【文档说明】抗菌药不良反应及其防治基本原则教学课件.pptx，共(67)页，1.910 MB，由小橙橙上传

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抗菌药不良反应及其防治基本原则2005.5.10一、国内抗菌药的不良反应概况我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）另一组统计：世界抗菌药

市场平均年增长率约8%中国（16城市样本医院统计)曹文庄司长中国药字2004.11.801时间增幅2000年13.61%2001年0.81%2002年6.91%2003年26.92%1984~1998期刊报告抗菌药不良反应病

例（共17000例）药物不良反应病例数死亡数（%）过敏性休克数（%）青霉素1093（2.7)28(25.7)头孢菌素类2763(1.1)31(11.2)氨基糖苷类1327(5.3)22(16.7)大环

内酯类601(1.6)10(16.7)药物不良反应病例数死亡数（%）过敏性休克数（%）其它(林可)82（36）7(均为林可）19(林可18)(52.8)磺胺类372(5.4)4(10.8)呋喃唑酮1730(0)1(0.6)甲硝唑1381(0.7)6(4.

3)氟奎诺酮802(1.1)14(7.8)合计1187(7%)26(2.1)123(10.4)抗菌药物不良反应个案占ADR总数比国家药品不良反应监测中心时间ADR报告数抗菌药数(%)报告单位/LO1984~1998170001187（7）王鲁平等(1999)1996.1~1997.

61153279(ß-内酰胺）(24)解放军总医院1998.7~2002.6105（过敏性休克）48(45.71)广州市第一人民医院2003.1~10.0634162(34.32)广东省药品不良反应检测中心二、常用抗菌药的主要不良反应（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：过敏反应（皮疹、药热

、过敏性休克等，以皮疹最常见）皮疹：氨苄西林（10%~20%）过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）神经系统反

应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛血液系统等：低

凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢）孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例变态反应131例（39.7%）肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%)头孢拉定

静滴致血尿18例谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为>20岁以上成人血尿出现时间分布用药过程时间分布构成比（%）10-30min>30min（静滴后）>1h(静滴后）静滴期间2002(11.11)静滴完毕014216(88.89)合计2（

11.11）1(77.78)2(11.11)18(100)头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天报告者例数文献糜丽珍16医学理论与实践1996.9(8):375黎锵5广州医药1996.270000093):16万金意6药物不良反应杂志2001.03（3）：194谭志萍

等18药物不良反应杂志2002.4(6):371李翠昌中国医院药学杂志1998.18(2):90柳文兰3海南医药1996，(1):60原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水药物过敏药品质量不同厂家产品

差异机理：1.头孢拉定80%—-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管2.间质性肾炎亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差神经症状：肌痉挛、四肢抽

搐、神志不清等癫痫样发作机理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的γ氨基丁酸（GABA)影响因素：用法、用量：静滴>4g/d，发生率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率1

0.3%)患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理羧酶（carboxylase)*前凝血酶原凝血酶原(preprothromb

in)vitK凝血酶*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合含甲硫回唑头孢菌素乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)氨基糖苷类肾毒性

：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）毒性：新霉素≥庆大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥替米星>链霉素发生率：庆大霉素2%-10%阿米卡星3.4%-9.4%有报告，庆大霉素、阿米卡星

、西索米星肾毒性未见差异，约10%。耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素>庆大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星耳蜗神经损害：临床表现为听力减退耳聋程度：新霉素≥阿米卡星=卡那霉素〉妥布霉素=庆大霉素=链霉素〉奈替米星发生率：报告不等，（可能与检

测方法灵敏度有关）近年（2002）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例（26%）发生听力下降，主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量耳毒性机理：1、剂

量相关说：药物分布内耳淋巴药浓度高血药浓度内耳淋巴药浓度内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老

年人；剂量大，疗程长2、遗传基因突变：线粒体DNA1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药

物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素10.6%罗红霉素3.1%,阿齐霉素9.6%；16元环大环内

酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图四环素类抗生素常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻）肝毒性：“肝炎样症状”偶可见于用药10d后，停药后可消失。

四环素大剂量静滴（>2g/d）可致急性肝细胞坏死肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素牙齿及骨骼影响：妊娠、哺乳妇及儿童禁用神经系统毒性：主要

见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等）,发生率4.5%-96%。多发生于用药后3d,停药后消失。林可霉素与克林霉素胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻腹泻率：林克霉素10%-15%

，克林霉素4%-7%机理：直接刺激、肠道菌群失调注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致）口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗过敏反应：皮疹、药物热林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化

，故不可静脉推注氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、

全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率自温州医学院报不良反应例数（%）不良反应例数（%）消化系统51(4.3)神经系统123(10.

3)恶心呕吐21(1.8)失眠57(4.8)腹泻腹痛13(1.1)焦虑16(1.3)消化道出血9(0.8)急性锥体外系反应11(0.9)肝功能异常8(0.7)剧烈头痛9(0.8）过敏反应21(1.8)眩晕4(0.3)

心血管系统反应13(1.1)癫痫发作3(0.3)泌尿系统16(1.3)帕金森氏症2(0.2)血液系统15(1.3)喹诺酮类药物不良反应朱燕（药物流行病学杂志2004.13(6)333）喹诺酮类药物不良反应

发生率依次为：消化系统>变态反应>神经系统>循环系统>泌尿系统>肝脏毒性>特殊不良反应甲磺酸左氧氟沙星（利复星）致全血细胞减少1例中国新药杂志2004(9)用法用量：0.2tid口服服药2d出现皮疹，停

药1d消退，2天后病人自服利复星0.2,tid,皮疹再次出现，发热39.5℃全血减少：WBC1.2×109L-1中性粒细胞0.49×109L-1RBC3.04×1012L-1Hb104gL-1红细胞正细胞正色素性PLt89×109L-1停药及对症治疗

，2d后各种血细胞数上升，8d后完全恢复喹诺酮类药物不良反应周莜青等（国外医学抗生素分册2004.12)“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)心血管症状(20.6%)肾损害(5.9%

)中枢神经系统症状(19.1%)头痛(4.0%)消化系统症状(13.2%)过敏性休克(2.9%)高热(11.8%)听力下降（1.5%)氟喹诺酮类主要不良反应发生机制1.胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系2.中枢

神经系统反应：直接作用与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋3.过敏反应（后述）4.肝肾损害：肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性

肾功能不全（过敏或直接损害）血尿---结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH>7时易发生，用药时宜多喝水THANKYOUSUCCESS2023/3/1833可编辑磺胺类、甲氧苄啶TMP及呋喃类全身应用的磺胺：变态反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红斑，剥脱性皮炎。

一般在用药后7-10d内出现造血系统：1.粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血2.溶血性贫血及血红蛋白尿、G6PD缺乏者易发生肝、肾损害：黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水其它：

胃肠道症状（恶心、呕吐、胃纳差等）、中枢神经系统症状（精神错乱、定向障碍、幻觉、欣快感等）甲氧苄啶常与磺胺制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意各组份的不良反应常见不良反应：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红

斑血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血机理：TMP(-)二氢叶酸还原酶二氢叶酸四氢叶酸供1C单位DNA合成抑制二氢叶酸还原酶，致四氢叶酸缺乏，可用叶酸制剂治疗呋喃类：供全身应用——呋喃坦丁、呋喃唑酮胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳

差、腹泻过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等中枢神经系统反应：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期应用呋喃坦叮者（6个月或以上）戒酒硫样反应：服药期间饮酒或含酒精饮料可出现（呋喃唑酮）

多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发生急性溶血性贫血：1个月内新生儿，妊娠妇哺乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶血性贫血，G6PD缺乏者尤易发生甲硝唑与替硝唑本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗原虫及

厌氧菌干扰的重要选用药物胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见过敏反应：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少神经系统反应：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量>300mg/kg/d时可引起癫痫大发

作及周围神经病变（肢端麻木、感觉异常）抗菌药物变态反应发生机理：变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：在接触药物药物（半抗原）产生各型抗体全抗原致敏体内蛋白致敏淋巴细胞（偶体外）各型变态反

应各型变态反应发生机制变态反应类型参与反应抗体机制临床主要表现ⅠIgE过敏原与IgE接触，胞内CAMP下降，肥大细胞大量释放组胺过敏性休克荨麻疹支气管哮喘喉头水肿ⅡIgGIgMIgA吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体结合，，再补体参与下引起细胞破

坏和溶解溶血性贫血白细胞减少血小板减少变态反应类型参与反应抗体机制临床主要表现ⅢIgG过敏原与IgG结合成可溶性复合物，沉积毛细血管壁，激活补体系统，释放各种炎症因子血清样反应Ⅳ致敏淋巴细胞淋巴细胞在局部被

激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润性炎症接触性皮炎（迟发反应）173例药疹可疑致敏药物的分类摘自栾红等药物不良反应杂志2002.4(5).299药物例数（%）青霉素类86(49.7%)头孢霉素类5(2.9%)大环内酯类1(0.6%)喹诺酮类4(2.3%)磺胺类15(8.7%)呋喃类

7(2%)甲硝唑2(1.2%)异烟肼1(0.6%)利巴韦林1(0.6%)合计122173例药疹临床分型及其他症状情况摘自栾红等（2002）疹型例数发热例数（%）肝、肾损害例数(%)发疹型8423(27.4)39(4

6.4)荨麻疹型228(36.4)7(31.8)多性红斑型2010(50)19(95)红皮病型135(38.5)2(15.4)固定型71(14.3)2(28.6)其它255(38.5)7合计17351(29.5)77(44.5)抗菌药物对中枢神经系统毒性及机理1、对大脑皮质直接刺激——青霉素

2、抑制脑中GABA与其受体结合——亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸异烟肼等4、其他：甲硝唑、机理：i.v.青霉素剂量过大或滴速过快血药浓度

增高血浆蛋白结合力↓游离药浓度↑脑脊液浓度高（＞8μ/ml)脑膜刺激症（青霉素脑病）GABAGABA受体结合降低中枢兴奋性功能下降、兴奋性升高亚安培南/西司他丁氟喹诺酮类脑中药物浓度过高（抑制）氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞诺氟沙星＞司氟沙星＞

环丙沙星＞依诺沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星动物实验引起惊厥：环丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星该惊厥可用安定对抗（2004.精神症状：机制未明其它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与脑脊液浓度高有关更高88替硝唑>9043甲硝唑脑膜炎无炎症脑脊液

浓度（与血药浓度比%）药物替硝唑禁用于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用引起凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血酶原减少与VitK合成有关血小板凝集功能异常凝血酶原减少机理1、抑制肠内菌群，VitK减少2、干扰VitK参与的羧化反应前凝血酶原

VitK羧酶凝血酶原含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合依赖VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低血小板凝集功能下降血小板（膜受体）▲ADP(＋)血小板凝集▲A

DP(＋)为诱导血小板凝集激动因子药物（与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向抗菌药肝损害的机理1、直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成↓脂类肝内沉积脂肪肝抗结核药：

利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼乙酰化异烟酸乙酰肼（肝损害）乙酰化快代谢型者，肝损害较多见2、变态反应型肝损害红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）呋喃唑酮、呋喃妥因β-内酰胺类氟喹诺酮类林可霉素3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类抗菌药肾损害作用机理

肾功能损害因素：1、肾小管病变——与药物通过肾小管浓度高有关2、变态反应——间质性肾炎3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病肾小管损害：氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等

），与用量有关氨基糖苷刷边膜的磷脂肌醇（肾小管细胞）结合沉积溶酶体形成髓样小体溶酶体膜破裂线粒体损害，细胞死亡临床上尿中可见β2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶结晶阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）

氟喹诺酮类：中性及碱性尿（PH＞7）时易析出结晶阿昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量1200ml以上三、抗菌药不良反应防治基本原则抗菌药物种类繁多，种类达数千种，涉及的不良反应也广泛，本题仅涉及它们的防治基本原则（一）、抗菌药物不良反应类型1、A型（量变型异常）：由药理作用增强所致。特

点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状可减轻；抗菌药物的不良反应以A型反应的毒性反应较常见，包括对肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道及局部刺激等2、B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关

。难预测、常规毒理筛选不能发现。发生率低、死亡率高，例如过敏反应（各型），遗传素质特异质反应的溶血性贫血及耳聋等；3、其他抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌群交替症）有些药物的毒性反应与过敏反应相互掺杂，不能完全分开，例如大环内酯类引起的胆汁淤积，磺胺药

引起的肾损害，氯霉素引起的贫血等（二）、不良反应的防治基本原则1、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（OCT药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。2、要熟识药物使用说明书，

对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量3、要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用药情况。特别要注意药物过敏史、家庭遗传缺陷史（

如G6PD缺乏、耳聋易感者等。禁忌症以及药物相互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的事项4、毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯霉素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗程中要

密切观察一切不良反应及其先兆症状，及作相应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条件者应定期检测血药浓度5、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、亚胺培南/西司他丁、洁霉素、氯洁霉素等静脉注射速度不宜过快，以免发生中枢

神经系统症状。6、抗菌药物发生轻度毒性反应时，一般可对症处理，发生中度或重度毒性反应时应及时减量或停药。并根据病情需要改用其他抗菌药。大多数抗菌药物毒性于停药后可减轻或消失。7、对抗菌药的过敏反应要着重预防，特别是防止过敏性休克的发生，在用药前必须详细询问其既往史，包括：①、以往是

否应用过青霉素或氨基糖苷类药物；用药后有无过敏反应，皮疹、发热等；②、对其他食物和药物有无过敏史；③、个人有无变态反应性疾病；④家族中有无过敏反应史等。青霉素类抗生素：皮试有肯定价值其它抗菌药：尚未肯定结束语当你尽了自己的最大努

力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。WhenYouDoYourBest,FailureIsGreat,SoDon'TGiveUp,StickToTheEnd谢谢大家荣幸这一路，与你同行It'SA

nHonorToWalkWithYouAllTheWay演讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日