【文档说明】抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug课件.ppt，共(49)页，754.254 KB，由小橙橙上传

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第十四章抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrugs抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug1组胺⚫过敏性疾病（如过敏性哮喘、接触性皮炎、瘙痒、荨麻疹等

）和消化道溃疡与体内的活性物质组胺（Histamine)有很大关系。⚫组胺由L-组胺酸（Histidine）在L-组胺酸脱羧酶的催化下脱羧而成。NHNCH2CHNH2COOHL-组胺酸脱羧酶NHNCH2CH2NH2L-组胺酸组胺抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAnt

iulcerDrug2组胺受体分类、分布和生理作用受体分布生理效应H1受体支气管和胃肠道平滑肌及其它广泛组织和器官平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出现红肿等H2受体胃及十二指肠壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶H3受体中枢神经系统参与血压

、心率和体温的控制抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug3组胺H1受体平滑肌痉挛，红肿等过敏反应×H1受体拮抗剂组胺H2受体×分泌胃酸、胃蛋白酶H2受体拮抗剂抗组胺药的作用机制抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug4H

1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂⚫H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺受体，具有抗组胺作用。⚫H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。⚫H

2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug5第一节抗过敏药（AntiallergicDrugs）⚫经典的H1受体拮抗剂⚫无嗜睡作用的H1受体拮抗剂抗过

敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug6一、经典的H1受体拮抗剂OON吡并生（Piperoxan）NNN-Phenyl-N,N',N-triethyl-1,2-ethanediamineNN芬苯扎胺(Phenbenzamine)ArNAr'NRR'缓解哮喘作

用抗过敏抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug7（一）乙二胺类ArNAr'NCH3CH3NSH3CCH3OArAr'安体根（Antergen）美吡拉敏（Mepyramine）美沙芬林（Methaph

eniline）N曲吡拉敏（tripelennamine）抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug8西替利嗪（Cetirizine）CHClNNCH2CH2OCH2COOH作用强而持久，无镇静副作用抗过敏药和抗溃疡药Antiallergican

dAntiulcerDrug9（二）氨基醚类⚫把乙二胺类药物结构中的Ar（Ar‘CH2）—N—置换为ArAr’CH—O—得到氨基醚类。ONCH3CH3ArR1CHONCH3CH3RR=H苯海拉明R=CH3O甲氧拉敏R=Cl氯苯海拉明

NCHONCH3CH3Cl卡比沙明抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug10（三）丙胺类⚫用ArAr‘CH-置换乙二胺药物中的Ar（Ar’CH2）-N-得到丙胺类，脂溶性增强，抗组胺作用强，作用时间长。NC

HNCH3CH3ClNCl氯苯那敏吡咯他敏右旋体抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug11马来酸氯苯那敏（ChlorophenamineMaleate）⚫化学名(±)-３-(对氯苯基)-N,N-二甲基-３-(２-吡啶基)丙胺马来酸盐,又名

扑尔敏。⚫(±)-γ-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-γ-2-pyridinepropylaminemeleate⚫本品为H1受体拮抗剂,常用的抗过敏药。副作用有嗜睡、口渴、多尿。NCHNCH3

CH3ClCHCOOHCHCOOH.抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug12氯苯拉敏的理化性质⚫结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）的活性大于左旋体（R）。⚫本品有升华现象

，升华物有特殊晶形可作鉴定。⚫与枸缘酸－醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。⚫与苦味酸生成黄色沉淀（叔胺）。⚫在ｐＨ３～４的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺生成橙黄色缩合物（吡啶环）。抗过敏药和抗溃疡药Antiallergica

ndAntiulcerDrug13马来酸氯苯拉敏的合成路线NCH3Cl2,CCl4Na2CO3NCH2ClNH2HCl.200℃NCH2NH2(1)NaNO2,HCl(2)CuCl2,HClNCH2ClBr

CH2CH(OEt)2NaNH2,C6H5CH3NCHCH2CH(OEt)2ClOCN(CH3)2HHCOOHNCHNCH3CH3ClNCHNCH3CH3ClCHCOOHCHCOOH.抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug14（四）三环类XYN(CH3)2

XN(CH3)2X=N,Y=S吩噻嗪类NSN(CH3)2异丙嗪X=C，Y=S噻吨类SCHCH2CH2N（CH3）2Cl氯谱噻吨X=C，Y=，庚啶类NCH3赛庚啶生物电子等排生物电子等排抗过敏药和抗溃疡药Antiall

ergicandAntiulcerDrug15（五）经典H1受体拮抗剂的构效关系⚫1、经典H1受体拮抗剂的结构通式⚫2、距离要求：芳环和叔胺氮原子之间的距离要求为5-6Å。⚫3、两个芳环不共平面⚫4、手性⚫5、几何异构抗过

敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug161.经典H1受体拮抗剂的结构通式⚫Ar1为苯基，Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基等。Ar2可以有卤素或甲基取代。⚫X可以是O，C，N。⚫n一般为2。X(CH2)nN(CH3)2Ar1Ar2抗过敏

药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug17３．不共平面要求⚫只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar2不共平面时，药物才有较大的抗组胺活性，否则活性很低。HOHHHHNH3CCH3OHHHHNH3CCH3ABCNCH3NH3CCH

3S抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug18４．手性⚫许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中心位于邻近芳环部位，在氨基醚类、丙胺类药物中较多见，这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。CHOCH2CH2N(CH3)2C

H3CHOCH2CH2N(CH3)2NCl右旋体右旋体抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug19５．几何异构体曲普利啶(Triprolidine)⚫反式异构体的活性和作用时间都比顺式异构体更为优越。NNCH3HE抗过敏药和抗溃疡药Anti

allergicandAntiulcerDrug20二、无嗜睡作用的H1受体拮抗剂特非那啶CNCH2CH2CH2CHOHOHCCH3CH3CH3作用强，无镇静副作用抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug21阿司咪唑⚫作用强、作用时间长，

⚫无抗胆碱和无局麻副作用NNNHNOCH3F抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug22西替利嗪（Cetirizine）CHClNNCH2CH2OCH2COOH作用强而持久，无镇静副作用乙二胺

类抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug23氯雷他定赛庚啶NCH3氯雷他定三环类NNCOOC2H5Cl作用时间长，无中枢效应抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug24

第二节抗溃疡药（AntiullcerDrugs）⚫消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。⚫H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡。抗过敏药和抗溃疡药An

tiallergicandAntiulcerDrug25H+K+组胺谷丙胺胃酸分泌的生理过程和抗溃疡药物的作用靶点抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug26抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个

方面：1、H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗剂与相应受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少。2、质子泵抑制剂直接抑制质子泵H+/K+-ATP酶的作用。3、前列腺素具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的

胃酸分泌和保护胃黏膜的作用。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug27一、H2受体拮抗剂⚫H2受体拮抗剂与组胺竞争H2受体而拮抗其生理作用，导致胃酸分泌减少，临床主要用作抗溃疡药。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAnt

iulcerDrug28（一）西咪替丁的药物设计NHNCH2H2CNHCNH2H2NNHNCH2H2CNH3NHNCH2H2CNH3CH3４－甲基组胺高选择性的H2受体激动剂N－咪基组胺激动、拮抗作用抗过

敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug29咪唑键合部位拮抗键合部位激动键合部位NHNCH2H2CNH3NHNCH2H2CNH3咪唑键合部位拮抗键合部位激动键合部位NHNCH2H2CNHCNH2H2NNHNCH2H

2CNHCNH2H2NN－咪基组胺组胺抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug30NHNHNCNHH2NNHNHNCSH2NSKF-91486SKF-91581NHNCH2H2CCH2H2CNHNHCH3S布立马胺完全拮抗H2受体拮抗剂口服无效抗

过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug31布立马安咪唑键合部位拮抗键合部位激动键合部位NHNCH2H2CH2CCH2NHNHCH3SNHNCH2H2CCH2H2CNHNHCH3S抗过敏药和抗溃疡药Antialler

gicandAntiulcerDrug32HNNHRHNNRNNHRτ型（吸电子基有利形成）π型（推电子基有利形成）正离子４取代咪唑在Ph=7.4时存在一种正离子和两种互变异构体（tautomer）咪唑的互变异构

体和4－取代基的影响抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug33甲硫米特（Metiamide）NHNCH3CH2SCH2CH2NHSNHCH3⚫甲硫米特对H2受体的选择性有所提高。⚫但甲硫米特引起肾脏损伤和粒细胞的缺乏症，可能与硫脲有关。吸电

子基４－甲基组胺高选择性的H2受体激动剂抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug34西米替丁（Cimetidine）NHNCH3CH2SCH2CH2NHNCNNHCH3⚫将氰胍基取代甲硫米特的硫脲基，得到西米

替丁，活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，为高活性、高选择性的H2受体拮抗剂。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug35（二）H2受体拮抗剂的结构类型⚫1.咪唑类⚫2.呋喃类⚫3.噻唑类抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAn

tiulcerDrug36西咪替丁（Cimetidine）⚫N-氰基-N´-甲基-N´´-{2-[（5-甲基-1H–4-咪唑基）-甲基]硫基}-乙基胍⚫西米替丁化学结构中含有咪唑基，为碱性基团，而胍基上存在吸电子基，呈中性，因此整个分子呈碱性。⚫西米替丁为第一代H

2受体拮抗剂。NHNCH2SCH2H2CNHNHCH3NH3CNC中性碱性基团抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug37西咪替丁的性质⚫水溶性较低，其饱和水溶液的pH为9.0。⚫本品化学稳定性良好。在酸性介质中

氰基水解。NHNCH2SCH2H2CNHNHCH3NH3CNCpH1NHNCH2SCH2H2CNHNHCH3NH3CCONH2pH1NHNCH2SCH2H2CNHNHCH3HNH3C45℃100℃抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcer

Drug38西米替丁的合成路线NHNCH2OHCH3HSCH2CH2NH2CH3COOHNHNCH2SCH2CH2NH2CH3NC(SCH3)2NCNaOHNHNCH2SCH2CH2NHCH3CSCH3NCNCH3NH2NHNCH2SCH2CH2NHCH3C--NHC

H3NCN抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug392.呋喃类用二甲氨基甲基呋喃环置换甲基咪唑、用硝基次甲基置换氰基亚氨基即得雷尼替丁（Ranitidine）。ONH3CH3CSNHNH

CH3NO2抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug40雷尼替丁（Ranitidine）ONH3CH3CSNHNHCH3NO2⚫N-[2-[[5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲基]硫代乙基]-N-甲基]-2-硝基-1，1-亚乙基二胺⚫其抑制胃酸分泌作用

为西米替丁的１０倍，副作用也比西米替丁低，为第二代H2受体拮抗剂。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug41雷尼替丁体内代谢ONH3CH3CSNHNHCH3NO2OONH3CH3CSNHNHCH3NO2OOHN

H3CSNHNHCH3NO2N-脱甲基O-氧化N-氧化（主要）抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug42ONH3CSNHNHCH3NO2H3CONH3CH3CCH2OHHSCH2CH2NH2HC

lONH3CH3CCH2SCH2CH2NH2CCHNO2CH3SCH3HN雷尼替丁的合成路线抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug433.噻唑类抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug44法莫替丁（Famotidine）NSCH

2SCH2CH2CNCH2NH2NNH2NSO2NH2⚫3-[[[2-[(二氨基亚甲基）氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]-N2-氨磺酰丙脒⚫抑制胃酸分泌作用为西米替丁的５０倍，作用时间延长1.5倍，且无西米替

丁的抗雄性激素作用，在目前临床应用中，法莫替丁是最有效的高度选择性的H2受体拮抗剂。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug45（三）H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环易曲绕的链或芳环系统平面极性的基团H2受体拮抗剂化学结构组成抗过敏药和抗溃疡药Antialler

gicandAntiulcerDrug46H2受体拮抗剂的构效关系⚫1.碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂。咪唑环上的甲基取代都会增强活性。呋喃环取代基和侧链位置以2，5位取代最佳。噻唑环的甲基取代导致活性下降。⚫2.位于桥链的另

一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统结构。⚫3.这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为4个原子。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug

47二、质子泵抑制剂⚫质子泵即H+/K+-ATP酶，仅分布在胃壁细胞，具有排出氢离子，重吸收钾离子的作用。⚫质子泵抑制剂：直接作用于分泌胃酸的最后通道的H+/K+-ATP酶，从而减少胃酸分泌。抗过敏药和抗溃疡药Antialle

rgicandAntiulcerDrug48奥美拉唑(Omeprazole)NCH2SOCH3CH3CH3ONHNOCH3⚫奥美拉唑对各种原因引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用，抑制胃酸分泌的最后环节，是属于质子泵抑制剂的抗溃疡药。⚫奥美拉唑本身无活性，是一个前药，选择

性分布于胃壁细胞等，经H+催化重排为活性物质。抗过敏药和抗溃疡药AntiallergicandAntiulcerDrug49