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临床药理1抗菌药物的临床药理学杨帆复旦大学附属华山医院抗生素研究所不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用临床药理2抗菌药物机体病原微生物抗菌药物、病原微生物及机体的相互作用关系临床药理3抗菌药物的分类•按抗感染药物化学结构•按抗菌药物化学性质•按对致病微生物的作用范围（

抗菌谱）•按对致病微生物的作用强度•按对作用于细菌的生长过程•按药物动力学pharmacokinetic/药效动力学pharmacodynamic特性（PK/PD）分？类临床药理4药物人体细菌吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损

害特殊生理状态下的抗菌药物应用临床药理5•脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白蛋白、肾功能等均见减低或减退。•组织器官萎缩，生理机能减退•易患细菌性感染，常较严重•不

良反应发生率高于年轻人•抗菌药物给药方案不同于一般治疗量抗菌药物在老年人中应用临床药理6老年人的药动学特点对吸收的影响⚫胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH药物离子化、溶解度发生改变，胃酸氨苄西林酯，头孢呋辛酯等吸收⚫胃肠血流量粘膜表面具功能细胞数口服药物吸收⚫肌肉萎缩，体力活

动局部血流量肌注药物吸收临床药理7对分布的影响⚫体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量（61%→53%）↓，如肌肉（19%→12%），脂肪↑（20%→38%），使水溶性药物Vd↓，脂溶性药物Vd↑⚫心输出量以每年1％递减，局部血流量↓→分布↓⚫血浆蛋白逐渐减少（20%），药物游离浓度↑,

易分布至组织体液中老年人的药动学特点临床药理8对代谢的影响⚫老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、清除减少，65岁较25岁者减少40～45％⚫肝微粒体酶活性↓⚫老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多⚫个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研究老年人的药动学特点临

床药理9对排泄的影响•经肾排泄者多：氨基糖苷类、β内酰胺类等•正常人肾小球滤过率（GRR）随年龄↑而↓，20～50岁间每年降低0.4ml/min，＞50岁↓1.0ml/min，90岁较20岁↓50以上•GFR↓同时肾小管分泌功能及再吸收功能↓•肾功能改变

应以GFR为准，老年人肌肉减少，Cr生成↓•Cr测定可为假象，应测Ccr•老年人自肝胆系统排泄功能↓老年人的药动学特点临床药理10老年对抗菌药物总清除率的影响总清除率降低者无明显影响者氨苄西林阿洛西林头孢噻吩头孢唑林头孢呋辛头孢噻肟头孢甲肟头孢他啶拉氧头孢庆大霉素妥布霉

素阿米卡星万古霉素甲硝唑氨曲南异烟肼利福平注：头孢曲松的总清除率为降低和无明显影响者均有临床药理11⚫尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给药方案；氨基糖苷类、万古霉素：TDM⚫毒性低的β内酰胺类如头孢他啶

、头孢唑啉、氨曲南等，主要自肾排出，肾清除老年患者减少，需根据Ccr减量。头孢唑林t1/2＞64y189min，年轻人94min，青霉素G延长2倍以上，70岁以上可减半量⚫宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂老年人抗菌药物应用原则临床药理12药物人体细菌吸收

、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害抗菌药物在孕妇中的应用临床药理13➢妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药物在孕妇和胎儿的药理学特点用药➢T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和特异性抗体，黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等有潜在免疫抑制

的激素水平➢孕妇感染机会增多有报道62.5%孕妇使用各种药物，平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一抗菌药物在妊娠期患者中的应用临床药理14吸收•早孕反应→口服药吸收减少•中期子宫对胃肠道的压迫→口服药吸收

减慢，Cmax延迟到达，生物利用度改变不大分布⚫血浆容量增加50%，体重10～20%，血浆蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓度→胎儿体内药物浓度→毒性反应妊娠期药动学改变临床药理15代谢•肝脏负荷↑，高雌激素水平→胆汁淤积→排泄减缓→肝损害。如静滴四环素＞

2g/日时，严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上血清转氨酶↑者10％±，亚临床型肝毒性10～15％），避免应用具肝毒性药物。妊娠期药动学改变临床药理16消除•血流↑25～30%，肾小球滤过率↑25～50、肌酐清除率均↑主

要通过肾排出药物清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血症、肾病变者t1/2Ke↑,使药物在体内积聚。由于分布和消除的特点，妊娠期间用药剂量略高于一般常用量。妊娠期药动学改变临床药理17TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺后期避免用磺胺药氯霉素四环素类红酯化物（氨基糖苷

类）喹诺酮类万古霉素（异烟肼）磺胺＋TMP呋喃妥因碘苷阿糖腺苷早期避免用全期避免用权衡利弊慎用全过程可用青霉素类头孢菌素类其他β内酰胺类大环内酯类（除酯化物外）林可霉素磷霉素氨基糖苷类异烟肼氟胞嘧啶酮康唑妊娠期抗菌药物的选用临

床药理18FDA关于孕妇用药分类➢A类：在孕妇中研究证实无危险性；可安全使用；迄今无抗菌药列为此类；➢B类动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性；有明确指征时慎用；青霉素类（含酶抑制剂合剂）、氨曲南、

美罗培南、厄他培南、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、乙胺丁醇；临床药理19FDA关于孕妇用药分类➢C类：动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性；在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；亚胺培南-西司他丁、万古霉素、氯霉素、氟喹诺酮类、S

MZ-TMP、克拉霉素、利福平、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑；➢D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；氨基糖苷类、四环素；临床药理20FDA关于孕妇用药分类➢X类

：对人类致畸，危险性大于受益；禁用；利巴韦林（病毒唑）、奎宁；➢FDA分类均有坚实理论、实验基础，具很高权威性，在临床中可作为重要依据；➢其措辞也值得借鉴（有利于准确表达及自我保护）；临床药理21药物人体细菌吸收、分

布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害抗菌药物在新生儿中的应用临床药理22•新生儿与年长儿有不同的生理、代谢过程，影响抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等•随日龄的增长变化迅速•需按日龄变化调整给药方案抗菌药物在新生儿的应用临床药理23⚫酶系统不

足或缺乏：抗菌药物体内代谢重大改变,如氯霉素→肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛酸结合而灭活；葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏→溶血（磺胺、呋喃）⚫细胞外液容积较成人为大：占体重35％±，排泄缓慢，半减期增长早产儿容积＜成熟儿Cmax不同新生儿期生理和药理特点临床药理24•血浆蛋白

与药物结合能力弱：血中游离药物浓度高于成年人或年长儿，磺胺与胆红素竞争血浆蛋白结合位置，游离胆红素↑→沉积至某些组织•肾功能发育不全主要肾排出抗菌药物减少，易致毒性反应（氨基糖苷类、青霉素类剂量过高CNS，反应）新生儿期生理和药理特点临床药理25•其他网状内皮系统未发育完全，免疫功能低，白细

胞吞噬能力低，淋巴结局限细菌能力差，易感染。新生儿组织对化学性刺激耐受性较差，不宜肌注。哺乳对乳儿的影响氟喹诺酮类对骨发育的影响新生儿期生理和药理特点临床药理26⚫药物剂量较按Kg体重计算者略高（Vd及体表面积大，血浓度相对低），给药间期较成人及年长儿长（肾排出↓，t1/2↑）上述

情况主要适用于青霉素类，头孢菌素类等β－内酰胺来等毒性低者⚫避免应用毒性大的抗菌药物：氯霉素、磺胺、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类确有指征氨基糖苷类在血药浓度监测下应用抗菌药物在新生儿应用时

需注意临床药理27•新生儿不宜用喹诺酮类•不宜肌注给药•体重和组织器官的成熟与日俱增，随日龄增长调整给药剂量和方法抗菌药物在新生儿应用时需注意临床药理28药物人体细菌吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退

肝功能损害抗菌药物在乳妇中的应用临床药理29乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于：•药物分泌至乳汁中量的多少•乳儿可自乳汁中摄入的药量大多数情况下母乳中药物含量＜1％给药量哺乳期抗菌药物的应用临床药理30乳汁药物浓度≥母体血清药物浓度2

5%～50%者抗菌药物在乳汁中的浓度磺胺甲氧苄啶异烟肼乙胺丁醇甲硝唑氟喹酮类红霉素克拉霉素阿齐霉素克林霉素氯霉素四环素类氨苄西林头孢噻吩氟康唑•脂溶性及弱碱性药物在乳汁中浓度较高•分子量小易进入乳汁临床药理31乳汁药物浓度＜母体血清药

物浓度25％者阿洛西林氨曲南头孢唑林头孢甲肟头孢哌酮头孢噻肟头孢西丁头孢曲松头孢呋辛萘啶酸呋喃妥因美洛西林苯唑西林青霉素抗菌药物在乳汁中的浓度临床药理32抗菌药物对乳儿的潜在不良反应潜在不良反应抗菌药物过敏反应β内酰胺类、磺

胺药肠道菌群改变（腹泻）全部抗菌药物，尤其在乳儿中生物利用度低者骨髓抑制氯霉素肠蠕动增加大环内酯类假膜性结肠炎克林霉素临床药理33药物人体细菌吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）肾功能损害肝功能损害孕妇新生儿乳妇老年人不同生理状态肾功能减退时抗感染药物的应用临床药理34•对清除过程影响最大

•分布过程相应变化•吸收过程在严重肾功能减退者受影响肾功能减退时抗菌药物的药动学临床药理35对吸收的影响•肾功能衰竭时吸收速率及程度均•一般情况差→口服或肌注者均减少•宜静脉给药肾功能减退时抗菌药物的药动学临床药理36对分布的影响•水肿等因素可使细胞外

液↑，Vd↑•小肠对氨基酸的吸收障碍→血浆蛋白↓→药物流离部分↑,Vd↑致血药浓度较正常肾功能者略低肾功能减退时抗菌药物的药动学临床药理37对代谢的影响•肾功能减退时经肾排出代谢物减少•大多代谢物抗菌活性降低，可具毒性，致毒性反应发生机会

增多•多数药物的代谢过程肾功能↓时的影响尚不清肾功能减退时抗菌药物的药动学临床药理38对消除的影响总清除率常数Ke=Kr+Nnr•Kr远＞Knr者，Kr↓时Ke↓明显•Knr＞远Kr者，Kr↓时Ke↓不明显•Ke↓t1/2Ke↑（t1/2

Ke=0.693/Ke),血药浓度↑，毒性↑，自肾主要排出的药物，t1/2Ke↑明显，毒性反应增加肾功能减退时抗菌药物的药动学临床药理39⚫肾功能损害程度⚫抗菌药物对肾毒性的大小⚫药物体内过程，即药动学特点⚫抗菌药物经血透或腹透的清除

情况⚫血药浓度监测结果肾功能减退时剂量调整根据临床药理40肾功能减退时抗菌药物的应用原则维持原量或略减量主要由肝脏代谢或主要由肝胆系统排泄剂量需适当调整者药物无肾毒性或轻度肾毒性，但主要排泄途径为肾脏，肾功能↓在体内明显积聚，t1/2Ke延长明显，根据肾功↓程度减量剂量必

须减少者明显肾毒性，主要经肾排泄不宜应用者肾功↓者应用可发生其他系统严重毒性反应临床药理41正常量或略减者肾功能减退时抗菌药物的应用红霉素克拉霉素利奈唑胺利福平多西环素克林霉素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林阿莫/克拉维酸氨苄/舒巴坦哌拉/三唑头孢哌酮孢曲头松头孢噻肟氯

霉素两性霉素B异烟肼乙胺丁醇吡嗪酰胺甲硝唑环丙沙星酮康唑依法韦仑临床药理42剂量适当减少者肾功能减退时抗菌药物的应用青霉素G羧苄西林阿洛西林替卡西林替卡/克拉维头孢唑林头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢孟多头孢西丁头孢呋辛头孢他啶头孢唑肟氨曲南拉氧头孢亚胺培南美罗培南厄他培南氧氟沙

星左氧氟沙星司氟沙星加替沙星SMZ-TMP阿昔洛韦泛昔洛韦拉咪夫定临床药理43剂量需显著减者肾功能减退时抗菌药物的应用庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶膦甲酸钠更昔洛韦利巴韦林主要经肾排泄且具肾毒性者临床药

理44不宜应用者肾功能减退时抗菌药物的应用四环素类呋喃妥因萘啶酸特比奈芬金刚烷胺金刚乙胺其他毒性：•四环素类可加重氮质血症•呋喃类和萘啶酸可在体内明显积聚，产生神经系统毒性临床药理45根据肾功能损害程度调整•内生肌酐清除率最具参考价值，与肾小球滤过率呈平行关系；•血肌酐值有一

定的参考价值；肾功能减退时给药方案的调整临床药理46主要用于氨基糖苷类抗生素；剂量按表推算缺少Ccr时，可按下式计算（可靠性差于直接Ccr者）Ccr(男)(ml/min)=140-年龄血肌酐值(mg/dl)x体重(kg)72Ccr(女)ml/mi

n=Ccr(男)x0.85根据内生肌酐清除率调整剂量临床药理47对毒性大的氨基糖苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等为理想调整给药方案的方法•可按峰－谷浓度法调整，简便易行，仅作粗略估计•按药动学方法计算给药剂量及间隔，较为准确，但较复杂根据血药浓度监测结果

制订个体化给药方案临床药理48按峰－谷浓度调整给药方案测定血药浓度结果与期望达到血药浓度比较建议调整方案峰浓度谷浓度剂量间期预期预期不变不变高高减少或不变增加低高增加增加低低增加或不变减少高低减少减少高预期减少不变低预期增加不变预期高不变或增加增加预期低不

变或减少减少临床药理49药物人体细菌吸收、分布、代谢、排泄（ADME过程）肾功能减退肝功能减退孕妇新生儿乳妇老年人不同生理状态抗感染药物在肝功能减退时的应用临床药理50⚫肝小叶累及代谢影响明显⚫门脉区累及影响不明显（胆汁性肝硬化）⚫药物对肝酶的影响：肝功受损时，对酶诱导减少，血浓度

较正常人为高肝损害部位不同对代谢程度不同临床药理51肝功能试验不能作为调整给药方案的依据参考：•肝功能↓时对药物动力学的影响•肝病时应用该类药物发生毒性反应的可能性肝病时抗菌药物应用原则临床药理52•肝自身清除能力↓如急肝，肝实质损害时•肝硬化门脉高压→侧枝循环，药物经肝代谢、解毒↓•肝病时药物与

蛋白质亲和力↓,蛋白合成↓,药物流离者↑•大量腹水时细胞外液↑，水溶性药物Vd↑•门脉高压胃肠道粘膜瘀血、水肿伴慢性炎症增厚，服吸收药物量↓肝功能严重失代偿时始产生药动学改变临床药理53•肝病时宜避免应用

：主要经肝或相当量经肝清除或代谢肝功↓时清除或代谢物形成减少，可致毒性反应者，如氯霉素、利福平、红霉素酯、氨苄酯、异烟肼、两性B、四环素、磺胺、酮康唑、咪康唑•肝病者仍可慎用，必要时减量：药物主要由肝脏清除肝功↓时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物，如

红霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等肝病时抗菌药物应用原则临床药理54⚫严重肝病时减量应用：药物经肝、肾两途径清除，肝功↓时血浓度↑，同时有肾病时血药浓度↑明显，脲基青霉素（美洛西林,阿洛西林、哌拉西林等）；头孢类：头孢哌酮、头孢曲松等⚫肝功减退时不需调整

剂量：药物主要由肾排泄氨基糖苷类、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类肝病时抗菌药物应用原则