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药源性肝肾损害的鉴别与处理前言药源性损害可发生于人体全身各种脏器与组织，临床表现复杂多变。临床上除皮肤组织损害最为常见外，肝肾功能损害也多见。但在临床上由于患者自身疾病发展，常也可伴有肝肾功能变化，因此适时、合理地作出正确鉴别，

对药源性损害处理至关重要。第一部分药源性肝功能损害鉴别与处理药源性肝功能损害发病率总体情况：药源性肝功能损害约占急性肝功能损害10％年龄>50岁人群中此比例接近于50％药源性肝损害实验室三大指标当临床上怀疑存有药源性肝损害时，首先应进行包括下

列三大指标肝功能测试：转氨酶–谷丙转氨酶『SGPT（ALT）』–谷草转氨酶『SGOT（AST）』碱性磷酸酶（AKP）总胆红素与结合（直接）胆红素由于各实验室的标本可存有差异，为便于表达与理解，一般均将测定结果以正常值（N）的倍数表示。实验室三大指标测定结果判断与解释应遵循

基本原则首先应密切结合临床进行判断与解释，此外应注意下列三点基本原则：药物与肝功异常因果关系，具体指应充分注意肝功能异常与服药时间效应关系药物剂量与病员疾病状态–肝脏基础疾病–有否超量有否药物相互作用存在转氨酶升高的分析注意点通常情况下出现转氨酶升高可认为系肝损害

需排除肌损害造成，如怀疑存有肌损害可能时，应同步监测CPK同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以肯定水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）Tozer对剂量调整因子修改RFI=UNa×Screat/Ucreat高敏性肾性ARF组织损害药源性损害可发生于人

体全身各种脏器与组织，临床表现复杂多变。肌酐清除率≦50ml/分脓毒血症时或感染由阴性肠杆菌或肝炎链球菌引起时可出现胆红素显著异常指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期内较少潜在严重性，但需几周或数月才恢复正常内生肌酐清除率≦50ml/分急性肾衰ARF指肾功能迅速恶化，此时肾

小球滤过率在几小时或几天内降低CiprofloxaxinFENa*=UNa×Screat/(PNa×Ucreat)×1000032(CLcr)+0.出现下列情况提示损害严重性肌酐值以μmol/L表示时，，如以mg/L表示，同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以

肯定AKP异常时分析注意点如单独AKP升高，应考虑是否由其它疾病引起，例如Peget’s病、癌性骨转移等同时合并有GGT、ALT或结合胆红素升高应考虑为肝损害在胆汁郁积性损害时，相关5’-核苷酸酶升高出现较迟，且敏感性较差肝炎

与药物性肝损害肝炎：严格地说，肝炎指伴有或不伴有肝细胞改变地单核细胞浸润为特点的组织学损害肝损害：指肝脏其它疾病状态药物性肝损害分型类型–肝细胞性–胆汁郁积性–混合性分型基本指标：R值R＝ALT/AKP比值ALT与AKP最低值应以正常值上限表示肝细胞性损害指肝细胞坏死，若同时存有黄疸，常有

致命威胁一般R值≥5三大指标中常为ALT单独升高>2N胆汁郁积性损害指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期内较少潜在严重性，但需几周或数月才恢复正常一般R值≤2三大指标中常为AKP单独升高>2N混合性肝损害指

同时存有转氨酶和AKP升高>2N，其预后类似于胆汁郁积性肝损害一般2<R<5药物性肝损害分期急性损害：指肝功能异常期<3个月慢性损害：指肝功能异常期>3个月爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑病和严重凝血机制障碍药物性肝损害严重性分析出现下列情况提示损害严重性伴有黄疸的肝细胞性损害伴有凝血功能改

变–凝血酶原时间（PT）<50%–凝血因子Ⅴ（前加速因子）<50%出现肝性脑病早期症状时，例如扑翼样震颤症出现如发现三种情况中任一种，应立即住院治疗或至专科就诊药物性肝损害鉴别当出现实验室三大指标异常时应与下列情况下产生异常相鉴别：慢性酒精中毒细菌性感染

右心衰低血压与左心衰其它原因慢性酒精性中毒其转氨酶升高可有下列原因造成：脂肪肝：B超鉴别伴有或不伴有肝硬化，急性酒精性肝炎，需由肝组织活检鉴别AST/ALT比值>2时，提示酒精性肝损害细菌性感染细菌性感染常可引起AKP升高或血清胆红素异常细菌性感染时转氨酶升高较常见，如发生则其值应超过5N值脓毒血

症时或感染由阴性肠杆菌或肝炎链球菌引起时可出现胆红素显著异常右心衰右心衰时由于肝充血可引起AKP和/或转氨酶和/或未结合胆红素中等度升高此时应伴有肝肿大，肝颈静脉返流存在心衰改善时则肝功能同步改善低血压或左心衰由于低血压或左心衰时心输出量减

少，使肝组织处于低氧状态，可产生迅速恢复的转氨酶升高及于48-72小时后出现高胆红素血症鉴别–肝功异常前24-48小时，出现低血压–迅速变化转氨酶值–可伴有血尿素氮增高和/或血浆肌肝值升高–CPK升高–无肝肿大

或肝颈返流体症如为长时间及重度低血压或左心衰，可产生致死，尤在老年人更易出现其它原因（一）肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查，包括抗HAVIgM、抗HBcIgM、抗CMVIgM。由于标记物在急性期可能阴性，故应4个月后复检过去5个月内有无输血献血史或应用过血制品有无药物滥用史近期旅

游史自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检其它原因（二）胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞性疾病，故应进行肝胆超声检查应进行病毒性标记物检查应进行抗线粒体、抗核、抗DNA和抗平滑肌抗体检查，高抗线粒体抗体滴度提示原

发性胆汁性肝硬化药物性肝损害处理停用非治疗必需的所用药物至少每用一次复查异常指标寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理不得再使用引起损害疑似药物告知患者药物性肝损害排除下列情况下，可排除药物性肝损害肝损害发生于疑似药物应用前当疑似药物已停用二周后

发生肝细胞性肝损害当疑似药物已停用一月后发生胆汁郁积性肝损害第二部分药源性肾功能损害鉴别与处理药源性肾功能损害的定义指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况：–肾衰RF（肾功能不全）指肾小球滤过率下降–急性肾衰ARF指肾功能迅

速恶化，此时肾小球滤过率在几小时或几天内降低–肾性急性肾衰：指存有结构损害，损伤部位是不同肾病分类基础；如小管性、间质性、血管性或小球性–肾前性肾衰：指由于肾的低灌注量而引起药源性肾损害发生率药源性肾损害约占ARF20%*如加上离子型造影剂损害，占ARF比例进一步升高以知100种

以上药物可产生肾损害，其中40-50%为抗菌药物*：指因肾损害而需住院治疗者药源性肾损害的诊断三大指标无尿：指不伴有尿滞留的无尿血清肌酐值：除与GRF相关外，尚与年龄、性别、体重相关血中尿素氮值（BUN），但可靠性

较差，因受尿量和氮平衡影响血清肌酐值与肾功能相关性血清肌酐系内源性物质，故与患者生理、病理状态包括年龄、性别、体重以及基础疾病等相关因血清肌酐是内源性物质其也是一个动态过程，该过程可受合并用药影响及生理因素影响血清肌酐测定可受到外

来物质及内源性其它物质干扰血清肌酐与肾功能具有双指数曲线关系血清肌酐值与年龄、性别、体重相关性血清肌酐值与肌酐清除率由于血清肌酐值影响因素众多，故常采用计算肌酐清除率进行描述。方法有二：•诺模图•Cockoroft与Gault公式计算血清肌

酐值的诺模图计算血清肌酐值的Cockoroft与Gault公式()血清肌酐值年龄体重（公斤）分）肌酐清除率（−=Kml140/肌酐值以μmol/L表示时，，如以mg/L表示，本公式应用于女性值，求得值

需乘以影响血清肌酐值其它因素（一）◼肌酐产生增多◼横纹肌溶解综合症◼含氮化合物大量分解◼重度发热性疾病◼大面积烧伤◼药物引起肌酐肾小管排泌减少◼西咪替丁◼TMP◼丙磺舒影响血清肌酐值其它因素（二）测定方法假阳性•内源性物质对测定干扰酮症

酸中毒高尿酸血症•外源性物质干扰•部分头孢菌素药源性肾损害诊断基本思路与药物应用时间相关性阳性证据判断法阴性证据除外法药源性肾损害的诊断血清肌酐值≧150umol/l肌酐清除率≦50ml/分尿素氮≧17mmol/l当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全–与过去6个

月内测定血肌酐值相比增幅大于50%–与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于100%当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰–血清肌酐值增高30%–肌酐清除率降低30%–血尿素氮值增高60%肾性和肾前性A

RF鉴别约50%左右ARF患者可出现少尿，故当在临床上出现少尿症状时，应进行肾性和肾前性ARF鉴别。肾组织活检虽是最佳方法，但在临床上难以实现，再加之在二者间部分致病原因相同，故可应从临床、实验室检查及治疗三方

面加以鉴别肾性和肾前性急性肾衰临床鉴别肾性动脉高血压蛋白尿>1g/24h血尿肾前性低血压肾动脉阻塞循环血量减少肾血流量下降肾性和肾前性急性肾衰实验室鉴别肾性ARF不能确定肾前ARFSarea/Screat<6060-80>80U/Surea<88-10>10U/Scre

atinine<2020-40>40U/Sosmolar<1.11.1-1.3>1.3尿osmolatity(mosm/Kg)<350350-500>500UNammol/L>4020-40<20FENa*=UNa×Scre

at/(PNa×Ucreat)×100>1-<1RFI=UNa×Screat/Ucreat>1-<1U=尿浓度，S=血清浓度，FENa=钠的排泄过程Fractionalexcretionofsodicum，RFI=肾衰指数这些指数仅当进食

正常Na饮食和未用利尿剂时可予以解释肾性和肾前性ARF治疗上鉴别肾性在致病因素去除72hr后血清肌酐值继续升高肾前性当致病因素去除或纠正后24hr内血清肌酐下降>33%或BUN下降>50%肾前ARF相关药物引起肾低灌注药物，例如利

尿剂、白介素2等引起肾内血流动力学变化药物，例如ACEI、NSAIDS、环孢霉素肾前ARF治疗去除激发因素扩张容量降低剂量肾前ARF机制药物直接毒性高敏性（包括肾小管阻塞、免疫性溶血、贫血、横纹肌溶解等间接类型）药物直接毒性肾性ARF组织损害急性肾小管坏死急性血管

性肾病高敏性肾性ARF组织损害急性小管间质性肾炎急性血管炎单独肾小球肾病临床特点与鉴别无论是否伴有肾功能下降的单独ARF提示急性中毒性肾小管坏死若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、关节痛、嗜伊红细胞增多

症等提示过敏性损害但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必须活检明确诊断肾性ARF诊断依据阳性证据–相关药物–病因学诊断肾性ARF诊断依据阳性证据•药物剂量以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性ARF重要依据发生时间•

药物开始治疗后产生ARF•药物停用后48hr内产生ARF，对长半衰期药物可从停药后计算5个半衰期时间作为截止时间但因注意下列二点：•积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能可继续恶化•短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝裂霉素C肾

性ARF诊断依据临床类型–药物相关ARF病因无临床症状或体症特定性（专属性），但对部分药物具有一定多发ARF类型，例如NSAIDS间质性肾炎。–同一药物可产生不同类型肾病–其它临床症状或体征：共存皮疹、肝损害、

血清IgE升高、嗜伊红细胞增多症、嗜伊红细胞尿急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜抗体组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、嗜伊红细胞增多、有IgE浆细胞等肾性ARF诊断依据

相关因子（危险因子）–病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、肝硬化–病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、NASIDS、部分头孢菌素、碘造影剂–药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗肾性ARF诊断依据阴性证据–排除其它可能产生ARF因

素后药物相关ARF成立–常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）水化状态血压体重实验室参数（血清钠、蛋白、血红素等）皮肤检查感染、发热、循环功能除外尿路梗阻（B超检查）肾性ARF诊断实践中几个方面很可能

引起–注意以知具肾毒性药物剂量，必要时辅以血浓监测–同一药物在类似情况下再度使用引起ARF复发，且在再度使用后四天内复发–在此情况下，该药物必须停用，如过敏性则必须永久停用。除外药物条件：–ARF发生后使用药物或已停用48hr以上–如ARF其它因素肯定后，则怀疑药物可

再度使用–在相同剂量下继续使用，肾功得到改善药物诱导肾性ARF可除外肾性ARF诊断实践中几个方面其它情况：当药物因素难以肯定或否定，这时需注意该药物以往报导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化撤药：早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法，但应注意撤药正确性，例如抗生

素与感染、心衰与利尿剂及血流动力学变化等药物替代：–当具有损害共同机制时，诸如药效学作用而产生损害例如ACEI或交叉过敏时，则同一类药物均应停用–如为高敏性损害，则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素SV随访：所有肾损害进行随访跟踪，如在停用怀疑药物或减小剂量后

，在10天内肾功能恢复或改善，则支持该药物与损害具有相关性肾功能异常肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无法规定这二指标绝对上限，但可规定一个相对高阈值肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值–血清肌酐≧150μmol/l–血清尿素氮≧17mmo

l/l–内生肌酐清除率≦50ml/分肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示–血清肌酐值增高，但小于150μmol/l–血清尿素氮增高，但小于17μmmol/l急性肾衰诊断时间标准很可能肯定无关产生损害时间无以往史起首治疗或维持治疗药物开始治疗后任何瞬间停药后2天内，≤2天怀疑的相关药物

治疗开始于损害发生后停药后2天后>2天（或可怀疑药物已从体内清除）具急性肾衰以往史维持治疗（同一药物）药物开始治疗后4天内（≤4天）药物开始治疗4天后>4天急性肾衰诊断时间标准很可能难于评价肯定无关损害病程未停药（不改变剂量）无变化

或无进展肾功能改善停药或降低剂量10天内肾功能改善无变化或无进展ARF严重性评断标准无尿急性动脉高血压水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）需进行透析肾功能损害持续期>6个月先前存在肾衰进展肾功不全患者实行个体化给药方案设计原则患者已有肾功

不全时，应用经肾排泄或具有潜在肾毒性药物时应进行剂量调整与个体化治疗，个体化原则如下：–药代动力学因素–药效学因素药物特性与肾功能损害相关性药物特性肾功能损害相关性治疗浓度范围治疗浓度范围宽，药物浓度差异（积累）的危险性可忽略蛋白结合率药物与蛋白结合率>90%，内源性有机酸与药物产生竞争

性置换，游离药物浓度增高，效应增强，药物与白蛋白或酸性糖蛋白结合率>90%，提示药物不易被透析清除原形药物经肾排出量40%以上原型药物经肾排出，提示药物浓度可增高，易产生积蓄，改变药效活性代谢物经肾排出代谢

物积蓄，效应增强分布容积低分布容积（≤0.7L/Kg）伴低蛋白结合率药物具可透析性，高分布容积提示不易被透析清除可透析性体内药物量≥30%可被透析清除，提示透析后需补充剂量Tozer和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案(

一)五个基本假设–药物消除符合一室一级速率–各种原因引起肾病小球和小管功能减退相同–肾功不全不影响药物生物利用度，蛋白结合率、分布容积和非肾消除–代谢物非活性，肾功不全时无累积–药物血浓度与效应关系不因肾功不全发生改变8(CLcr)+26.通常情况下出现转氨酶升高可

认为系肝损害PenicillinG当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全U/Screatinine如小管性、间质性、血管性或小球性ALT与AKP最低值应以正常值上限表示三大指标中常为AKP单独升高>2N04(CLcr)+38.与过去6个月内测定血肌酐值相

比增幅大于100%伴有或不伴有肝硬化，急性酒精性肝炎，需由肝组织活检鉴别肾组织活检虽是最佳方法，但在临床上难以实现，再加之在二者间部分致病原因相同，故可应从临床、实验室检查及治疗三方面加以鉴别当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清除率和尿素氮变化如

下，也可诊断急性肾衰右心衰时由于肝充血可引起AKP和/或转氨酶和/或未结合胆红素中等度升高血清尿素氮增高，但小于17μmmol/l药物消除符合一室一级速率U=尿浓度，S=血清浓度，FENa=钠的排泄过程Fractionalexcretionofsodicum，RFI=肾衰指数

规定CSSMAX或CSSMIN计算τCKD或DMCKD剂量调整Tozer和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案(二)肾功不全时药物消除速率或清除率计算–KeCKD=KeNORM×Q

–ClCKD=ClNORM×Q–Q=1-[fe（1-KF）]注：KeCKD=肾功不全患者药物消除速率常数ClCKD=肾功不全患者药物清除率Q=剂量调整因子正常肾功Clcr设定为120ml/分2fe=正常

肾功时药物经肾消除分数KF=肾功不全患者Clcr正常肾功者ClcrTozer对剂量调整因子修改Q=(VuCKD/Vu)(F/FCKD){[(KF)(fe)]+(1-fe)[(140-Age)(weight)/1660

]}VuCKD、FCKD肾功不全患者游离药物分布容积和生物利用度KF=ClRUCKD或KF=ClcrClRUNORM120ml/分/1.73m2剂量调整方法K0CKD=K0NORM×QK0=输注速率此公式可用于恒定CSS计算时用计算负荷剂量DLCKD=（

CSS）（VCKD）（TBW）DL=负荷剂量，如VCKD与V无显著差异，V可取代VCKD间隙静脉输注计算τ或DMτCKD=τNORM/QDMCKD=DMNORM×Q此公式可用于计算维持CSSAVe及A

UC不变时应用间隙静脉给药时固定τ计算维持量DMCKD=DMNORM×Q×τCKD/τNORM规定CSSMAX或CSSMIN计算τCKD或DMCKD剂量调整药物处置与一室线性模型相符间隙静脉给药τCKD=（[1/keCKD]×ln[CSSMAX/CSSMIN]）+tinfDMCKD/tinf

=(keCKD×VCKD×CSSMAX)[1-e(keCKD)(τCKD)/1-e-(keCKD)(tinf)]tinf=输注时间肾功不全时剂量调整药效学考虑剂量效应关系变化例如速尿肾功不全导致功能变化例如低分子量肝素抗生素时间依

赖与浓度依赖，由于肾功影响到AUC与CMAX从而影响药效RelationshipBetweenRenalFunctionandClearanceorEliminationRateConstantofSelectedDrugsDRUGCL(M

L/MIN)ORKel(HR-1)AcyclovirCL=3.37(CLcr)+0.41AmikacinCL=0.60(CLcr)+9.6AmoxicillinKel=0.0055(CLcr)+0.043Az

treonamCL=0.8(CLcr)+26.6CefepimeCL=0.96(CLcr)+10.9CefmetazoleCL=1.18(CLcr)-0.29CeftazidimeCL=1.15(CLcr)+10.6CiprofloxaxinCL=2.83(CLcr

)+363DigoxinCL=0.88(CLcr)+23Famciclovir/penciclovirKel=0.0032(CLcr)+0.05FlucytosineKel=0.0012(CLcr)+0.03GentamicinCL

=0.98(CLcr)OfloxacinCL=1.04(CLcr)+38.7PenicillinGCL=3.35(CLcr)+35.5PiperacillinCL=1.36(CLcr)+1.50ProcainamideCL=3.00(CLcr)+0.23(ABW)To

bramycinCL=0.80(CLcr)VancomycinCL=0.69(CLcr)+3.7谢谢观看