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药物化学消化系统药物药物化学消化系统药物第一节抗溃疡物Anti-ulcerAgents第一节抗溃疡物Anti-ulcerAgents胃溃疡的成因图防御因子粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤胃溃疡的成因

图防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃酸分泌示意图胃酸分泌示意图抗胃溃疡药的分类⚫抑制攻击因子的药物–抗酸药–抑制胃酸分泌药–抗微生物药物􀂃⚫加强保护因子的药物–粘膜保护药抗胃溃疡药的分类抑制攻击因子的药物各类抗胃溃疡药物⚫一、

抗酸药各类抗胃溃疡药物一、抗酸药各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药–抗胆碱能药物–H2受体拮抗剂–抗胃泌素药–质子泵抑制剂各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药–枸椽酸铋钾–硫糖铝各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药各类抗胃溃疡药

物⚫四．抗微生物药物–长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的–1982年发现幽门寄生的螺杆菌–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物电镜下幽门螺杆菌电镜下

幽门螺杆菌抗微生物药物抗微生物药物一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonis西咪替丁⚫甲氰咪呱⚫泰胃美SHNHNNNNHN西咪替丁甲氰咪呱发现⚫组胺的作用–在20世纪40年代，发现–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调

节NH2HNN发现组胺的作用抗组胺药物⚫有效地减弱组胺的许多反应–抗过敏疾病–(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)⚫但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应H1受体和H2受体⚫人们猜想：–存在组胺受体的两

个亚型⚫H2受体–可能在胃壁细胞存在–与胃酸分泌有关H1受体和H2受体人们猜想：开始研究H2受体拮抗剂⚫1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作⚫要得到抑制胃酸分泌的药物–抗胃溃疡开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺

的结构改造⚫从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用NH2HNN不变部分可变部分组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分可变部分发现微弱作用的拮抗剂⚫四年研究200多个组胺衍生物⚫发

现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用⚫证实了设想NHHNNNH2NH发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物第一个H2受体拮抗剂⚫侧链增长为四碳原子⚫链端换为碱性较弱的甲基硫脲–拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择

性好–口服无效HNNNHNHS第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子HNNRHHNNRNNRH[1，4]-互变异构[1，5]-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析τ型π型吸电子基有利于π型推电子基有利于τ型动态构效关系分析τ型π型

吸电子基有利于π型咪丁硫脲的结构分析⚫组胺–[1，4]互变异构体（近80%）–阳离子只占少部分（约3%）HNNNHNHSNH2HNN咪丁硫脲的结构分析组胺咪丁硫脲的结构分析⚫咪丁硫脲–阳离子(分子数为40%)–[1，4]互变异构体最少⚫两者占优势的质点各不相同咪丁硫脲的结构分

析咪丁硫脲研究方向⚫假设：–如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点⚫明确研究方向–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量研究方向假设：甲硫咪脲⚫侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链⚫环的5位接上的甲基–

使环上电子云密度增加SHNNNHNHS甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子甲硫咪脲证实了设想⚫生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势–体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍⚫活性和安全性都达到临床试验的要求甲硫咪脲证实

了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优甲硫咪脲⚫在初步的临床研究中，观察到–肾损伤和粒细胞缺乏症⚫试验被迫终止甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到西咪替丁⚫用电子等排体胍的取代物替换硫脲基⚫在胍的亚氨基氮上引入氰基–减

少碱性⚫西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基SHNNNHNHSSHNNNHNHNN甲硫咪脲西咪替丁甲硫咪脲西咪替丁⚫第一个H2受体拮抗剂药物⚫1976年在英国率先上市SHNNNHNHNN西咪替丁第一个H2受

体拮抗剂药物与原有治疗方法比较⚫传统的胃溃疡治疗方法–抗酸剂和手术⚫这两种方法都不使人满意与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法西咪替丁在商业上的成功⚫上市时20美元100粒⚫药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒教培用药物化学消化系统药物

课件诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearlier

mainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicala

ndphysiologicalprocesses.诺贝尔奖摘录However,theresearch理化性质⚫1，碱性⚫2，水解性⚫3，鉴别SHNNNHNHNN理化性质1，碱性碱性⚫pKa(HB+–在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解–饱和水溶

液呈弱碱性反应–用高氯酸的非水滴定来测含量碱性pKa(HB+鉴别反应⚫胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)⚫含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)体内代谢⚫口服吸收良好⚫生物利用度为静脉注

射量的70%–药物的大部分以原形随尿排出–12小时排除40-50%SHNNNHNHNNSHNNNHNHNCH2OHNO体内代谢口服吸收良好临床应用⚫治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发⚫对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效⚫中断用药后复发率高，需维

持治疗⚫可用于增强免疫功能临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发副作用⚫与雌激素受体有亲和作用–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用–停药后可消失副作用与雌激素受体有亲和作用与其它药物联用⚫可抑

制肝脏微粒体氧化酶的活性⚫延缓某些药物的消除–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等与其它药物联用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性雷尼替丁⚫第二个上市的H2受体拮抗剂SONHNHNO2N雷尼替丁第二个上市的H2受体拮抗剂结构与

命名⚫N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐SONHNHNO2N2512结构与命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨基)发现⚫Glaxo公司

亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究⚫开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物⚫开始时研究四唑衍生物，未能成功发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究发现⚫选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性⚫终于得到了成功SHNNNHNHNNSONHNHN

O2N发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性作用⚫用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等⚫较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高⚫速效和长效作用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎副作用⚫较西咪替丁小–无抗雄性激素

的副作用⚫与其它药物的相互作用也较小副作用较西咪替丁小法莫替丁⚫含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂SNSNSNNH2H2NNH2OONH2法莫替丁含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂作用⚫比西咪替丁强30~100倍，比雷尼替丁强6~10倍。⚫与其它药物的相互作

用也较小。–不良反应小，无抗雄性激素的副作用，不影响肝药酶代谢。作用比西咪替丁强30~10倍，比雷尼替丁强6~10倍。H2受体拮抗剂的关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁H2受体拮抗剂的关系西咪替丁二、质子泵抑制剂⚫ProtonPum

pInhibitor二、质子泵抑制剂胃酸分泌示意图胃酸分泌示意图质子泵抑制剂的特点⚫H+/K+-ATP酶抑制剂⚫1、作用面广􀂃⚫2、作用最强􀂃⚫3、作用专一，选择性高，副作用较小质子泵抑制剂的特点H+/K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑的发现⚫早期质子泵抑制剂的研究

集中在苯并咪唑类的衍生物中奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物结构与命名⚫(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑NHNSNOOO结构与命名(R,S）5

-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-结构特点NHNSNOOO苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑结构特点苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑理化性质⚫弱酸弱碱性⚫水溶液中不稳定⚫对强酸不稳定–应低温避光保存NHNSNO

OO理化性质弱酸弱碱性制剂⚫一般作成肠溶胶囊–奥美拉唑遇酸不稳定制剂一般作成肠溶胶囊生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势上市时20美元100粒–[1，4]互变异构体最少–对胃及十二指肠溃疡疗效高–药物的大部分以原形随尿排

出活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫键。–在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解H+/K+-ATP酶抑制剂这两种方法都不使人满意–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性这两种方法都不使人

满意药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发–肾损伤和粒细胞缺乏症–存在组胺受体的两个亚型这两种方法都不使人满意–无抗雄性激素的副作用H+/K+-ATP酶抑制剂–较西咪替丁强5-8倍开发公司的me-tooH2受体

拮抗剂药物–阳离子只占少部分（约3%）–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节与雌激素受体有亲和作用–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用与其它药物的相互作用也较小发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用3、作用专一，

选择性高，副作用较小中断用药后复发率高，需维持治疗–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用–12小时排除40-50%链端换为碱性较弱的甲基硫脲上市时20美元100粒治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等体内代谢⚫前药，体

外无活性。⚫活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫键。⚫体内经P450同工酶代谢。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势–存在组胺受体的临床应用⚫治疗十二指

肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等–较西咪替丁强5-8倍–对胃及十二指肠溃疡疗效高–速效和长效⚫对卓、艾二氏综合症患者有效临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎特点⚫比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。⚫自1997

年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。雷贝拉唑钠NNSNOONaOCH3NHNSNOOOomeprazole雷贝拉唑钠omeprazole教培用药

物化学消化系统药物课件