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解热镇痛药及非甾类抗炎药讲解课件

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以下为本文档部分文字说明:

解热镇痛药及非甾类抗炎药讲解课件解热镇痛药:作用部位于外周神经较广的常见病、多发病用药:头痛、牙痛、神经痛、关节痛和肌肉痛等抗炎作用镇痛药:痛觉中枢选择性抑制,不影响意识,不干扰神经冲动传导第一节解热镇痛药解热镇痛药:花生四烯酸环氧化酶选择性抑制剂-----阻断或减少前列腺素在丘脑下部的生物合

成(解热)镇痛:抑制受损伤或发炎组织细胞前列腺素合成(前列腺素能增加炎症部位组织胺及缓激肽的致痛作用)第一节解热镇痛药化学结构分类:水杨酸类:*阿司匹林苯胺类:*对乙酰氨基酚、*贝诺酯吡唑酮类:*安乃近一、水杨酸衍生物----解热镇痛、抗风湿•1838年,Salic

ylicAcid(水杨酸)首次从柳树皮中提取•1860年,Koble首次合成SalicylicAcid•1875年,水杨酸钠运用于临床•1886年,水杨酸苯酯应用于临床•1898年,合成乙酰水杨酸;1899年开始

用药COOHOHCOOHOCOCH3胃肠道刺激*阿司匹林,1898(1875)1、成盐赖氨匹林水溶性增加,注射剂COOHOCOCH3NH2NH2(CH2)4CHCOOHCOOOHMg222、成酰胺作用增强CONH2OHCONH2OC2H5水杨酰胺乙水杨胺3、

成酯COCOCH3OONHCOCH3胃肠道刺激小前药贝诺酯扑炎痛*COHOOHOOC双水杨酯协同前药4、其他长效消炎镇痛药HOOCHOF二氟尼柳F可逆性环氧酶抑制剂*阿司匹林•化学名:2-(乙酰氧基)

苯甲酸,乙酰水杨酸•结构特点:羧基、乙酰氧基•酸碱性:酸性•溶解分解:NaOH,NaHCO3溶液•鉴别:硫酸酸化,水杨酸的白色沉淀•检验含量:水的溶液中加入FeCl3试液,加热后可显紫堇色。COOHOCOCH3*•水解:水杨酸氧化→毒性•醌型有色物质:淡黄、红棕、深棕色OOHOOCH3OHOHO+

CH3COOHH2ONaOH,1.2.HCl*阿司匹林•合成质控:醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯(检查碳酸钠不溶物)•乙酰水杨酸酐OCH3OOHOOOOOCH3OOOOH3COCOOCOCH3•口服易吸收:肝脏代谢,水杨酸和甘氨酸或葡萄糖醛酸结合,排出体外•改进:常制成

肠溶片使用OHOOCH3O*杂质检验不溶于OCOCH3COOHOHCOOHOHOCOCH3COOC6H5Na2CO3OCOCH3硫酸铁铵水溶液Pka9.5不溶于阿司匹林体内代谢COOHOH甘氨酸结合OCOCH3COOH-CH3COOHOHHOOCOHOHHOOCH

OOHHOOCOHHOCONHCH2COOHOHCO2C6H9O6OHOC6H9O6COOH葡萄糖醛酸阿司匹林稳定性:1、与颗粒大小有关(越大越稳定)2、相对湿度有关3、与润滑剂如:三硅酸镁、硬酯酸镁(钙)、氢氧化铝有关4、与温度、微量元素Cu、Fe有

关,PH无关二、苯胺衍生物----无抗炎作用*对乙酰氨基酚•结构特点:酚羟基,乙酰氨基•酸碱性:酸性;显色:FeCl3•稳定性:水解,对氨基酚(药典规定检查)•亚硝基铁氰化钠试液的呈色NH2HONHCH3HOO*对乙

酰氨基酚•毒性代谢:N-羟基衍生物,N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物•过量服用:应及早服用N-乙酰半胱氨酸来对抗NCH3OONHCH3HOONCH3HOOOH少量N-羟基衍生物N-乙酰基亚胺醌*贝诺酯(扑炎痛)•结构:酯乙酰水杨酸和乙酰氨基酚•阿司匹林前药水

解:双重作用OOCH3ONHCH3OO42*阿司匹林对乙酰氨基酚三、吡唑酮类----解热镇痛、消炎抗风湿氨基比林Amidopyine水溶性基团亚甲基磺酸钠1982年,我国禁用毒性较大,临床未长用安替比林Antiprine临床限制使用安乃近A

nalgin*NNCH3H3CONNCH3H3CON(CH3)2NNCH3H3CONCH3CH2SO3Na过敏反应多造血系统影响•*安乃近•结构特点:亚甲基磺酸钠,吡唑酮•溶解性:水溶性,注射剂使用•作用:吡唑酮类解热镇痛药•适用:其他解热镇痛药难以控制的高热NN

OCH3CH3NSCH3OOONaH2O,*第二节、非甾体消炎药NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs----NSAIDS基本分两大类:酸性和碱性一、非甾体抗炎药的作用机理磷脂(细胞膜)花生四烯酸(AA)PGG2PGH2血栓素(TXA2,TXB2)前列腺素(PGE

2,PGF2a,PGD2)磷酸酯酶A2(PLA2)甾体消炎药白三烯(LTs)脂氧化酶(LO)PG过氧化酶抗炎药•19世纪末,水杨酸钠使用:aspirin•20世纪40年代,吡唑酮类:保泰松•50年代,肾上腺

皮质激素:可的松、地塞米松•60年代,消炎痛(吲哚美辛),其它芳基乙酸•70年代,新的芳酸类药物•近年来,非甾体消炎药迅速发展,尤其芳基丙酸类:布洛芬、萘普生等•作用机理:抑制环氧酶,减少前列腺素的合成,不同肾上腺皮质激素作用机制•主要治疗:胶原组织疾病如风湿性、类风湿性关节炎,风湿热,骨关节炎

,红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病非甾体抗炎药结构类型:•(1)3,5-吡唑烷二酮类药物;•(2)邻氨基苯甲酸类药物(芬那酸类);•(3)吲哚乙酸类药物;•(4)芳基烷酸类药物;•(5)1,2-苯并噻唑类•(6)其他类药物;(一)3,5-吡唑烷二酮类C4H9R

C4H94R'HOHHHCH2CH2COCH3CH2CH2SC6H5羟基保泰松保泰松磺吡酮NNRHOOR2R1NNRHOOR2R1NNR'HOOC6H5Rγ-酮基保泰松O构效关系:4-位碳上必需有一个H存在,否则失消炎活性,3,

5-吡唑烷二酮的烯醇化是抗炎活性的必需结构(二)、N-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸)类衍生物较好消炎镇痛,治疗类风湿性关节炎副作用多:胃肠道、皮疹、偶有神经系统症状COOHNH2COOHHNH3CCH3COOHHNCF3甲灭酸,扑湿痛甲芬那酸MefenamicA

cidN-(2,3-二甲基苯基)-邻氨基苯甲酸FlufenamicAcid氟芬那酸COOHHNCl氯芬那酸ChlorofenamicAcid抗风湿灵,氯灭酸中国首创(三)、吲哚乙酸类5-HT炎症介质之一Tryptophan色胺

酸NHHOCH2CH2NH2NHCH2CHCOOHNH2构效关系:1、3位–COOH抗炎必须基团2、4、2-位甲基取代活性强于芳环取代3、5-位甲氧基可用烷氧基、N,N二甲基、乙酰基、F取代,活性不变,根据前药原则合成吲哚美辛衍生物,副作用Ind

ometacin吲哚美辛(消炎痛)NH3COCH2COOHCH3COCl副作用多:胃肠道、肝损、造血、中枢神经症状作用:风湿性、类风湿性、痛风性关节炎、红斑狼疮、其他炎症和癌症及不易控制发热高效消炎药:可的松5,保泰松25抑

制PGs生物合成吲哚美辛•稳定性:对光敏感;•水溶液在pH2~8较稳定;•强酸、强碱条件水解•代谢:去甲基;酰基NOCH3ClMeOOHO135舒林酸结构特点:-N-换成-CH=、5-F、甲亚砜基CH3F

SCH3OOOH舒林酸NOCH3ClMeOOHO135吲哚美辛舒林酸前药:活性代谢:甲亚砜基成甲硫醚CH3FSCH3OOOHOHOCH3FSH3C酸碱性:非酸性前药结构特点:6-甲氧基;2-丁酮活性代谢物:6-甲氧

基-2-萘乙酸作用特点;抑制环氧酶-2CH3OCH3O262萘丁美酮、萘普酮(四)、芳香烷酸衍生物:植物生长刺激素的抗炎活性基础上发展而来(1)芳基乙酸类*双氯芬酸钠•2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠,双氯灭痛•结构特点:二氯苯、苯乙酸钠、氨基•溶解性:略溶于

水,易溶于乙醇。•代谢:苯环氧化•抗炎、镇痛、解热作用很强(强效药)HNONaClClO*芬布芬结构特点:丁酮酸(酮酸型)、联苯前体药物代谢:生成联苯乙酸发挥作用OHOOOHO2、芳基丙酸类构效关系:苯环或芳环上引入疏水基(如:烷基、芳基)均增加消炎作用;α-芳基丙酸类多为手

性化合物:S-(+)型药效强于R-(-)型COCHCOOHHOOCHCCH2CH(CH3)2CH3H3CH3COCHCOOHCH3*****IbuprofenNaproxen萘普生酮洛芬布洛芬Ketoprofe

n,Orudis*布洛芬结构特点:异丁基苯、丙酸、手性碳化学名:2-(4-异丁基苯基)丙酸*H3COHOCH3CH3**布洛芬酸碱性:酸性(丙酸)溶解性:溶于丙酮、乙醚、二氯甲烷、氢氧化钠或碳酸钠*H3COHOCH3CH3**布洛芬•光学活性:使用消旋体(体内

R→S)•代谢:异丁基氧化*H3COHOCH3CH3**萘普生结构特点:萘环、丙酸、手性碳酸碱性:酸性(丙酸)立体活性:右旋光学活性体(S体)OHOCH3CH3O**萘普生CH3OCH3O262萘丁美酮酮洛芬结构特点丙酸、间位苯羰基(苯氧布洛芬)OHOCH3O*H3COHOC

H3CH3**布洛芬酮洛芬OHOCH3CH3OCH3OCH3O262H3COHOCH3CH3**OHOO**OHOCH3O*布洛芬外消旋体芳基丙酸萘普生右旋体芳基丙酸酮洛芬芳基丙酸苯氧布洛芬芬布芬前药酮酸型

芳基乙酸萘丁美酮前药芳基乙酸•(五)、其他(1,2-苯并噻嗪类药物)吡罗昔康(炎痛昔康,Piroxicam):烯醇型结构的非甾体消炎药,可拟的环氧酶抑制剂SNCONHONOOSNCONHOHNOOCH3CH3T1/236~45h结构特点:苯并噻嗪(磺酰胺基)、吡啶环、甲酰胺美洛昔康结构特

点:苯并噻嗪(磺酰胺基)、噻唑环、甲酰胺作用特点:抑制活性COX-2较COX-1强NHSNCH3OOOHOSNCH3(六)、选择性COX-2抑制剂•90年代末上市NNCF3CH3SOOH2NOCH3

SOOH3CO塞利昔布celecoxib罗非昔布rofecoxib三、抗痛风药(GoutSuppressant)痛风病:体内嘌呤代谢紊乱引起,血中尿酸过多,尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出,刺激组织,引起痛风性关节炎、痛风性肾病

、肾尿酸盐结石症一、抗痛风发作药H3COH3COH3COONHCOCH3OCH3秋水仙碱NH3COCH2COOHCH3COClIndometacin吲哚美辛(消炎痛)保泰松NNOC6H5OC4H9二、尿酸排泄剂抑制肾

小管对尿酸盐重吸收CSO2NOHOCH2CH2CH3CH2CH2CH3丙磺舒ProbenecidNNOOCH2CH2SO磺砒酮*三、尿酸合成阻断剂黄嘌呤氧化酶抑制剂:别嘌醇(Allopurinol)---

痛风宁NNNHNOHXONNNHNOHHONNNHOHNNNHNOHNNNHNOHNNNHOHNHOHOOHXOXO抑制抑制别嘌醇奥昔嘌醇次黄嘌呤黄嘌呤尿酸

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