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抗骨质疏松药物详解2021/1/122全身骨量减少，骨组织微细结构破坏，骨脆性增加，从而导致骨折危险性增加为特征的骨骼疾病●骨强度降低●骨的脆性增加●骨折危险性增加●骨结构退变定义2021/1/123骨组织

细胞骨质骨细胞成骨细胞骨原细胞破骨细胞有机质无机质类骨质骨盐骨组织的结构2021/1/124骨质疏松危险因素妇女过早绝经(45岁或以前自然绝经或已行卵巢切除)长期使用类固醇药物亲属中有骨质疏松或骨折患者既往轻微创伤后发生骨折体重低或体形纤细其它疾病:肝脏疾病肾脏疾病

甲状腺功能亢进神经性厌食日照不足吸烟钙缺乏缺乏锻炼过度饮酒2021/1/125骨质疏松●抑制成骨细胞活性●抑制骨基质蛋白质合成●增加Ca2+、P的排出●抑制肠内Ca吸收●增加骨细胞对甲状旁腺的敏感性糖皮质激素致骨质疏松的机制Ca10(PO4)6(OH)2+8H-→6HPO42-+10Ca2++2

H2O2021/1/126✓儿童期-20岁✓骨量增加骨重建（Remodeling）✓一生✓骨的转换✓骨量不增加发病机制骨生长及塑建（Modeling）2021/1/127人骨量变化示意图骨量年龄骨峰值停经预防治疗骨折阀值2021/1/128RemodelingA-R-F现象成骨细胞O

steoblastFormation形成破骨细胞OsteoclastActivation激活Coupling耦联破骨细胞OsteoclastResorption吸收2021/1/129RemodelingA-R-FSequence破骨细胞前体细胞的激活破骨细胞的骨吸收成骨细胞的骨形成修复

骨陷窝2021/1/1210RemodelingA-R-FSequence◼基本多细胞单位（Basicmulticellularunits，BMU)◼骨吸收骨形成◼骨量◼骨质疏松时骨形成增加?抗衰老◼骨转换InordertoCoup

ling2021/1/1211骨质疏松成骨细胞破骨细胞成骨细胞破骨细胞发病机制骨髓基质细胞2021/1/12122021/1/1213第一类：原发性骨质疏松症Ⅰ型：绝经期后骨质疏松症Ⅱ型：老年性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症分类2021/1/1214骨吸收抑制药（A

ntiresorptivedrugs）骨形成促进药（Bone-formingdrugs）(Anabolicagents)骨矿化促进药（Mineralizationdrugs）药物分类2021/1/1215Overresorption骨

吸收增强Decreasingresorption抑制骨吸收骨吸收抑制药作用原理2021/1/1216骨形成促进药Insufficientformation骨形成不足Promotingformation促进骨形成作用原理2021/1/1217骨矿化促进药作用原理Insufficientforma

tion骨形成不足Promotingmineralization促进骨矿化2021/1/1218骨吸收抑制药（Antiresorptivedrugs）双膦酸盐（Bisphosphonates）降钙素(Calcitonin)雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂(S

ERMs)（SelectiveEstrogenRecepterModulators)植物雌激素（phytoestrogen）护骨素（osteoprotegerin，OPG）2021/1/1219Bisphosphonates双膦酸盐Pyrophosph

onate焦磷酸盐一、双膦酸盐(Bisphosphonates)是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物OHHOOOOHHOOO2021/1/1220一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】1.

抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂◼双膦酸盐+羟磷灰石磷酸盐晶体溶解破骨细胞的激活◼改变骨基质性质骨吸收◼细胞毒效应破骨细胞2021/1/1221一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂

2.对骨形成的作用可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）2021/1/1222一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【药理作用与作用机制】1.抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂2.对骨形成的作用

3.综合1、2点：抑制骨转换率（boneturnoverrate)使骨丢失减慢2021/1/1223一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【临床应用】1.高转换型骨质疏松症：妇女绝经期后骨质疏松症2.类固醇性骨质疏松

症（选择促进骨形成的第三代产品）3.特发性骨质疏松症：候选药物4.肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症2021/1/1224一、双膦酸盐(Bisphosphonates)【不良反应】◼胃肠道反应◼咽喉灼热感、刺激食管◼皮肤瘙痒◼肾功能

损害2021/1/1225作用特点药物依替膦酸二钠Etidronatedisodium（依膦）双向，抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应第一代氯屈膦酸二钠Clodronatedisodium（骨膦）第二代强10倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生阿仑膦酸钠Alendronatedisodium（福善

美）第三代强1000倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成不良反应降低常用Bisphosphonates比较2021/1/1226二、降钙素（CalcitoninCT）血钙的调节作用：降低血钙1.血钙升高时，促进钙进入骨骼系统2.抑制肾

脏及肠道对钙、磷的吸收3.抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员应用于各种高钙血症及其危象2021/1/1227二、降钙素（CalcitoninCT）2.止痛作用【药理作用】1.抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑

制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收1.用于高转换型骨质疏松症的治疗2.骨型疼痛【临床应用】2021/1/1228二、降钙素（CalcitoninCT）临床用鲑鱼降钙素商品名：密钙息Miacalcic等肽类激

素，半衰期短，不能口服，只能注射2021/1/1229二、降钙素（CalcitoninCT）缓释制剂：每星期注射一次鼻腔吸入制剂：喷鼻剂密钙息Miacalcic不良反应要注意过敏反应2021/1/1230三、

雌激素Estrogen雌激素替代疗法（EstrogenReplacementTherapy,ERT）HormoneReplacementTherapy,HRT2021/1/1231三、雌激素Estrogen雌激素减少激活破骨细胞骨吸收因子增

加（IL-1、IL-6、TNF）骨吸收增加骨转换增加3.促进降钙素分泌间接抑制骨吸收1.通过雌激素受体（ER）直接抑制OC2.抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程2021/1/1232三、雌激素Estrogen常用药物己烯雌酚Diethylst

ibestrol尼尔雌醇Nylestriol替勃龙Tibolone（又名利维爱）结合雌激素Conjugatedestrogen2021/1/1233三、雌激素Estrogen用于妇女绝经期后骨质疏松症问题：

根据雌激素的作用原理1.雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2.雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？2021/1/1234雌激素替代疗法（ERT）Estrogen治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，随着应用病例的增多，ERT的副作用

逐渐暴露。该临床疗法一直有争议。美国NIH在2002年提前终止Women’sHealthInitiative(WHI）研究项目，这是由于在研究进行一半是就发现：尽管髋骨及其他骨折风险分别降低34%和24%，肠癌降低31%，但乳腺癌增

加26%，中风、心脏病分别增加40%和29%，下肢和肺部血管栓塞增加一倍（TheWritinggroupforthewomen’sHealthInitiativeinvestigators.Risksand

benefitsofestrogenplusprogestininhealthypostmenopausalwoman:principleresultsfromtheWHIrandomizedcontrolledtrial.JAMA,2002,288:321

-333)2021/1/1235●降低骨折风险，髋骨34%，其他24%●肠癌降低31%●乳腺癌增加26%●中风、心脏病分别增加40%和29%●下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，ERT疗法有争议ERT2021/1/1236最新进展：●作用的差异是对较年轻妇

女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致●认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处ERT2021/1/1237四、选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）拮抗雌激素受

体：乳腺激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤2021/1/1238四、选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）三苯氧胺（Tamoxifen,TAM他莫昔芬）最早用于乳腺

癌雷洛昔芬（Raloxifene，RLX）第二代SERM，已用于临床疗效好2021/1/1239五、植物雌激素（Phytoestrogen）异黄酮类◼生殖系统?◼抑制破骨细胞的作用?◼成骨细胞骨形成作用?依普黄酮(Iprioavone)依普拉芬（Iprif

lavone）2021/1/1240通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。包括氟制剂(fluoride)甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)其他：雄激素、PGE2、生长激素、生长因子等骨形成促进药（Bone-

formingdrugs）2021/1/1241一、甲状旁腺激素ParathyroidHormone，PTH与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是促骨形成药？2021/1/1242一、甲状旁腺激素Parath

yroidHormone，PTH◼激活破骨细胞PTH受体,增加骨吸收,大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟◼激活成骨细胞PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、TGF-β的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成◼增加骨量和骨密

度、减少近期骨折发生率2021/1/1243PTH能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成PTH也能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，升高血a2+PTH促进正常骨的形成短链PTH1-34和PTH1-38已在临床使用（美国,药名：特立帕肽，Teripa

ratide，Forteo）甲状旁腺激素Parathyroidhormone,PTH2021/1/1244正常组去卵巢组用药组PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响2021/1/1245二、氟制剂Fluoride氟化钠Sodiu

mfluoride（NaF)一氟磷酸二钠Sodiummonofluorophosphate(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺Glutaminemonofluorophosphate2021/1/1246二、氟制剂Fluoride氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常

结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用2021/1/1247二、氟制剂Fluoride【药理作用与作用机制】1.与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换形成氟磷灰石结晶阻碍骨钙的动员2.影响成骨细胞内信号传导途径刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成很强的骨形成促进作用3.过量往往强烈刺激类骨质合

成，引起骨钙矿化不足，导致骨软化。----氟骨症2021/1/1248二、氟制剂Fluoride【临床应用】◼骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者◼治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10µm水平2021/1/1249【不良反应】◼胃肠道反应◼低钙症原因：新骨形成增多血钙形

成氟化钙钙吸收障碍二、氟制剂Fluoride有效补钙◼外周关节疼痛和压力性骨折2021/1/1250三、维生素D（VitaminD)增加钙在小肠中的吸收骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进

骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症2021/1/1251四、锶制剂锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素雷尼酸锶（ｓｔｒｕｎｉｕｍｒａｎｅｌａｔｅ）是一种有机锶制剂，２００４年１１月在爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物，以降

低椎骨和髋骨骨折的危险。2021/1/1252四、锶制剂锶盐的特点是可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同时减少骨吸收，改善骨骼的机械强度，但不影响骨骼的矿化及不改变骨结构的晶体。所以锶盐是一种对骨代谢具有双向调节作用的药物，也称为解耦联剂。2021/

1/1253可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成Androgen减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中五、雄激素及其同化激素2021/1/1254胰岛素样生长因子前列腺素E2

生长激素生长因子其它骨形成促进药2021/1/1255能够促进骨矿物质沉积的药物钙剂（Calcium)骨矿化促进药（mineralizationdrugs）2021/1/1256钙（Calcium)补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成防止缺钙引起

的骨吸收增加防治骨质疏松症时与维生素D一起应用2021/1/12575101520250W12W24W对照OVX用药1用药2骨吸收抑制药（用药1）和骨形成促进药（用药2）对去卵巢大鼠（OVX)骨量的影响百分骨小梁面积（%）9月龄12月龄15月龄2021/1/1258骨吸收增强耦联骨形成增

强绝经期后骨质疏松症老年性骨质疏松症骨转换率增高高转换型骨质疏松骨形成下降骨转换率下降低转换型骨质疏松骨吸收抑制药骨形成促进药2021/1/1259谢谢2021/1/1260谢谢！