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第三章药物的杂质检查内容：◼1、药物的杂质与限量◼2、杂质的检查方法◼3、药物中一般杂质的检查◼4、特殊杂质的检查与鉴定方法◼要求：◼1、掌握：药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。◼2、熟悉：药物中杂质鉴定方法。◼3、了解

：热分析法的基本原理及其在杂质研究中的应用。◼药物的杂质是在药物的生产和贮藏过程中引入的，任何影响药品纯度的物质。◼杂质检查意义：保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供

依据。第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度◼1、药物的纯度即药物的纯净程度。对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的。◼2、药物纯度的评价：应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。◼3、药物纯度与试剂的纯度不同，

不能用化学试剂的规格代替药品标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床。二、杂质的来源◼药物中存在的杂质主要来源于药物的生产过程和药物的贮藏过程。◼（一）生产过程引入的杂质◼1、未反应完全的原料、反应中间体和副产物◼2、制剂过程中产生新的杂质◼3、生产过程中用到的试剂、溶剂◼4、无效、低效异

构体或晶型原料合成（缩合、水解、酯化等）试剂、溶剂原料药制剂◼（二）贮藏过程引入的杂质◼药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响下或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关杂质。三、药物杂质的分类◼1、按来源分为

◼一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。◼特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。◼2、按其毒性分为◼信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药

物的纯度水平。如氯化物、硫酸盐等。◼有害杂质如重金属、砷盐、氟化物等，对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。◼3、按其结构分为◼无机杂质有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。◼有机杂质如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体等。◼残留溶剂，

苯、甲醇、丙酮等。◼有机杂质分为特定杂质和非特定杂质◼特定杂质是指在质量标准中分别规定明确的限度，并单独进行控制的杂质。包括结构已知的杂质和结构未知的杂质。◼非特定杂质是指在质量标准中未单独列出，而仅采用一

个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类与概率并不固定。四、杂质的限量◼1、杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。◼2、表示方法：%或ppm。◼3、检查方法：（1）限量检查法对照法灵敏度法比较法（2）定量测定法◼4、计算公式：杂质限量=(杂质的最大

允许量/供试品量)×100%=(标准溶液浓度×体积/供试品量)×100%L=(C×V/S)×100%◼对乙酰氨基酚中氯化物的检查：取对乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查氯化物（ChP），所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml（每1ml相当于10μ

g的Cl）制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？◼葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查重金属（中国药典），含重金属不得超过百万分之五，问应取标准铅溶液多少毫升（每1ml相当于10μg的Pb）？◼磷酸可

待因中吗啡检查：取本品0.10g，加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液（9→100）使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成对照液比较，

不得更深，问限量为多少？◼中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的As）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过0.0004%，问应取供试品多少克？◼取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷溶液2.0ml制备的标准砷斑比较

，不得超过规定限量（0.0004%）。标准砷溶液的浓度是多少（μg/ml）？◼乙醇中甲醇的检查：取样品2mL，用水稀释至50mL，分取1mL加磷酸溶液（1→10）0.2mL与5％高锰酸钾溶液0.25mL，在30－35℃保温15min，滴加10％焦亚硫

酸钠溶液至无色，缓缓加入在冰浴中冷却的硫酸溶液（3→4）5mL，再加新制的1％变色酸溶液0.1mL，置水浴中加热20min，如显色与标准甲醇溶液（精密称取甲醇20mg，加水使成200mL）2.0mL用同一方法制成的对照液比较，不得更深。计算乙醇中甲醇的限量（g/mL

）？第二节杂质的检查方法◼药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理性质、化学性质上的差异进行。一、杂质的研究规范◼（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称◼1、以杂质的化学名称作为项目名称—被检查杂

质是已知化合物（特定杂质）◼2、以某类杂质的总称作为项目名称—杂质不明确为单一物质而为某一类物质时◼3、以检测方法作为项目名称—被检查杂质结构未知，类别未知时◼（二）杂质检查项目的确定◼1、根据药物起始

原料、生产工艺、药物稳定性情况确定◼2、降解产物和毒性杂质为必控项目◼3、原料中已控制杂质，制剂中不再控制◼4、手性药物◼（三）杂质限度的确定◼1、根据原料药每日剂量来制订质控限度◼2、有机杂质限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质、

总杂质◼3、杂质限度制订考虑因素◼（四）杂质检查方法的选择与验证◼1、检测方法：化学法光谱法色谱法◼2、要求：专属、灵敏、检测限二、杂质的常用检查方法化学色谱光谱物理◼（一）化学方法◼杂质与药物化学性质相差较大时杂质+试剂→颜色、沉淀、气体→杂质限量◼1、显色反应检查法：目视比

色法◼2、沉淀反应检查法：比浊法◼3、生成气体的检查法：—砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物◼4、滴定法◼（二）色谱方法◼检查：有机杂质◼有关物质：残留原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。◼1、薄层色谱法（TLC）◼

（1）杂质对照法：已知杂质并能制备杂质对照品．．供试品对照品．．．◼（2）供试品溶液自身稀释对照法：杂质结构不能确定，或无杂质对照品高浓度：供试品溶液低浓度：对照品溶液．．高浓度低浓度．．．．◼（3）杂质对照法与供试

品溶液自身稀释对照法并用：药物中存在多种杂质◼（4）对照药物法：无适合的杂质对照品—可用与供试品相同的药物作为对照品◼系统适用性试验（ChP2010）：◼1、检测灵敏度：对照溶液稀释若干倍后，应显示清晰的斑点。◼2、比移值：供试品溶液与对照品溶液主斑点或杂质斑点一致。◼

3、分离效能：各相邻有效分离。◼2、高效液相色谱法（HPLC）◼（1）外标法（杂质对照品法）：有杂质对照品且进样量能够精确控制供试液：A杂对照液：A对对杂对杂＝CCAA对对杂杂＝ACAC◼（2）加校正因子的主成分自身对照法：建立方法

时，需要杂质对照品杂质检查时，不需杂质对照品①杂质对照品＋药物对照品f②供试液对照液：供试液稀释成与L相当的溶液对杂对杂＝AA·CCfC杂◼（3）不加校正因子的主成分自身对照法：无杂质对照品对照液：供试品的稀释液，进样测得A主供试液

：进样测得杂质∑Ai∑Ai＜A主，合格◼（4）峰面积归一化法：粗略考察供试品中杂质◼各杂质峰面积总和占总峰面积的百分率，不得超过限量。L%=∑Ai/(∑Ai+A主）×100%◼3、气相色谱法：挥发性杂质、残留

溶剂检查方法与HPLC法相同◼4、毛细管电泳法：用于酶类药物中酶类杂质的检查◼（三）光谱分析法◼1、紫外分光光度法◼在药物无吸收而杂质有吸收的波长测定吸收度，规定测得的吸收度不得超过某一限值。◼2、红外分光光度法：◼检查药物中无效或低效晶型如：甲苯咪唑中A晶型检查A晶型C晶

型在640cm-1有强吸收吸收很弱在662cm-1吸收很弱有强吸收662cm-1640cm-1662cm-1640cm-1对照品（10%A晶型）D2D1供试品D2’D1’＜10%R=D1/D2＞R’=D1’/D2’◼3、原子吸收分光光度法◼测定金属杂质

限量检查时：对照品液=供试品+限量-----a供试品液=------------------bb＜(a-b)，符合规定；b＞(a-b)，不合格。◼维生素C中铁、铜离子的检查◼碳酸锂中钾盐的检查◼（四）其他方法◼1、热分析法◼在程序控

制温度下，测量物质的物理化学性质与温度关系的一类技术。◼2、酸碱度检查法：——药物中碱性或酸性杂质◼（1）酸碱滴定法：在一定指示液下，用酸或碱滴定供试品溶液中的碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。◼（2）指示液

法：将一定量指示液的变色pH范围作为供试液中酸碱性杂质的限度指标。◼（3）pH测定法：测定溶液pH值。◼3、物理性状检查法◼（1）臭味及挥发性的差异◼（2）颜色的差异◼（3）溶解行为的差异◼（4）旋光性质的差异◼ChP（2005）附录：氯化物、硫酸盐、硫化物、硒、氟、氰化物、铁盐、重金属

、砷盐、铵盐检查法、干燥失重、水分测定法、炽灼残渣、易炭化物检查法、残留溶剂测定法、热分析法、制药用水中总有机碳测定法。◼溶液颜色、澄清度检查法、不溶性微粒、结晶性检查法、粒度和粒度分布测定法、X射线粉末衍射法、渗透压摩尔浓度测

定法、可见异物检查法。第三节药物中一般杂质的检查一、氯化物检查法◼1、原理：氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊程度比较。Ag++C

l-AgCl◼2、方法：◼50ml纳氏比色管—规定量的供试品+稀硝酸10ml+水→40ml—规定量标准氯化钠溶液+稀硝酸10ml+水→40ml◼分别加入硝酸银试液1.0ml+水→50ml◼在暗处放置5分钟◼黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。◼3、注意事项：◼（

1）供试品带颜色供试品+AgNO3放置10min过滤澄清溶液+标准NaCl+水对照溶液供试品+AgNO3供试品溶液暗处放置5min后比较◼（2）供试品不澄清：过滤。◼（3）不溶于水的有机药物：——加水振摇，过滤，取滤液检查；——加稀乙醇或丙酮溶解后再检查；——超声，加热等使C

l-溶解，取滤液或上清夜进行检查。◼（4）有机氯杂质：有机破坏。二、硫酸盐检查法◼1、原理：药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较。Ba2+

+SO42-BaSO4◼2、方法：◼50ml纳氏比色管—规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml—规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸2ml◼分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml◼放置10分钟◼黑色

背景上，从比色管上方向下观察、比较。◼3、注意事项：◼（1）供试品带颜色：内消色法。◼（2）药物水中不易溶解，加入适量有机溶剂溶解后再依法检查。◼（3）供试品如需过滤，应先用加盐酸使成酸性的水洗净滤纸中硫酸盐，再滤过。三、铁

盐检查法◼（一）硫氰酸盐法（ChP、USP）◼1、原理：铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子，再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较。Fe3++6SCN-H+Fe(SCN)63-◼2、方法：◼50ml纳氏比色管◼规定量的供试品+水→25ml+稀盐酸4ml

与过硫酸铵50mg+水→35ml+30%硫氰酸铵溶液3ml+水→50ml◼如显色，立即与对照溶液（规定量的标准铁溶液，同法处理）比较。◼加入过硫酸铵：◎作为氧化剂可氧化供试品中Fe2+成Fe3+◎防止光线使硫氰酸

铁还原或分解褪色H+2Fe2++(NH4)2S2O82Fe3++(NH4)2SO4+SO42-◼3、注意事项：◼（1）某些药物在检查过程中需加硝酸处理。HNO2+SCN-+H+NOSCN+H2O◼（2）加入过量硫氰酸

铵。◼（3）供试液管与对照液管色调不一致不便比较时，可于分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取，分取醇层比色。◼（二）巯基醋酸法（BP）◼原理：巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性溶液中进一步与Fe2+作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生的颜色进行比较。2Fe3++2HSCH2

COOH2Fe2++SCH2COOHSCH2COOH+2H+Fe(SCH2COOH)22OH-Fe(SCH2COO)22-+2H2OFe2++2HSCH2COOHFe(SCH2COOH)2+2H+红色四、重金属检查法◼重金属：指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫

化钠作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。◼检查时以铅为代表。◼中国药典检查有三种方法。◼第一法：硫代乙酰胺法◼适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。◼1、原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3

.5醋酸盐缓冲液）条件下水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。CH3CSNH2+H2OCH3CONH2+H2SH2S+Pb2+pH3.5PbS+2H+◼2、方法：◼25ml纳氏比色管—甲

管：标准铅溶液一定量，醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或溶剂→25ml—乙管：规定方法制成的供试品溶液25ml◼甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml◼放置2分钟◼同置白纸上，自上向下透视。◼3、注意事项：◼（1）供试品有色：加稀焦糖内消色法供试品溶

液+硫代乙酰胺滤膜过滤澄清溶液+标准Pb对照溶液+硫代乙酰胺供试溶液比较◼（2）供试品中若有微量高铁盐存在，在弱酸性溶液中将氧化硫化氢析出硫，产生浑浊，影响比色。◼供试品溶液中加抗坏血酸0.5-1.0g，并在对照溶液中加入相同量的抗

坏血酸，再照上述方法检查。(ChP)◼第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法◼适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸或乙醇的有机药物。◼1、原理：将供试品炽灼破坏后，加硝酸处理，使有机物分解、破坏完全后，再按第一法进行检查。◼2、方法：取炽灼残渣项下遗留的残

渣（H2SO4处理）加HNO3，加热，蒸干，炽灼灰化加HCl溶解，加热蒸干（除残留HCl）残渣加水溶解，调pH，转移至比色管中按第一法检查◼3、注意事项：◼（1）炽灼温度：500-600℃。◼（2）炽灼残渣加硝酸处理后，必须蒸干、除尽氧化氮。◼（3）做空白对照。◼（4）

含钠盐或氟的有机药物改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。◼第三法：硫化钠法◼适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸药物。Pb2++S2-→PbS↓◼1、原理：在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。◼2、方法：◼取供试品

适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。◼3、注意：◼硫化钠试液对玻璃有腐蚀性，临用新制。五、砷盐检查法—引入：生产过程中无机试剂◼古蔡法◼二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）◼次磷酸法◼（

一）古蔡（Gutzeit）氏法◼1、原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中坤盐是否符合限量。As3+

+3Zn+3H+3Zn2++AsH3AsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr)3(黄色)2As(HgBr)3+AsH33AsH(HgBr)2(棕色)As(HgBr)3+AsH33HBr+As2Hg2(棕黑色)AsO33-+3Zn+3H+3Zn2++3H2O+AsH3◼2、装置：180mm8

0mmEDC醋酸铅棉花BAA、100ml标准磨口锥形瓶B、中空的标准磨口塞C、导气管D、具孔的有机玻璃旋塞E、中央具有圆孔（孔径6.0mm）的有机玻璃旋塞盖溴化汞试纸◼3、方法：◼导气管中装入醋酸铅棉花◼旋塞顶端放溴化汞试纸◼标准砷斑的制备

◼样品砷斑的制备◼4、反应条件：◼（1）标准砷溶液：1μg/ml。◼（2）标准砷斑：2ml标准砷溶液。◼（3）醋酸铅棉花：吸收硫化氢。H2S↑+Pb(Ac)2→PbS↓◼（4）碘化钾及氯化亚锡的作用。AsO43-+2I-+2H+→AsO33-+I2+H

2OAsO43-+Sn2++2H+→AsO33-+Sn4++H2O②I2+Sn2+→2I-+Sn4+4I-+Zn2+→[ZnI4]2-AsO43-AsO33-AsH3慢快KISnCl2①将五价砷还原为三价砷，加快反应速度＋5＋3③抑制锑化氢的

生成促进AsH3的生成④形成锌锡齐，去极化，使氢气均匀连续产生碘化钾及氯化亚锡的作用◼5、注意事项：◼（1）供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等还原剂，先加硝酸处理。◼（2）供试品为铁盐，先加酸性氯

化亚锡。◼（3）环状结构有机药物，需经有机破坏。◼（5）含锑药物，改用白田道夫法。◼（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法◼1、原理：—金属锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷盐反应，生成具有挥发性的砷化氢；—砷化氢遇二乙基二硫

代氨基甲酸银，使其还原产生红色的胶态银；—用目视比色法或在510nm波长处测定吸收度；—与一定量标准砷溶液用同法处理后得到的有色溶液进行比较。AsH3+6Ag(DDC)+3NAs(DDC)3+6Ag+3NHDDCNC2H5C2H5CSSAg◼2、装置：18080CB

AD105.0ml刻线醋酸铅棉花A、100ml标准磨口锥形瓶B、中空的标准磨口塞C、导气管D、平底玻璃管◼3、方法：◼导气管中装入醋酸铅棉花◼D管中加入Ag-DDC试液5ml◼标准砷对照液的制备◼样品砷溶液的制备◼白色背景上，从D管上方向下观察比较，或在510nm

波长处测定吸光度◼4、注意事项：◼（1）As浓度：1μg/40ml-10μg/40ml范围内◼（2）有机碱吸收反应中产生的HDDC：USP用吡啶ChP用三乙胺-氯仿（1.8:98.2）◼（3）实验条件下，500μg锑不干扰测

定◼（三）白田道夫法◼原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液用同法处理后的颜色比较，可控制供试品中的砷量。2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+◼（四）次磷酸法◼原理：盐酸酸性溶

液中，次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷，与一定量的标准砷溶液用同法处理后所显颜色比较，控制供试品中砷。NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2As↓◼恒重(ChP2010)：除另有规定处，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的称重的差异在0.3mg

以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30min后进行。六、干燥失重测定法◼干燥失重：指药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。◼检查：水分

及挥发性物质。◼方法：常压恒温干燥法减压干燥法与恒温减压干燥法干燥剂干燥法◼（一）常压恒温干燥法◼适用：受热较稳定的药物。◼1、方法：供试品恒重称量瓶105℃干燥干燥失重％＝干燥失重供试品×100％◼2、注意事项：◼（1）供试品平铺于扁形称量瓶中，厚度不超过5mm。大颗粒结

晶药物，应先研细至粒度约2mm。◼（2）含较多结晶水的药物，在105℃不易除去，可提高干燥温度。◼（3）含有较大量水分，熔点又较低的药物，采用先于40-50℃加热，使结晶水缓缓释去，然后逐渐升高温度，在105℃干燥至恒重。◼（4）易吸湿、或受热发生相变而达不到恒重的

药物，采用一定温度下、干燥一定时间所减失的重量代表干燥失重。◼（5）供试品为膏状物，应先取一含洗净粗砂粒及一小玻棒的称量瓶于规定条件下干燥至恒重，然后称入一定量的供试品，用玻棒搅匀、干燥，干燥过程中搅拌数次，促使水分挥发，直至恒重。◼（二）减压干燥法与恒温减压干燥

法◼适用：熔点低或受热分解的药物。◼相对于常压，减压条件下干燥温度降低、干燥时间缩短。◼方法：减压干燥器或恒温减压干燥箱压力控制在2.67kPa(20mmHg)以下◼干燥剂无水氯化钙、硅胶、五氧化二磷。恒温减压干燥器中常用五氧化二

磷。◼（三）干燥剂干燥法◼适用：受热分解或易升华的供试品。◼方法：将供试品置干燥器中，利用干燥器内的干燥剂吸收水分，干燥至恒重。◼常用干燥剂：硅胶、硫酸、五氧化二磷七、水分测定法◼1、费休氏法◼原理：32222SOHIOHSOI+++%)((%)100−=

WFBA供试品中水分含量◼费休氏液：I2、SO2、无水甲醇、无水吡啶—无水吡啶：定量吸收反应产物HI、SO3，形成氢碘酸吡啶和硫酸酐吡啶。—无水甲醇：与硫酸酐吡啶形成稳定的甲基硫酸氢吡啶。◼终点：费休氏液淡黄→红棕色永停法◼2、甲苯法◼本法

适用于含挥发性成分的药品。◼原理：试样中的水与甲苯形成共沸二元混合物一起被蒸馏出来根据蒸出水的体积计算水含量。八、炽灼残渣检查法◼炽灼残渣（residueonignition）：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生

的非挥发性无机杂质的硫酸盐。◼控制药物中的非挥发性无机杂质。◼1、方法：供试品炭化湿润除尽H2SO4蒸气灰化恒重缓缓炽灼H2SO40.5-1ml低温700－800℃炽灼炽灼残渣％＝残渣供试品×100％◼2、注意事项：◼（1）供试品的取用量：根据炽灼残渣限量和称量误

差决定。一般应使炽灼残渣量为1-2mg，残渣限量一般为0.1-0.2%。◼（2）炽灼前，须蒸发除尽硫酸。◼（3）如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度必须控制在500-600℃。九、易炭化物检查法◼易炭化物检查法是检查药物中遇硫

酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。◼这类杂质多数结构未知，常采用加硫酸呈色后与对照液比较的方法进行检查。◼1、方法：◼比色管对照溶液5ml。硫酸5ml，分次缓缓加入规定量的供试品，振摇使溶解。◼静置15分钟后。◼白色背景前，平视观察。◼2、对照液：◼（1）标准

比色液；◼（2）由比色用K2Cr2O7液、CoCl2液和CuSO4液按规定方法配制；◼（3）KMnO4液。◼3、注意事项◼（1）供试品为固体，应先研成细粉。◼（2）如需加热，应放冷后再移至比色管。十、有机溶剂残留量测定法◼药品中的残留溶剂系指在原料药或辅

料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。◼分三类：一类：避免使用，苯、四氯化碳等二类：限制使用，乙腈、氯仿、甲醇等三类：推荐使用，乙酸、乙醇、乙醚等◼中国药典检查

方法：气相色谱法。◼1、色谱柱：毛细管柱、填充柱。◼2、系统适用性试验：◼（1）理论板数：填充柱>1000，毛细管柱>5000◼（2）分离度：R≥1.5◼（3）标准偏差：内标法RSD≤5%，外标法≤10%◼3、供试品溶液的制备：水、有机溶剂根据限度规定配制合适浓度◼4、对照品溶液的

制备◼根据残留溶剂限度或实际残留量确定浓度◼5、测定法：第一法毛细管柱顶空进样等温法有机溶剂数量少，极性差异小。第二法毛细管柱顶空进样系统程序升温法有机溶剂数量多，极性差异大。第三法溶液直接进样法◼顶空进样法：也称液上气相色谱分析，是指用气相色谱法来分析封闭系统中

与液体或固体样品相平衡的气体的一种方法。顶空色谱进样器顶空瓶◼6、计算法：（1）限度检查（2）定量测定◼7、注意事项：(1)排除未知杂质或挥发性杂质干扰。(2)含氮碱性药物的测定。十一、溶液颜色检查法◼

杂质：有色杂质。◼溶液颜色检查法系将药物溶液的颜色与规定的标准比色液相比较，或在规定的波长处测定其吸光度，以检查其颜色。◼ChP（2005）中有三种检查方法:目视比色法分光光度法色差计法◼品种项下规定的“无色或几乎无色”：◼“无色”系指供试品溶

液的颜色相同于所用溶剂。◼“几乎无色”系指浅于用水稀释1倍后的相应色调I号标准比色液。（ChP）◼（一）第一法（目视比色法）◼1、方法：◼25ml的纳氏比色管◼规定量的供试品，加水溶解→10ml◼规定色调

和色号的标准比色液10ml◼两管同置白色背景上，自上向下透视，或同置白色背景前，平视观察。◼2、标准比色液重铬酸钾液氯化钴液硫酸铜液黄绿黄橙黄橙红棕红1-10比色原液标准贮备液标准比色液+水◼（二）第二法（分光光度法）◼方法：除另有规定外，取各品种项下规定量的供试品，加水溶解使成10

ml，必要时滤过，滤液照分光光度法于规定波长处测定，吸光度不得超过规定值。◼（三）第三法（色差计法）◼1、原理：比较供试品、标准比色液与水之间的色差值，或直接比较其色差值。◼2、方法：◼供试品溶液与水的色差值应不超过相应色调

的标准比色液与水的色差值。十二、溶液澄清度检查法◼检查微量不溶性杂质。◼1、原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成不溶于水的甲醛腙白色浑浊。NNNN(CH2)6N4+6H2O6HCHO+4NH3HCHO+H2NNH2H2CNNH2+

H2O◼2、方法：◼比浊管供试品溶液浊度标准液◼暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度1000lx◼水平方向观察、比较◼澄清：系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。浊度标准贮备液浊度标准原液浊度标

准液：5个级号H2OH2O◼3、注意事项：◼（1）溶剂：多数用水，有或同时用酸、碱或有机溶剂作溶剂；新沸过的冷水。◼（2）供制备注射用的原料药既要检查溶液澄清度又要检查溶液颜色。第四节特殊杂质的检查与鉴定方法◼

特殊杂质：不同的药物，由于其合成工艺、原料和结构性能等不同，在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质。一、特殊杂质的研究规范◼特殊杂质包括药物合成中的有机杂质和稳定性试验中的降解产物。◼光学异构体的检查多选用手性色谱法

，并与性状项下的比旋度相互补充。二、特殊杂质的鉴定◼药物合成、药物性质→可能引入的环节及相应化合物结构◼（一）合成杂质对照品法◼样品中杂质量较小时，合成杂质对照品，比较杂质与对照品的色谱、UV、MS，判断是否是同一化合物，确定杂质结构。◼（二）色谱制备杂质对照品

法◼药物中杂质量较大时，分离得到特定杂质，再确定有关物质的结构。