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抗菌药不良反应机理和其防治基本原则一、国内抗菌药的不良反应概况•我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）抗菌药不良反应机理和其防治基本原则21

984~1998期刊报告抗菌药不良反应病例（共17000例）10(16.7)1(1.6)60大环内酯类22(16.7)7(5.3)132氨基糖苷类31(11.2)3(1.1)276头孢菌素类28(25.7)3（2.7)109青霉素过敏性休克数（%）死亡数（%）不

良反应病例数药物抗菌药不良反应机理和其防治基本原则3过敏性休克数（%）死亡数（%）不良反应病例数药物123(10.4)26(2.1)1187(7%)合计14(7.8)2(1.1)80氟奎诺酮6(4.3)1(0.7)138甲硝唑1(0.6)0(0)173呋喃唑酮4(10.8)2(5.4

)37磺胺类19(林可18)(52.8)7(均为林可）82（36）其它(林可)抗菌药不良反应机理和其防治基本原则4•抗菌药物不良反应个案占ADR总数比国家药品不良反应监测中心广东省药品不良反应检测中心162(34.32)6342003.1~10.0广州市第一人民医院48(45.71)

105（过敏性休克）1998.7~2002.6解放军总医院279(ß-内酰胺）(24)11531996.1~1997.6王鲁平等(1999)1187（7）170001984~1998报告单位/LO抗菌药数(%)ADR报告数时间抗菌药

不良反应机理和其防治基本原则5临床药师熟悉药品不良反应的意义1.药品安全性是合理用药基本要素之一，医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程，尽可能防止或减少不良反应的发生；2.有利于及时发现药品不良反应，促进药品不良反应监测工作的实施；3.药师查房或处方点评中的

主要切入点，深入发展临床药学工作；4.对临床应用药品进行质量评估的依据。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则6二、常用抗菌药的主要不良反应（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：过敏反应（皮疹、药热、

过敏性休克等，以皮疹最常见）皮疹：氨苄西林（10%~20%）过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）抗菌药不

良反应机理和其防治基本原则7神经系统反应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。

胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）抗菌药不良反应机理和其防治基本原

则8孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例变态反应131例（39.7%）肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%)（2006）S

FDA公布头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则9头孢拉定静滴致血尿18例谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为>20岁以上成人血尿出现时间分布18(100)2(11.1

1)1(77.78)2（11.11）合计16(88.89)2140静滴完毕2(11.11)002静滴期间>1h(静滴后）>30min（静滴后）10-30min构成比（%）时间分布用药过程抗菌药不良反应机理和其防治基本原则10头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天海南

医药1996，(1):603柳文兰中国医院药学杂志1998.18(2):90李翠昌药物不良反应杂志2002.4(6):37118谭志萍等药物不良反应杂志2001.03（3）：1946万金意广州医药1996.270000093):165黎锵医学理论与实践1996.9(8):3

7516糜丽珍文献例数报告者抗菌药不良反应机理和其防治基本原则11原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水药物过敏药品质量不同厂家产品差异机理：1.头孢拉定80%—-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小

管内，阻塞及损伤肾小管2.间质性肾炎抗菌药不良反应机理和其防治基本原则12亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机理：尚未完全清楚，主要为

亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的γ氨基丁酸（GABA)抗菌药不良反应机理和其防治基本原则13影响因素：用法、用量：静滴>4g/d，发生率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见老年

人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用抗菌药不良反应机理和其防治基本原则14头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理羧酶（carboxylase)*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombi

n)vitK凝血酶*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合含甲硫四唑头孢菌素抗菌药不良反应机理和其防治基本原则15乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)抗菌药不良反应机理和其防治基本原则16氨基糖苷类肾毒性：主要损害近曲小管，

临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素>庆大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星抗菌药不良反应机理和其防治基本原则

17近年（2002）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例（26%）发生听力下降，主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平

均用量抗菌药不良反应机理和其防治基本原则18耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布内耳淋巴药浓度高血药浓度内耳淋巴药浓度内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（

利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长2、遗传基因突变：线粒体DNA1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则19大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦

迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环

内酯类胃肠道反应：卡拉霉素10.6%罗红霉素3.1%,阿齐霉素9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻抗菌药不良反应机理和其防治基本原则20氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不

良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）主要不良反应：消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性

喉头水肿、过敏性休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎抗菌药不良反应机理和其防治基本原则21氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率自温州医学院报2(0.2)帕金森氏症16(1.3)泌尿系统15(1.3)血液系统3(0.3)癫痫发作13(1.1)心血管系统反应4

(0.3)眩晕21(1.8)过敏反应9(0.8）剧烈头痛8(0.7)肝功能异常11(0.9)急性锥体外系反应9(0.8)消化道出血16(1.3)焦虑13(1.1)腹泻腹痛57(4.8)失眠21(1.8)恶心呕吐1

23(10.3)神经系统51(4.3)消化系统例数（%）不良反应例数（%）不良反应抗菌药不良反应机理和其防治基本原则22喹诺酮类药物不良反应周莜青等（国外医学抗生素分册2004.12)“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：喹诺酮类药

物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)心血管症状(20.6%)肾损害(5.9%)中枢神经系统症状(19.1%)头痛(4.0%)消化系统症状(13.2%)过敏性休克(2.9%

)高热(11.8%)听力下降（1.5%)尚未见国内临床报道的对软骨毒性。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则23若干喹诺酮对幼龄比格犬（3～4月龄）的软骨毒性喹诺酮剂量（mg/(Kg•d））给药途径用药时间（d）对软骨关节损害20po7–诺氟沙星50po7+200po

7+5po8–10po8+氧氟沙星20po2+20po8+10iv7+30iv7+环丙沙星10iv7+30iv7+300po1–二氟沙星300po2+300po5+*自国外医药抗生素分册2007，28（7）：

7抗菌药不良反应机理和其防治基本原则24喹诺酮诱发关节痛的可能顺序服用喹诺酮关节软骨中镁缺乏幼龄动物关节软骨中镁含量较低喹诺酮与二价阳离子形成螯合物？细胞外镁离子浓度降低使软骨细胞中螯合素的功能削弱形成活性分子螯合素对细胞的粘连、增殖和分化以及糖

蛋白的合成调节紊乱紊乱软骨细胞不可逆损伤，DNA和基质合成降低关节软骨的超微结构、组织化学和组织学发生变化喹诺酮诱发关节痛病自国外医学抗生素分册，2007，28（7）：9毒性主要表现：承重关节的软骨细胞损伤、基质退化、起水泡、溃疡性糜烂和裂隙。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则25三、抗菌药不良

反应发生机理抗菌药不良反应机理和其防治基本原则26（一）变态反应机理：变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：在接触药物药物（半抗原）产生各型抗体全抗原致敏体内蛋白致敏淋巴细胞（偶体外）

各型变态反应抗菌药不良反应机理和其防治基本原则27•青霉素本身不是过敏原而是生产或储存中产生的高分子杂质。•高分子杂质<1‰可减少或避免过敏反应，特别是严重反应。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则28各型变态反应发生机制溶血性贫血白细胞减

少血小板减少吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体结合，，再补体参与下引起细胞破坏和溶解IgGIgMIgAⅡ过敏性休克荨麻疹支气管哮喘喉头水肿过敏原与IgE接触，胞内CAMP下降，肥大细胞大量释放组胺IgEⅠ临床主要表现机制参与反应抗体变态反应类型抗菌药不良反应机理和其防治基本原

则29接触性皮炎（迟发反应）淋巴细胞在局部被激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润性炎症致敏淋巴细胞Ⅳ血清样反应过敏原与IgG结合成可溶性复合物，沉积毛细血管壁，激活补体系统，释放各种炎症因子IgGⅢ临床主要表

现机制参与反应抗体变态反应类型抗菌药不良反应机理和其防治基本原则30（二）中枢神经系统毒性•1、对大脑皮质直接刺激——青霉素•2、抑制脑中GABA与其受体结合——亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类•3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸、异烟肼等•4、其

他：甲硝唑抗菌药不良反应机理和其防治基本原则31机理：i.v.青霉素剂量过大或滴速过快血药浓度增高血浆蛋白结合力↓游离药浓度↑脑脊液浓度高（＞8μ/ml)脑膜刺激症（青霉素脑病）抗菌药不良反应机理和其防

治基本原则32GABAGABA受体结合降低中枢兴奋性功能下降、兴奋性升高亚安培南/西司他丁氟喹诺酮类脑中药物浓度过高（抑制）抗菌药不良反应机理和其防治基本原则33氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：氟罗沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞诺氟沙星＞司氟沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞

氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星动物实验引起惊厥：环丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星该惊厥可用安定对抗（2004.）抗菌药不良反应机理和其防治基本原则34精神症状：机制未明其它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与脑脊液浓度高有关更高88替硝唑>9043甲硝唑脑膜炎无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比%）药

物替硝唑禁用于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用抗菌药不良反应机理和其防治基本原则35（三）引起凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血酶原减少与VitK合成有关血小板凝集功能异常抗菌药不良反应机理和其防治基本原则36凝血酶原减少机理1、抑制肠内菌群，VitK减少2、干扰VitK参与的羧化反应前凝血酶原V

itK羧酶凝血酶原含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合依赖VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低抗菌药不良反应机理和其防治基本原则37血小板凝集功能下降血小板（膜受体）▲ADP

(＋)血小板凝集▲ADP(＋)为诱导血小板凝集激动因子药物（与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向抗菌药不良反应机理和其

防治基本原则38（四）抗菌药肝损害1、直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成↓脂类肝内沉积脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼乙酰化异烟酸乙酰肼（肝损害）乙酰化快代谢型者，肝损害较多见抗菌药

不良反应机理和其防治基本原则39（五）抗菌药肾损害肾功能损害因素：1、肾小管病变——与药物通过肾小管浓度高有关2、变态反应——间质性肾炎3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病抗菌药不良反应

机理和其防治基本原则41肾小管损害：氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），与用量有关氨基糖苷刷边膜的磷脂肌醇（肾小管细胞）结合沉积溶酶体形成髓样小体溶酶体膜破裂线粒体损害，细胞死亡临床上尿中可见β2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶抗菌药不良反应

机理和其防治基本原则42结晶阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长磺胺：酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）氟喹诺酮类：中性及碱性尿（PH＞7）时易析出结晶阿昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持24小时

排尿量1200ml以上肾血流灌注减少：两性霉素B:抗菌药不良反应机理和其防治基本原则43（四）药物不良反应类型及防治（一）药物不良反应类型及防治原则1.A型（量变型异常）：由药理作用增强所致⚫特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低。停药或减量后症状可减轻，

药物不良反应以A型多见，包括肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道反应及局部刺激性等。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则44⚫防治原则：①注意个体对药物反应及时调整剂量或停药、换药；②特殊生理人群（儿童、老年人、妊娠及哺乳妇等）和病理状态下注意选择药物及用药剂量；③对可预示

毒性反应的指标要常规监测（如肝、肾功能，白细胞数等）；④联合用药时要注意药物相互作用。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则452.B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关，难预测。常规毒理筛选不能发现，发

生率低、死亡率高。如各型过敏反应，遗传素质特异反应（如溶血性贫血、易感性耳聋等）防治原则：①仔细询问病史家族史，禁用相关药物；②药物皮试。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则46（二）抗菌药不良反应的防治1.要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用

后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（OTC药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。例如抗菌药软膏或滴眼液也可致过敏反应。2.要熟悉药物使用说明书，对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人

群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量，对说明书上指明“慎用”药物，要权衡用药“利、弊”后选用。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则473.要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用药情况。特别要注

意药物过敏史、家庭遗传缺陷史（如G6PD缺乏、耳聋易感者等）、禁忌症以及药物相互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的事项，例如氟喹诺酮类药物可引起的心脏毒性（Q-T间期延长），因此应避免用于Q

-T间期延长的患者或与其他可能导致Q-T间期延长的药物（如胺碘酮、西沙必利等）伍用。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则484.毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯霉素类、两性霉素B及多粘菌素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗程中要密切观察一切不良反应及

其先兆症状，及作相应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条件者应定期检测血药浓度。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则495.氨基糖苷类、氟喹诺酮、亚胺培南/西司他丁等静脉注射速度不宜过快，以免发生中

枢神经系统症状。洁霉素、氯洁霉素、两性霉素B、万古霉素等静脉滴注过快可引起心脏骤停。6.抗菌药物发生轻度毒性反应时，可继续用药或调整剂量；发生中度或重度毒性反应时应及时减量或停药并对症处理。并根据病情需要改用其他抗菌药。大多数抗菌药物毒

性于停药后可减轻或消失。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则507.对抗菌药的过敏反应要着重预防，特别是防止过敏性休克的发生，在用药前必须详细询问其既往史，包括：①以往是否应用过青霉素或氨基糖苷类药物；用药后有无过敏反应，皮疹、发热等；②对

其他食物和药物有无过敏史；③个人有无变态反应性疾病；④家族中有无过敏反应式等。青霉素类抗生素：皮试有肯定价值其他抗菌药：尚未肯定抗菌药不良反应机理和其防治基本原则518.抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌

群交替症）。广谱抗菌药及联合用药时较易发生，应防止滥用。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则52治疗原则：停药，对症处理；多饮水，促进药物排出；关键在预防。抗菌药不良反应机理和其防治基本原则53抗菌药不良反应机理和其防治基本原则54