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抗充血性心力衰竭的药物-课件45页

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以下为本文档部分文字说明:

12023/3/1722023/3/17【定义】心力衰竭(heartfailure,HF)指在静脉回流正常的情况下,由于心肌收缩力能力下降,心排出量绝对或者相对减少不能满足机体代谢需要所导致的以循环功

能障碍为主要病理过程的综合征。充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure,CHF)在心力衰竭呈慢性过程并伴有血容量和组织间液异常增多引起体循环和肺循环充血。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿等32023/3/17慢性心衰症状动脉

系统供血不足:倦怠、乏力肺充血呼吸困难(劳力性、端坐)肝淤血上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、恶心、呕吐肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血42023/3/17第一节CHF的病理生理学改变和药物的分类52023/3/17(一)功能变化

影响心功能的因素:收缩性(Ca2+↑→收缩性↑)心率前负荷(舒张末期所承受的压力,即左室舒张末压)后负荷(泵血阻力)、耗氧量一、CHF时心肌的功能和结构变化收缩功能心搏出量→组织器官灌注舒张功能心室充盈,心室的正常顺应性62023/3/17(二)结构

变化1.心肌细胞凋亡---→心肌细胞数量↓2.心肌细胞外基质胶原、纤连蛋白等增加,心肌组织纤维化3.心肌肥厚与心室重构又称为心脏构形重建--最终导致形态和功能改变一、CHF时心肌的功能和结构变化72023/3/171.交感神经系统(SNS)激活—儿茶酚胺(CA)↑NE

浓度升高:胞内Ca2+↑,心肌收缩性↑(心肌损伤)血管收缩(后负荷↑)心率↑(耗氧量↑)2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活AngⅡ↑:收缩血管、醛固酮分泌-水钠贮留促NE释放,促ET-1生成,生长因

子表达,细胞外基质合成--心肌肥厚、二、CHF时神经、内分泌变化心衰早期代偿,后期失代偿82023/3/173.精氨酸加压素增多:收缩血管4.内皮素增多:收缩血管,促生长致心室重构5.肿瘤坏死因子(TNF-α)增多(巨噬细胞、心肌细胞分泌)促进炎症反应;负性肌力作用6.心

房钠尿肽、EDRF、PGI2:排钠利尿、扩张血管(多为有益)92023/3/17三、受体信号转导变化1.1受体下调,密度↓2.1受体与兴奋性G蛋白脱藕联或者减敏:心脏对受体激动药敏感性↓,cAMPSNS长期激活→受体信号传导通路功能下调102023/3/17CH

F药物治疗的演变心、肾模式(强心和利尿药,40~60年代)心循环模式(强心,利尿+扩血管药,70~90年代)神经、体液综合调控模式(受体阻断药;ACEI;AT1-阻,醛固酮拮抗药,90年代后)现代治疗目标:缓解症

状、防止或逆转心肌肥厚,延长寿命,降低病死率和提高生活质量112023/3/17四.药物分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药⑴血管紧张素转化酶抑制药卡托普利、依那普利等⑵血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗药,如氯沙坦等⑶醛固酮拮抗药螺内酯2.利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等3.受体阻断药

美托洛尔、卡维地洛等4.强心苷类药地高辛等122023/3/175.扩血管药:硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非苷类正性肌力药米力农、维司力农等132023/3/17心肌收缩力①↓心肌缺血,乏O2↑心肌耗O2↑心内膜下灌注↓室壁张力↑(前负荷↑)②心室舒张末期容量和压力↑回

心血量↑血容量↑心输出量↓肾血流量↓肾小球滤过率↓神经激素↑(④RAA↑,CA↑)Na+↑、H2O↑③心肌β1-R↑⑤心肌肥厚、变形顺应性↓血管收缩动脉压↑②(后负荷↑)心率↑耗O2量↑心力衰竭时的血液动力学改变RAA:肾素-血管紧张-醛固

酮:CA:儿茶胺;①正性肌力药物;②减负荷药;③利尿药;④作用于RAAS药物;⑤β-R阻断药;治疗心力衰竭的药物142023/3/17第二节ACEI及ARBACEI不仅能缓解心衰的症状,且能降低CHF的病死率和改善预后,并能逆转左室肥厚,防止心室的重构,现是治疗CHF的主要药物。常用药物:卡托普利

(Captopril)、依那普利(Enalapril)等152023/3/17162023/3/17【作用及机制】1.降低外周血管阻力降低心脏后负荷通过抑制循环及局部组织中的AngⅠ向AngⅡ的转化,降低AngⅡ含

量;还能减少缓激肽的降解,提高其在血中的含量,并促进NO、PGI2的生成而发挥作用2.减少醛固酮生成减轻钠水潴留,降低心脏前负荷3.抑制AngⅡ所致的心肌及血管的重构在用不影响血压的小剂量情况下已能有效阻止或逆转心室重构肥厚,提高心肌及血管的顺应性,改善心功能,对舒张性心力衰竭疗效明显1

72023/3/174.改善血流动力学作用能降低全身血管阻力,增加心排出量;降低左室舒张末压及容积,改善心舒张功能;降低肾血管阻力,增加肾血流量,增加运动耐力5.降低交感神经活性通过抑制Ⅱ的形成,减少了去甲肾上腺素的释放;还能恢复受体的数量;并降低血中儿茶

酚胺和加压素的含量182023/3/17AT1拮抗药:氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)等1.选择性阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合,对通过二个途径产生的AngⅡ(ACE途径或非ACE途径如食糜酶产生的)都有拮抗作用

。2.AngⅡ的促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率;而且不良反应少,不引起咳嗽、血管神经性水肿等192023/3/17第三节减轻心脏负荷1.能促进Na+、水的排泄,降低

血管容量,降低心脏的前后负荷,消除或缓解水肿。2.对轻度CHF可单用利尿药,如噻嗪类;中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用;严重CHF宜静脉注射呋塞米,并与ACEI及地高辛合用利尿药202023/3/17血管扩张药1.硝酸酯类:主要通过扩张动静脉,

降压前负荷,略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油。2.肼屈嗪:通过扩张小动脉,降低后负荷,增加心排出量。常与其他药物联合应用,主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普钠:通过扩张动静脉,降低心脏前后负荷,增加心排出量。作用快、强、短。主

要作静脉点滴用于危急病例的抢救212023/3/17第四节受体阻断药常用的代表药:美托洛尔(Metoprolol)、卡维洛尔(Carvedilol)【作用机制】1.抗交感神经作用通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌

的毒性,上调受体,恢复受体—AC系统的信号转导能力,改善受体对儿茶酚胺的敏感性2.抗心律失常与抗心肌缺血作用降低病死率和猝死222023/3/17【临床应用】用于治疗扩张型心肌病及缺血性CHF,可阻止症状恶化,改善心功能,降低猝死及心律失常的发生率。临床应用应从小剂量开始,逐

渐增加剂量;起效时间比较慢,平均奏效时间为3个月;应与其他药物合并使用232023/3/17第五节强心苷类(cardiacglycosides)是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物,其来源于植物(洋地黄、毒毛旋花、铃兰、羊角拗、黄花夹

竹桃、冰凉花等)的提取有效成分,临床应用治疗心血管疾病历史悠久。常用药物代表有:洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷丙(Cedilanide,又名西地兰)、毒毛花苷K(StrophanthinK)。其中地高辛最为常用2

42023/3/17【药理作用及机制】(一)对心肌的作用1.正性肌力作用:对心脏具有高度选择性,对正常心脏和衰竭心脏都有兴奋作用。能显著加强衰竭心脏的收缩力,增加心输出量。特点有:①加快心肌纤维缩短速度,使心肌收缩敏捷而相对延长舒张;②降低心肌耗氧量;③增加

心输出量252023/3/17【正性肌力机制】强心苷类药能选择性抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶(即受体),抑制Na+-K+交换,促使Na+-Ca2+交换,使外Ca2+内流增加,胞内Ca2+量增加,又通过“以钙释钙”,促进内钙释放增加,胞内游离Ca2+

增多,从而加强心肌收缩力262023/3/172.减慢心率作用(负性频率)通过增加心输出量,反射性地兴奋迷走神经而抑制窦房结引起心率减慢。以及直接增强迷走神经活性3.减慢房室结的传导:通过增强迷走神经活性,减少房室结细胞的Ca2+内流,从而减慢房室的传导性272023/3/174.提高浦氏纤维

的自律性(正性自律性):通过抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶,使胞内缺K+,减少最大舒张电位,导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制5.缩短心房肌的不应期282023/3/17(二)对中枢神

经系统的作用中毒剂量可兴奋中枢催吐化学区引起呕吐;还可兴奋交感神经中枢引起心律失常(三)利尿作用和对正常工作血管有收缩作用对肾脏有利尿作用:⑴增加肾血流量;⑵抑制肾小管Na+-K+-ATP酶,减少对Na+的再吸收2920

23/3/17强心苷—体内过程几种常用强心苷体内过程及T1/2比较Vd吸收率%Pr结合率%肝肠循环生物转化肾排出%T1/2慢洋地黄毒苷digitoxin0.690~100972730~70105~7天中地高辛digoxin6.360~85<306.850~1060~9033~3

6h快西地兰cedilanide20~40<5少极少90~10023h毒毛KstrophanthinK2~55少90~10012~19h302023/3/17【体内过程及制剂特点】根据药物的脂溶性高低排列顺

序为洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛花苷K。可表现如下特点:⑴从口服制剂到注射剂应用;⑵从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄;⑶从长效到短效312023/3/17⑷洋地黄毒苷生物利用度较高(90%~100%),有肠肝循环故作用持久;⑸地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在,一些抗菌

药物对细菌产生抑制作用,减少了地高辛的代谢,可提高地高辛的血药浓度322023/3/17【临床应用】主要用于CHF和房扑、房颤的治疗CHF:凡是收缩功能障碍者,都可用强心苷,伴房颤者是最佳选择⑴对高血压病、轻度心瓣膜病所致者

为最佳适应症⑵对肺源性心脏病、活动性心肌炎等为相对适应症⑶对严重心瓣膜病、扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭为禁忌症332023/3/17心房颤动:通过抑制房室结传导性,阻止心房过多冲动进入心室,产生保护心室作用。心房扑动:通过缩短心房肌不应期,将心房扑动转变为

房颤,然后抑制房室结传导产生治疗作用342023/3/17【不良反应】治疗安全范围小,一般治疗量已接近中毒剂量的60%。1.心脏毒性反应:是较严重的反应,可导致死亡。可见各种类型的心律失常,以室性早搏为多见早见,致命的是心室纤维颤动。2.中枢神经系统症状:如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。

3.胃肠道反应:较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适的区别352023/3/17【防治措施】停药、补钾,严重者可用苯妥英钠、利多卡因治疗;对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每

80mg能拮抗1mg地高辛【预防】①注意诱发因素②严格掌握适应症③及时发现中毒先兆症状362023/3/17强心苷—用药方法二种方法:1.全效量加维持量法:短期内(1~3天)给以获得最好疗效的剂量,称全效量或称洋地黄

化,然后每日给予维持量,以补充每日体内消除量,维持疗效。速给法及缓给法:1)速给法:1天内给足全效量,继之维持量。适用于急症、重症心衰需尽快控制的病人。近2周内未用过强心苷者。372023/3/17强心苷—用药方法2)缓给法:3~4天给足全效量,然后给维持量。2.每日维持量法

382023/3/17强心苷—用药方法注意事项1)应根据病情选择药物及给药方法;2)剂量个体化;3)观察用药反应,调整剂量;4)生物利用度差异大。392023/3/17非苷类正性肌力药磷酸二酯酶(PDE)抑制药通过对PDEⅢ

的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量,增加心肌收缩性;并能扩张动、静脉,降低心脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物。代表药有:米力农(Milrinone)、维司力农(Vesnarinone)等402023/3/171.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性

心衰,有正性肌力,明显改善心收缩功能和舒张功能,缓解症状,提高运动耐力;抑制PDEⅢ作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDEⅢ外还能激活Na+通道,促进Na+内流;抑制K+通道,延长动作电位时程;也可因增加cAM

P量而促进Ca2+内流;增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感412023/3/17非强心苷类的正性肌力作用药多巴胺(dopamine)↑DA-R和α-R、β-R而起作用小剂量:↑D-R,肾血流↑,排Na↑;稍大剂量:↑β-R,心肌收缩力↑;大剂量:↑α-R,外周阻力↑心衰时宜用小剂量,静点

用于急性心衰。异布帕明(ibopamine)与多巴胺相似。422023/3/17钙拮抗药:临床主要用长效钙拮抗药如氨氯地平(Amlodipine)来治疗舒张期功能障碍的心力衰竭。因其作用出现较慢,维持时间较长,不伴有激活神经激素方面的作用,并能降低左室肥厚432023/3/17x

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