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第六章基于前药原理的药物设计吸收差代谢快半衰期短毒性大其它问题……第一节前药设计的基本原理HOHONHCH3OHTimolol噻吗洛尔治疗青光眼脂溶性差，角膜通透性差第一节前药设计的基本原理NNSNOOOHHNE

pinephrine肾上腺素治疗青光眼极性大，容易被代谢第一节前药设计的基本原理Fluorouracil5-氟尿嘧啶抗癌药HNNOOHF半衰期短，20min第一节前药设计的基本原理NSNNOOOHOPiroxicam吡罗昔康抗炎镇痛胃肠道副

反应大第一节前药设计的基本原理O2NOHNHCOCHCl2OHChloramphenicol氯霉素味苦第一节前药设计的基本原理5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎在小肠几乎完全吸收OOHOHH2N第一节前药设计的基本原理前药原

理(principlesofprodrug)：用化学方法把具有生物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药），后者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无

活性，在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。第一节前药设计的

基本原理第一节前药设计的基本原理前药设计的一般原则：1.原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶或非酶反应而裂解，定量快速地转化为原药。2.前药本身无生理活性或活性很低。3.载体分子无毒性或无生理活性。第一节前药设计的基本原理原药分子与载体的连接方式原药中的官能

团：羧基羟基氨基醛基酮基……前药：酯酰胺亚胺半缩醛（缩醛）缩酮……载体前药举例NNSNOOOHHNNNSNOOOHHNOHOOTimolol噻吗洛尔由于脂溶性差，治疗青光眼的角膜通透性差Timololbuty

rate噻吗洛尔丁酸酯载体前药举例HOHONHCH3OHHOHONHCH3OHt-C4H9OCOt-C4H9OCODipivefrine地匹福林活性增大20倍Epinephrine肾上腺素治疗青光眼吸收差，代谢快

HOHO载体前药举例呋喃氟尿嘧啶（替加氟）毒性下降3~6倍，半衰期5hHNNOOHFHHNNOOHFO载体前药举例NSNNOOOHONSNNOOOHOOOC6H5OHPiroxicam吡罗昔康Cinnoxicam辛诺昔康胃肠道副反应小载体前药举例O2NOHNHCOCHCl2O

HO2NOHNHCOCHCl2OHChloramphenicol氯霉素Chloramphenicolpalmitate无味氯霉素C15H31OOOH载体前药举例5-氨基水杨酸甘氨酸酯在小肠难吸收，到结肠水解OOHOHH2NNHOOHOOHOHH2NOH5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎载

体前药举例（芍药苷）载体前药举例（芍药苷前药）OOOOOOOAcAcOAcOAcOOAc123456789101'2'3'4'5'6'载体前药举例（芍药苷前药）OOOOOOOHHOHOOSOOOH123456789101'2'3'4'5'6'双前药双前药（前药的前药、前-前药,doublepr

odrug,pro-prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内需要经过两步酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效的化合物。生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥药效的化合物。第一节前药设计的基本原理生物

前体药物（bioprecursor）：体外活性较小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥药效的化合物。第一节前药设计的基本原理载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶作用而释

放出原药（母药）并发挥药效的化合物。第一节前药设计的基本原理特点载体前药生物前体药物组成原药+载体原药亲酯性变化较大变化较小原药活性大小或无活化反应水解氧化、还原或其它反应催化作用酶或非酶酶生物前体药物举例NNOHClCH3NNNNHONNOHClCH3NNNN

H氯沙坦，血管紧张素转化酶Ⅱ受体拮抗剂[O]生物前体药物举例NNOHClCH3NNNNHONNOHClCH3NNNNH氯沙坦，血管紧张素转化酶Ⅱ受体拮抗剂活性显著增强，选择性提高[O]OHCOOH生物前体药物举例FCH3COOHSCH3O舒林酸，抗炎药,本身

无活性[H]FCH3COOHSCH3呈现抗炎活性第二节软药药物毒性的来源：1.药物本身2.药物代谢物第二节软药软药(softdrug)：本身具有治疗作用的化学实体，能在体内完成治疗作用后，经预定的可控

制的代谢作用，经一步简单反应转化为无活性、无毒性的化合物。硬药（harddrug):不受任何酶攻击的有效药物。第二节软药一、软类似物：与已知有效药物的化学结构相似，但分子中存在特定易代谢结构部分的软药。设计方法：在已知有效药物的化学结构中引入易代谢的基

团。先导化合物：指已知化学结构和生物活性，并以其结构为基础进行药物设计、发现更好性能新药的化合物。一、软类似物软类似物设计一般原则：1.与先导化合物结构相似2.易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力和活性影响小。3.虽然易代谢部分

能被酶水解，但分子骨架稳定。4.易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径。5.代谢过程中不产生高度反应活性的中间体，代谢产物无毒、低毒或没有明显的生物活性。一、软类似物N+CH3Cl-N+OCH3OCl-西吡氯铵，抗菌活性高，毒性大毒性下降40倍二、活化软药活化软药：在已知的无毒或无活

性的化合物中引入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或进一步分解成其它无毒产物。设计方法：在已知的无毒或无活性的化合物中引入活性基团。二、活化软药无活性β1肾上腺素受体拮抗剂ONHCH3CH3OCH3OOHONHCH3CH3OHOOH三、活性代谢物软

药有些药物的代谢产物比较复杂：1.多级代谢2.代谢产物有较大活性（药理活性或/和毒性）问题：安全可控？三、活性代谢物软药OCH3OHNHCH3CH3CH3无活性β受体拮抗剂，有活性OCH3OHNHCH3CH3CH3OHOCH3OHNHC

H3CH3CH3OOOHOHNHCH3CH3CH3O有活性有活性三、活性代谢物软药OCH3OHNHCH3CH3CH3无活性β受体拮抗剂，有活性OCH3OHNHCH3CH3CH3OHOCH3OHNHCH3CH3CH3OOOHOHNHCH3CH3CH3O有活性有活性选作活性代谢物软药

三、活性代谢物软药活性代谢物软药：最接近无活性最终代谢物的有活性中间代谢物作为软药。四、无活性代谢物软药OHCH3OCH3OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性无活性OHCH3OCH3OOHCHOO

HCH3OCH3OOHCOOHOHCH3OCH3OOHOH四、无活性代谢物软药OHCH3OCH3OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性无活性OHCH3OCH3OOHCHOOHCH3OCH3OOHCOOHOHCH3OCH3OOHOH四、无

活性代谢物软药OHCH3OCH3OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性无活性OHCH3OCH3OOHCHOOHCH3OCH3OOHCOOHOHCH3OCH3OOHOH四、无活性代谢物软药OHCH3OCH3

OOHOH泼尼松龙酸，无活性泼尼松龙，有活性有活性OHCH3OCH3OOHCHOOHCH3OCH3OOHOHOHCH3OCH3OOHOCl氯替泼诺，治疗指数比氢化可的松提高20倍四、无活性代谢物软药无活性代谢物软药：以已知无活性的代谢物为先导化合物，

经结构修饰得到有活性的化合物。该化合物在体内发挥药理作用后代谢为结构修饰前的无活性代谢物。这样的化合物称为无活性代谢物软药。设计方法：以已知无活性的代谢物为先导化合物，经结构修饰得到有活性的化合物。五、前体软药前体软药：本身没有活

性，体内经生物转化后变成有活性的化合物，发挥药理作用后代谢为无活性、无毒性的化合物。五、前体软药软类似物原药毒性大接入易代谢片段活化软药原药活性小接入活性片段活性代谢物中间代谢物有活性最接近最终代谢物的有活性中间代谢物无活性代

谢物最终代谢物无活性结构修饰成有活性前体软药前体药物无活性母药有活性共性：最终代谢物无活性孪药（twindrugs)：两个相同或不同的药物通过共价键连接所形成的新分子。同孪药：由两个相同药效基团或药效结构单位结合而成的孪药。异孪药：由两个不同药效基团或药效结构单

位结合而成的孪药。第三节孪药一、同孪药NNH2胆碱酯酶抑制剂活性提高1000倍NNHNHNNHCH3CH3MeOOCNO2OOONHCH3COOMeO2NOCH3硝苯地平，钙通道抑制剂活性提高10倍有些受点是对称的二倍体结构N

HCH3CH3MeOOCNO2OOCH3协同前药：为了兼容两种药物的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程，将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中所形成的

前药。二、异孪药拼合原理（principlesofhybridization)：将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理作用，协同完成

治疗过程。二、异孪药COOHOCOCH3Acetylsalicylicacid乙酰水杨酸aspirin阿司匹林解热镇痛药对胃粘膜有刺激性,长期使用可引起溃疡。异孪药举例NHCOCH3HOacetaminophen对乙酰氨基酚paracetamol扑热息痛

解热镇痛药长期使用可导致肾脏毒性异孪药举例COOHOCOCH3NHCOCH3HOOCOCH3COONHCOCH3benorilate扑炎痛（贝诺酯）两者的毒副作用都降低异孪药举例NCOOHNicotinicacid烟酸抑制脂肪组织中的脂水解副作用：潮红和肝毒性异孪药举例OHOH

OHOHHOHOInositol肌醇促进脂肪代谢异孪药举例NCOOHOHOHOHOHHOHOInositolnicotinate肌醇烟酸酯避免了烟酸的副作用异孪药举例第四节靶向抗癌前药的设计靶向给药系统(Target-orienteddrugdeliverysystems)，是指借助载

体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的制剂。第四节靶向抗癌前药的设计第四节靶向前药药物靶向传递方式：颗粒药物传递系统大分子药物传递系统第四节靶向前药颗粒药物传递系统：药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳米粒、脂质体

、胶团等）基质内，利用这些载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。第四节靶向前药颗粒药物传递系统：药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳米粒、脂质体、胶团等）基质内，利用这些载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状

内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。1990年，第一个上市的脂质体注射型药物：“AmBisome”(两性霉素B脂质体)两性霉素B是一种多烯类广谱抗真菌抗生素，是目前临床上治疗全身性隐球菌、曲霉菌等真菌感染的一种

有效的药物，但该药在治疗剂量下存在比较严重的毒副作用，特别是容易引起急性肾毒性。限制了它在临床上的使用。两性霉素B制成脂质体后，具有被动靶向性，主要聚集于网状内皮系统，大大降低肾毒性，但保存其显著的体内外抗真菌活性

。复方氟脲嘧啶脂质体口服液、注射液氟脲嘧啶是细胞S期的周期特异性药物，可干扰DNA、RNA和蛋白质的合成，使癌细胞不能生长。但氟脲嘧啶的毒性较大，主要为肠胃道反应及骨髓抑制，常因出现严重的毒副反应而被迫停药。氟脲嘧啶脂质体

比氟脲嘧啶水溶液，在各肝器组织中的分布量明显提高，尤其在瘤体中分布量提高更多，提高抗癌疗效，明显减轻毒副作用。磷脂分子中同时具有亲水和亲油基团的两性物质。10～24个碳原子,0～6个双键脂质体（Liposomes）脂质体：磷脂在水中自发而形成的具有单层或多

层结构的封闭的微型囊泡。内水相磷脂双分子层水溶性药物脂溶性药物第四节靶向前药大分子药物传递系统：药物与大分子偶联，形成“大分子前药”，利用大分子的识别作用，到达靶部位，在靶部位药物与大分子分离，发挥治疗作用。第四节靶向前药靶向给药

系统分类（靶向原理）：1.被动靶向2.主动靶向3.物理化学靶向第四节靶向前药被动靶向：指颗粒给药系统具有倾向于特定组织分布的特征。如脂质体静脉注射主要分布于肝和脾中的网状内皮系统。（网状内皮系统靶向）例：阿霉素脂质体在小鼠静脉注射后，在肝脾中浓度是游离药物对照组

的10倍，很少进入心肌和神经系统，对肝脾恶性肿瘤的治疗具有重大意义。第四节靶向前药被动靶向：实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。

（肿瘤靶向）阿糖胞苷脂质体16小时后在肝中的浓度比游离药物高68倍。第四节靶向前药被动靶向：实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向）甲氨蝶呤的脂质体给小鼠性静脉注射后，被巨噬细胞天噬速度快，6小时后在肝

、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游药物高20倍。第四节靶向前药被动靶向：实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向）用阿霉素脂质体治疗大鼠脑瘤，脂质体能促进阿霉素进入肿瘤，而水溶性的阿霉素难以透过细胞膜。第四

节靶向前药主动靶向：应用修饰、嫁接等技术，将能够特异性识别特定靶细胞的配体（糖、多肽、单克隆抗体等）接到药物或载体上，使药物能够定向地输送到病变部位。第四节靶向前药半乳糖受体：肝实质细胞表面，能专一识别半乳糖残基和N-乙酰半乳糖残基并与

之结合，定向转运到肝细胞内的溶酶体进行代谢，释放出负载药物。肝靶向的主要介导系统。以半乳糖修饰的阿霉素脂质体对肝癌细胞的杀伤作用是未修饰的脂质体的24倍第四节靶向前药甘露糖受体：主要在肝Kupffer细胞，能识别甘露糖、岩藻糖、半

乳糖、N-乙酰葡萄糖胺残基并与之结合，定向转运到肝细胞内，在酸性环境中释放出负载药物。肝非实质细胞靶向的主要介导系统。第四节靶向前药低密度脂蛋白受体：低密度脂蛋白受体在某些肿瘤（如肝癌、胃癌、白血病、子宫癌等）细胞膜表面的数量和活性比正

常细胞高20倍以上。可以用低密度脂蛋白负载抗肿瘤药物。第四节靶向前药肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）：以胃癌细胞M85为靶细胞，在丝裂霉素C脂质体上结合鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G，

其抑制胃癌细胞M85活性比相同剂量的游离丝裂霉素C提高4倍。第四节靶向前药肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）：多柔比星与抗大鼠乳腺肿瘤SP4细胞表面抗原的单克隆抗体偶联，抑制大鼠乳腺癌细胞增殖作用只需游离

药物的1/25。第四节靶向前药肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）：柔红霉素与抗CEA（癌胚抗原）单克隆抗体偶联，抑制结肠癌细胞是游离药物的16倍。第四节靶向前药物理化学靶向：在载体上掺入或选用能够响应外界环境变化的材料，当载体所处的环境发生变

化时，即可实现将药物传输到特定的部位。第四节靶向前药物理化学靶向：如温敏靶向、pH敏感靶向是分别选用能够响应温度和环境pH变化的材料，磁性靶向制剂则是应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂等。第四节靶向前药温敏靶向：在低于相变温度(Tc)时，脂质体膜呈致密排列的胶晶态

，药物很难透过脂质体膜而扩散出来。当达到或超过相变温度时，膜的流动性增大，通透性增加，脂质体内部包封的药物大量扩散到靶器官中。第四节靶向前药第四节靶向前药温敏靶向：甲氨蝶呤热敏脂质体注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静

脉，然后用微波器加热肿瘤部位至42℃，4小时后在循环系统中的放射活性为对照组的4倍。第四节靶向前药pH敏感靶向：某些磷脂（如二油酰磷酯酰乙醇胺，DOPE）制备的脂质体具有pH敏感性。当pH为中性时，脂质体稳定；当pH降低时，脂质体膜破裂，释放出其中的药物。肿瘤

或炎症部位的pH比正常组织低，pH敏感脂质体可以将药物靶向到这些部位释放。第四节靶向前药pH敏感靶向：例如：由12%L-高半胱氨酸（PHC）和88%二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）制备的pH敏感脂质体，药物在pH6.5和pH6.0

时的释放量分别是pH7.4时释放量的3倍和5倍。第四节靶向前药磁性靶向：脂质体内加入磁性物质（如Fe3O4)，用磁场控制脂质体在体内的分布。如在肿瘤部位加磁铁，将磁性脂质体导向肿瘤部位。第四节靶向前药磁性靶

向：例如：用磁性阿霉素脂质体治疗仓鼠骨肉瘤，在恶性肿瘤内植入磁场，静脉注射磁性阿霉素脂质体，恶性肿瘤内阿霉素浓度比对照组（同剂量的游离阿霉素）高4倍，而心脏、肾脏内的阿霉素浓度比对照组低。