类药物致核黄疸。以下抗生素须引起足够重视2023/3/1944➢应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。➢灰黄霉素可致连体双胎；➢酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。➢酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率

。抗真菌药2023/3/1945➢滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。➢抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；➢氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药20

23/3/1946强心和抗心律失常药➢大多数正常剂量的药物对胎儿无致畸作用➢近年用地高辛、洋地黄、腺苷等强心药未见致畸的报道；➢奎尼丁、普鲁卡因、利多卡因、美西律、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫卓等治疗妊娠期心动过速迄今无致

畸的报道；2023/3/1947抗高血压药➢长期服用降压药可增加胎儿药物接触量，而血压下降太快可导致胎盘灌注减少➢硫酸镁是目前产科治疗妊高血症的首选药➢心得安可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿低血糖及心动过缓、胎儿低血压➢中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；2023/

3/19➢硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；➢卡托普利可显著降低胎盘灌注量，造成胎儿宫内缺血、缺氧不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药必要时孕期可慎用。➢利尿药禁用49抗惊厥药➢常用的水合氯醛，未发现不良作用；➢适量应用硫酸镁治疗妊高症；➢临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要

权衡利弊：✓一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；✓另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。2023/3/1950平喘药➢氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；

➢近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。➢当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。2023/3/1951降血糖药➢胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60％下降至3％。➢药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍

可使新生儿黄疸加重，均属D类药；➢第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。➢胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。2023/3/1952止吐药➢早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；➢偶尔短期应用危害不大，但要选

择用药；➢D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪（动物实验有致畸，但在人类未发现）。2023/3/1953肾上腺皮质激素➢孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；➢地塞米松被列为C类。2023/3/1954性激素类药➢妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化

、男婴女性化。➢孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。➢习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。2023/3/1955抗感染药细菌感染——P

G真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生虫感染——甲硝唑(?)、氯喹强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全，但易致胎儿宫内发育迟缓，婴儿低体重。妊娠期常用药物（小结）2023/3/1956抗惊厥药——MgSO4平喘药——ß2受体激动药、氨茶碱降血糖药——胰岛素肾上腺皮质激素——泼尼松性激素

类药——保胎用黄体酮（少量、短时）2023/3/1957第七节哺乳期临床合理用药母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情；相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。2023/3/19必须重视哺乳期用药58一是药物

分布到乳汁中的数量；二是新生儿能从母乳中摄入的药物量。与药物从母乳进入新生儿体内的数量有关的因素2023/3/1959➢药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。➢乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。

2023/3/1960➢甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50%。➢由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒。2023/3/19