【文档说明】抗精神病药物发展历史纵向和横向比较课件.ppt，共(75)页，143.000 KB，由小橙橙上传

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精神分裂症的药物治疗：内容提要１、历史：典型药物到非典型药物２、疗效：阳性症状、阴性症状、认知损害情感症状、难治病例、远期效果３、不良反应与、过度镇静、高催乳素血症体重增加、血液学风险、抗胆碱作用低血压、惊厥与异常附：利培酮的临床应用精神分裂症的躯体治疗：历史中世纪：驱魔治疗19

18年：发热疗法1920年：精神外科1933年：电休克治疗1937年：胰岛素休克治疗1952年：抗精神病药物治疗精神分裂症的药物治疗：历史1952年氯丙嗪（）1959年奋乃静（）1962年氟奋乃静（）1964年甲硫达

嗪（）精神分裂症的药物治疗：历史1966年氟哌啶醇（）1971年氯氮平（）1993年利培酮（）1996年奥兰扎平（）抗精神病药：三个里程碑1952年：氯丙嗪：阳性症状典型抗精神病药1971年：氯氮平：难治病例非典型抗精神病药1993年

：利培酮：社会功能新型非典型抗精神病药典型抗精神病药：局限性１、不能改善认知功能２、对原发性核心阴性症状无效３、阳性症状缓解率：70%左右４、导致与的潜在危险性５、对抑郁和自杀等作用十分有限６、依从性差非典型抗精神病药：

定义１、动物实验：一般不引起动物僵住２、作用受体：D2/52３、血液化学：通常不增高催乳素浓度４、临床效能：阴性症状、认知症状５、副作用：、讨论：非典型一词的模糊性O,.J1999:44:235-244非典型抗精神病药：种类１、传统非典型抗

精神病药氯氮平２、新型非典型抗精神病药利培酮奥兰扎平奎的平其他：色汀度、阿米舒必利非典型抗精神病药：期待１、改善认知障碍２、改善阴性症状３、降低与发生率４、提高依从性、降低复发率５、改进社会功能、促进社会康复氯氮平：天使１

、对难治性病例的卓越疗效２、无及的潜在危险３、改善关键的认知领域４、不导致高催乳素血症氯氮平：恶魔１、血液学风险：最大２、过度镇静：最强３、体重增加：最多４、抗胆碱能作用：最重５、惊厥与脑电图异常：最明显６、骤死氯氮平：国内外

应用状况欧美：限于难治性病例日本：至今未获准临床使用中国：全球最大的氯氮平消费国精神分裂症处方量第一位呼吁重新评价氯氮平的地位！适当限定临床适应范围！抗精神病药：神经受体阻滞作用D1D2D452A52Cα1H1舒必利－3－－－－－－奋乃静－3？2？2－－氯丙嗪

－3？2？321氟哌啶醇－3？1－1－－甲硫达嗪23？2？321氯氮平21231332奥兰扎平22132232奎的平11？1？322121322－1利培酮－31313－－受体阻滞作用与临床效应受体治疗作用副作用D1减轻D2抗阳性症状、泌乳D4抗阳性症状52A抗阴性症状52C体重

增加α1镇静心血管问题α2减轻抑郁性问题M减轻中枢、外周抗胆碱能反应H1镇静、抗焦虑过度镇静、体重增加阳性症状：典型与非典型药物１、阳性症状的神经化学基础中脑边缘系统功能亢进２、D2亲合力与抗阳性症状效能正相关３、一般有效率：50－70%４、无确切

的证据说明：非典型药物对阳性症状的效果优于典型药物５、氯氮平：可能是一个例外，对阳性症状作用强大，可能与D4阻滞有关阳性症状：典型与非典型药物典型抗精神病药治疗无效时，换用非典型抗精神病药后的有效率氯氮平：50－70%利培酮：5－30%奥兰扎平：5－30%奎的平

：缺乏资料等，2000阴性症状：临床表现１、快感缺乏２、情感平淡３、意志缺乏４、始动性丧失５、社交退缩阴性症状：分类１、原发性：疾病过程固有的症状２、继发性：继发于阳性症状、抑郁及躯体问题等３、缺损状态：持续性阴性症状阴性

症状：可能的神经化学机制１、中脑皮质系统功能不足２、中枢5功能不足３、中枢兴奋性氨基酸功能不足４、神经肽功能低下５、其他：前额叶活性相对低下等阴性症状：典型药物的效果１、典型药物对阴性症状缺乏疗效甚至恶化阴性症状２、可

能的原因对中枢5传递活动直接影响甚微抑制中脑皮质系统活动其他阴性症状：非典型药物的效果１、非典型药物能改善阴性症状，但问题是它们是否只能改善继发性阴性症状２、有资料显示，氯氮平、利培酮、奥兰扎平能改善原发性阴性症状等，2000阴性症状：非典型药物利培酮１、改善额叶5功能增加突触间隙5浓度

２、改善中脑皮质系统功能通过抑制5，减轻对该系统的抑制３、前额叶活性相对低下血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量P,.1997;17:44-55,.1999;36:223阴性症状：典型与非典型药物治疗阴性症状的一线药物１、利培酮２、舒必利３、奥兰扎平认知功能：评定指标１、

工作记忆２、持续注意３、执行功能４、视觉加工５、空间操作记忆６、口语流利度认知功能损害：可能的机制神经发育障碍假说１、发生：31周以后两岁以内前额叶、颞叶内侧结构发育的关键时期２、证据病理学：神经细胞数量减少、分布异常

、排列紊乱，无胶质细胞增生影像学：部分脑区活性相对低下血流量、耗氧量、糖消耗量等.J1991;158:8-13.认知功能损害：可能的机制中枢胆碱能功能低下假说１、原发性：神经发育等２、继发性抗胆碱能药物镇静催眠药等认知功能：典型抗精神病药可能

改善：注意力的某些指标不能改善：执行功能工作记忆口语流利度视觉记忆精细运动功能反而恶化：记忆（抗胆碱能作用）认知功能：氯氮平１、改善下列认知功能指标注意力口语流利度执行功能视觉运动速度２、不能改善：工作记忆，空间记忆３、6周时症状改善，6个月时显著改善12－24个月时维持改善

状态等，1994，1999认知功能：新型非典型药物１、在改善认知功能方面优于典型药物２、利培酮、奥兰扎平、奎的平都能改善认知功能的不同方面３、奥兰扎平、奎的平对认知功能的影响与氯氮平相似４、利培酮存在某些不同的方式，

改善短程记忆效果更佳等，2000认知功能：利培酮１、显著改善工作记忆执行功能注意力２、可能改善语言学习记忆,.1999;25:201-222认知功能：奥兰扎平１、显著改善语言学习记忆口语流利度执行功能２、不能改善注意力工作记

忆视觉学习视觉记忆,.1999;25:201-222稳定心境：典型与非典型药物１、典型药物抗抑郁或预防自杀作用有限某些药物甚至诱发抑郁自杀率：9－13%２、非典型药物有证据表明：利培酮、氯氮平、奥氮平具有心境稳定作用，可能降低分裂症

患者抑郁或自杀的发生率难治病例：典型与非典型药物难治病例的确认两种不同化学结构的药物通常有效治疗剂量足够的治疗时间：12周但仍然缺乏治疗反应刘铁榜等.临床精神病学杂志2000;10:114-116难治病例：典型与非典型药物１、首选：氯氮平２、联合措施：、碳酸锂、罗拉等３、

其他选择有限的资料显示，利培酮、奥兰扎平可能对难治性病例有效难治病例：利培酮的疗效等（1998）的研究研究方法：随机、双盲、对照研究研究对象：利培酮组、氯氮平组各43例平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克观察时间：8周评定指标：减分20%或以上研究结果：利培酮组有效率67.

0%氯氮平组有效率65.0%G,.J1998;155:499-504精神分裂症：衡量疗效的指标１、精神病理学：阳性症状，阴性症状情感症状，解体症状，认知功能２、社会功能：职业、社交、家庭等３、生活质量：主观、客观４、自知力与依从性５、主观改善体验６、家庭负担：经济、照顾等刘铁榜等，临床

精神病学杂志2000；10：114116决定长期预后的关键指标１、阴性症状２、认知损害注意：不是阳性症状等，1997；等；1997抗精神病药：平均远期缓解率1910年：30%1920年：25%1930

年：35%1940年：37%1950年：36%1960年：50%1970年：52%1980年：48%1990年：37%,.J1994;151:14090%10%20%30%40%50%60%191019301950197

01990年复发率：典型与非典型药物１、典型药物依从治疗者：10－20%不依从治疗者：20－30%２、非典型药物研究显示，氯氮平、利培酮、奥兰扎平能显著预防复发复发率：利培酮与氟哌啶醇利培酮组氟哌啶醇组例数177177平均治疗时间（天）364（1-799）224（2-794）日剂量（毫克

）4.9±1.911.7±5.0平均复发时间*452.2±17.7391.3±21.8一年复发率（%）*23.234.6总复发率（%）*25.439.9：临床类型１、急性肌张力障碍：数小时后２、药源性焦虑或静

坐不能：数日后３、药源性帕金森氏综合征：数周后４、迟发性运动障碍：数年后５、迟发性肌张力障碍：数年后６、其他：恶性症状群等：典型与非典型药物１、典型药物常见且严重２、使用治疗剂量的非典型药物，发生率与安慰剂相似３、程度重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三

氟拉嗪中度：氯丙嗪、奋乃静轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪几无：氯氮平、奥兰扎平：典型与非典型药物１、典型药物的发生率显著性地高于非典型药物２、年发生率：典型药物：5%左右非典型药物：1%以下.J1997;585558：典型与非典型药物三项对照研究奥兰扎平：894例，日量20毫克，247天氟哌

啶醇：261例，日量20毫克，203天发生率奥兰扎平组：1%氟哌啶醇组：5%两组差异具有显著性.J1997;585558过度镇静：被滥用的大棒机械约束：暴力的物理约束：暴力的化学约束：温柔的陷阱过度镇静：典型与非典型药物１、镇静作用有时是治疗追求的目标急性兴奋状态焦虑、激越严重失眠２、达成目标的手

段具有镇静作用的抗精神病药苯二氮卓类非药物手段：等过度镇静：典型与非典型药物１、作为不良反应的过度镇静阴性症状为主者无兴奋、焦虑及失眠症状维持治疗阶段２、临床意义妨碍社会功能不依从治疗的重要原因复发风险增大过度镇静：典型与非典型药物重度：氯氮平、中度：氯丙嗪

、甲硫达嗪轻度：奥兰扎平几无：利培酮、奋乃静、氟哌啶醇舒必利高催乳素血症：典型与非典型药物１、与漏斗结节系统D2受体被阻滞有关２、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪轻度：氟哌啶醇、奋乃静几无：氯氮平、奥兰扎平３、高催乳素血症：功过评述体重增加：标准１、尚无一致认可的

标准２、美国：较基础测量值增加≥7%３、等(1999)：增加值≥5%,C.J1999;60(21):16-19I,.J1999;60(21):31-36体重增加：可能的机制机制尚不十分清楚社会因素：养病（活动少，营养多）疾病因素：运动不足、食欲亢进等药物因素：高催乳素血症（

D2）刺激食欲（D2、52C、H1)镇静效果(H1、α1)A,.J1998;2:S43－49体重增加：排行榜重度：氯氮平、奥兰扎平中度：甲硫达嗪、色汀度、氯丙嗪轻度：利培酮、氟哌啶醇、氟奋乃静,.1998;8:S216-217超重与肥胖：危害１、

与多种躯体疾病有关心脏疾病Ⅱ型糖尿病高血压病高血脂症脑血管意外胆囊疾病睡眠呼吸暂停综合征骨关节病多种恶性肿瘤I.J1999;60:S5－S9超重与肥胖：危害２、对个人生活质量构成严重妨碍３、消耗大量公共卫生资源美国（1995）：直接经费516

.4亿美元保健开支5.7%４、导致工作日减少：达3900万之多I.J1999;60:S5－S9血液学危险：典型与非典型药物１、氯氮平粒细胞缺乏发生率：1－2%前６个月危险性最大死亡率：1/10,000２、典型药物及其他非典型药物血液学危

险发生率：1/1500－2500抗胆碱能作用：临床表现１、中枢作用意识障碍高热认知损害精神症状２、外周外周作用口干或流涎，便秘，视物模糊尿潴留，肠麻痹等抗胆碱能作用：典型与非典型药物重度：氯氮平、奥兰扎平中度：氯丙嗪、甲硫达嗪轻度：奎的平几无：

利培酮、氟哌啶醇奋乃静、舒必利癫痫发作：典型与非典型药物以往认为典型药物会降低癫痫发生的阈值但这种观点缺乏对照研究的支持目前的观点绝大多数情况下使用常规治疗剂量的典型药物并不增大癫痫发生的可能性.J1997;5855-62癫痫发作：典型与非典型药物１、氯氮平日量300毫克

以下：1%300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4%２、利培酮、奥兰扎平、色汀度与安慰剂相似.J1997;5855-62低血压：典型与非典型药物１、发生机制α1受体阻滞作用２、最易发生体位性低血压的药物氯氮平氯丙嗪甲硫达嗪.J1997;585

5-62新型非典型抗精神病药利培酮利培酮：最佳适应证⚫各型首发病例⚫阴性症状为主要表现者⚫伴抑郁症状者⚫伴器质性脑病或有认知功能损害者⚫躯体状况欠佳者⚫老年期患者⚫症状缓解期／慢性阶段的维持治疗利培酮：临床应用要点１、首发病人：剂量宜小，加量宜慢２、推荐日

量：2－6美国：平均4.3；亚洲：3.8３、在上述剂量范围内发生率与安慰剂相似４、日剂量超过6时疗效不一定相应提高发生的可能性明显增加利培酮：临床应用要点５、出现锥外系反应者：常意味着剂量过大可考虑减量或加用抗胆碱药６、伴失眠、焦虑、激越者：宜短期合用苯二氮卓类药物首发患者使用

利培酮：剂量滴定１、小剂量开始：0.5毫克／日２、缓慢加量3－5天加量一次每次加0.5毫克３、一般日量：２－４毫克利培酮：小剂量的指征下列情况下，日量宜控制在４毫克以内１、阴性症状突出者２、认知损害明显者３、女性或高龄患者４、躯体状况欠佳者５、有

脑器质性疾病背景者６、有联合其他精神药物者７、维持治疗阶段利培酮：适当加大剂量下列情况下，日量可控制在４－６毫克１、阳性症状十分突出２、难治性病例３、病程较长、多次复发者４、其他抗精神病药无效但耐受良好者利培酮：剂量依赖性不良反应日

量<10毫克日量>10毫克失眠8.3%15.9%焦虑3.3%19.0%激越2.0%23.8%急性20.7%25.4%癫痫发作0.3%－晕厥0.2%－迟发性运动障碍0.34%－观察例数15063利培酮：治疗期间激越焦虑的原因１、疾病本身的症状２、病理症状（如

被害妄想）的继发反应３、对应激性事件的反应４、换药时的撤药反应：胆碱能反跳等５、静坐不能或药源性焦虑６、剂量过大处理时应分清情况、区别对待利培酮：治疗期间激越焦虑的处理１、心理干预：保证、支持、接纳２、原有药物：缓慢撤去（尤其氯氮平）３、利培酮：缓慢加量４、苯二氮

卓类：氯硝安定等５、β－受体阻滞剂：心得安等６、抗胆碱药物：安坦、海俄辛７、其他：非那根利培酮：兴奋状态的应对１、苯二氮卓类：氯硝安定、罗拉等口服、肌注或静滴短期使用２、冬非合剂氯丙嗪＋非那根静滴短期使用３、合并小结：利培酮的主要优点１、有效治疗剂量范围内轻微２、低发生率３

、对阴性症状有确切疗效４、能改善关键的认知领域５、对情感症状（抑郁、躁狂）有效６、无过度镇静作用７、无抗胆碱能作用小结：利培酮的主要缺点１、体位性低血压：α1阻滞作用加量过快，老年患者２、ＥＰＳ：D2阻滞作用发生

提示剂量过大３、缺乏镇静作用：缺乏H1阻滞作用４、高催乳素血症：D2阻滞月经紊乱，性功能异常５、轻度体重增加作用期待您的宝贵意见！非常感谢！刘铁榜，2000