【文档说明】化学原料药生产工艺变更研究及案例分析课件.ppt，共(94)页，1.390 MB，由小橙橙上传

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化学原料药生产工艺变更研究及案例分析主讲人：于红药品审评中心主要内容一、概述二、工艺变更的几种情况三、工艺变更研究的具体内容四、工艺变更分类五、案例分析六、结语一、概述☺原料药制备工艺是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，为药品质量控制的重

要环节。☺制备过程—化学反应+纯化过程☺获取目标化合物是制备工艺研究的首要目的，实现工业化生产是制备工艺研究的最终目标。☺围绕质量和成本，不断优化工艺条件，保证工业化生产工艺的可行、可控、合理。☺为制剂生产提供品质优良的原料药。☺工艺变更或多或少地改变了“原有”的状态，同时也意味着对产品质量带来了

风险。☺需要通过研究评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，从而确定变更是否可以实施。变更有利于产品的质量控制☺生产工艺的变更引发产品质量特征的变化☺评估由此导致的安全性风险☺制订风险控制的有效措施——生产工艺变更研究的重要内容《药品注册管理办法》第一百一十七条对药品生

产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。★变更事项：☺变更试剂、起始原料的来源☺变更试剂、中间体、起始原料的质量标准☺变更反应条件

、合成路线……★变更分类：按程度分类Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变更小大★原料药生产工艺变更研究的技术要求：《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》《化

学药物稳定性研究技术指导原则》……★基本要求☺结构不能改变☺质量不能降低☺稳定性不能降低变更原料药生产工艺不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。总之，原料药制备工艺的重要地位决定了工艺变更研究的重要性。由于变更可能引发药品质量、安全性、有效性的风险，故需对变更前后

样品的结构、质量、稳定性等方面进行全面对比研究验证，并对研究结果进行综合分析，科学合理的评估变更对药品的影响，以保证产品质量。二、工艺变更的几种情况1.工艺路线的变更2.工艺条件的改变3.所用起始原料、试剂、溶剂的质量发生变化4.其他变更

1.工艺路线的变更—工艺类型化学合成生物合成、动植物提取氢溴酸加兰他敏：由植物提取变为化学合成构型：对映异构体、非对映异构体有关物质：中间体、副产物……无机杂质：催化剂、干燥剂……残留溶剂：反应溶剂、后处理溶剂……1.工艺路线的变更—采用新试剂、新技术，制备工艺发生改变☺降低生产成本☺

提高产品的质量☺提高产品收率☺避免苛刻的工艺条件☺环保需求☺……d-生物素（维生素H）原工艺：拆分方法缺点：拆分试剂价格相对昂贵，原料来源不足，拆分效率差<40%改进后的工艺：不对称合成方法优点：收率大大提高，>88%；催化剂成本低、容易得到

，反应条件温和，操作简易。1.工艺路线的变更—缩短工艺路线☺将原批准工艺的前面步骤转到联营企业☺购买其他公司按化工产品生产的中间体☺委托其他企业生产中间体☺……风险评估与风险控制如，一步成酯、酰胺化、水解反应……★风险评估与

风险控制：☺对药品质量的控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，需全程监控管理。☺对原料药的生产工艺需建立详细、可靠的过程控制要求，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。★风险评估与风

险控制：☺对外购中间体生产过程的控制管理；☺外购中间体的生产工艺（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）与原工艺是否一致；☺工艺变更前后中间体的质量（如杂质种类/个数、杂质含量、残留溶剂种类等）是否一致；☺质量研究项目设置是否全面，方

法学验证是否合理。☺……2.工艺条件的改变—由于工业生产的需要，设备发生变化，使得工艺条件发生变化。如采用不同的搅拌器，影响反应进程或结晶过程。3.所用起始原料、试剂、溶剂的质量发生变化在工业化生产时，由于供货商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，可能需要

调整生产工艺条件。4.其他变更☺产地变更—由于更换生产场地，生产工艺需要进行再验证。☺规模变更—生产规模发生明显变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行相应的改变，反应条件需要进行调整。如采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面

，另一方面也需要调整反应的条件，调整反应时间、温度、搅拌等来实现。匹伐他汀钙：☺该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品的光学纯度。☺放大生产中，拟采用20L玻璃夹套反应釜作为反应器，采用超低温冷却循环泵，对反应釜夹套提供-78℃冷却循环液。☺

需验证该反应设备是否可以满足生产放大的需要，是否会影响反应时间和产品质量等。三、工艺变更研究的具体内容☺原料药生产工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等各方面的影响。☺一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。★化合物

的结构☺骨架结构：是否一致☺构型异构：几何异构、对映异构是否发生改变☺异构体组成：异构体比例是否发生改变☺结晶水/结晶溶剂：是否发生变化☺物理性质：晶型、粒度等是否发生变化☺……如熔点差异：☺结晶水/溶剂问题☺晶型问题☺杂质问题☺纯度问题☺……如

构型异构：某药物有2(n)个手性中心，可能产生4(2n)个异构体(S，R)、(R，S)、(S，S)、(R，R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体比

例发生变化。★质量研究☺物理性质：晶型、粒度☺杂质：有关物质无机杂质残留溶剂重点考察：杂质状况，是否产生新的杂质，杂质水平发生变化情况。★物理性质—晶型、粒度☺具有多晶型现象、粒度影响生物利用度、口服固体制剂原料药，影响制剂性能。☺与原料药

的精制工艺、结晶过程密切相关。☺一般以最后一步反应中间体（粗品）作为分界线。在此之前的变更对原料药晶型、粒度的影响较小。☺代表性批次与规模：一般需要考察连续3批以上终产品，并与3批以上变更前产品进行比较。★杂质对比研究：杂质的种类和数量，方法统一，代表性批次和规模☺有关物质—工艺中引入的杂质和

降解产物等，如原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异构体……☺无机杂质—在原料药生产过程中产生的杂质，如炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）……☺残留溶剂—在原料药生产过程中使用的有机溶剂★杂质的评估：☺通过中间体的质

量进行比较☺通过终产品的质量进行比较生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质状况，及建立适宜的杂质检测方法。★杂质的评估：☺生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行比较研究。☺如研究结果显

示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。☺如研究结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。★杂质研究的内容：☺杂质谱分析☺分析方法的建立与验证☺杂质限度的确定☺杂质的控制★杂质谱分析—种类、来源、结构……☺

依据具体的制备工艺，分析可能产生的杂质。工艺路线变更导致工艺杂质（原料/试剂杂质、中间体、副产物、残留试剂/溶剂…）的变化。例如：盐酸曲美他嗪★杂质分析方法☺结合工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性

。☺必要时，依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立杂质分析方法。☺对于新建立的杂质检测方法，需进行详细的方法学研究，并进行比较以判断方法的可行性。☺应对原有的杂质和新产生的杂质进行有效分离

和检测。★杂质研究的突出问题☺检测方法的建立缺乏针对性，验证不规范，不能有效检出产品中的杂质。机械的套用原检测方法原检测方法本身研究不充分☺杂质限度的确定缺乏科学依据，杂质质控难以保证产品安全性。无机杂质：重点关注新使用的催化剂

、干燥剂等，如硫酸盐、氯化物、炽灼残渣、重金属、砷盐等。残留溶剂：☺根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况☺如果有机溶剂种类增加，需进行相应的研究工作关注：制备过程中形成的溶剂化物。制备过程中生成的有机溶剂。如，甲醇钠甲醇所用溶剂中含有的其它溶剂。如，甲苯痕量苯★杂质的控制☺优化

制备工艺使杂质状况趋优化—杂质种类和含量降低或等同、不产生遗传毒性杂质……☺确定安全合理的杂质限度原有杂质—原限度新增杂质、超量杂质—决策树、安全性试验……无机杂质、残留溶剂—文献（药典、法规）限度★工艺

变更前后杂质状况等同：☺变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；☺已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的

多批产品测定范围内；☺新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》或药典的有关规定；☺新的无机杂质符合药典或法规有关要求。★质量标准☺考察项目是否需要增加。☺制备工艺的变更，有时会导致杂质状况、产品特点的变化；☺需要根据变化，考虑

质量标准的检查项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需要变化。☺特别是对于有关物质，如果限度发生了改变，应有充分的依据。★从产品质量特征看工艺变更的合理性☺产品化学结构特征不改变、产品质量不降低—评价原料药生产工艺变更合

理性的重要指标。☺变更前后产品质量不完全一致，需研究求证变化因素对安全性及有效性的影响，评估工艺变更的合理性，研究制订相应的风险控制方法和指标。★新工艺的优势☺使用规定原料，按照各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在商业化生产设备上能始终如一地生产出符合预期质量要求的产品；☺良好的

重现性和可靠性；☺产品质量优于/不低于原工艺产品；☺完整、有效的过程控制和终点控制体系；☺原材料单耗等技术经济指标、三废处理的方案、安全、防火、防爆灯措施、劳动安全防护措施…★科学的研究过程☺工艺的优化和筛选-工艺路线和工艺参数选定的依据；☺变更部分对整个工艺过程和产品质

量影响的系统研究；☺规范严谨的工艺放大、工艺验证研究过程；☺原材料、中间体等质控要求建立的依据；☺各步反应操作要点及其确定依据（加料方式、反应时间、反应温度、压力等）☺过程控制和终点控制措施的研究制订过程；☺充分的工艺研究数据积累和分析。四、工艺变更分类Ⅰ类变更：

有条件的微小变更，对产品质量基本不产生影响。Ⅱ类变更：有条件的中度变更，需通过相应的研究工作证明对产品质量没有产生影响。Ⅲ类变更：较大变更，需通过系列的研究工作证明对产品质量没有产生负面影响。Ⅰ类变更★变更试剂、起始原料的来源★提高试剂、起始原料、中间体的质量标准★

变更试剂、起始原料的来源：前提条件：不降低试剂、起始原料的质量。技术要求：一般不会影响原料药的质量，不需要进行系统的研究验证工作。研究工作：说明变更的原因；列出新来源的具体单位及分析报告；对变更后连续生产的三批原料药进行检验。维生素E中间体：−所用起始原料原来由

国外进口，为节约成本，改由国内企业生产；−经对国内外产品的质量进行全面的比较研究，结果表明国产产品的质量与国外的一致；因此，采用国产的起始原料不会引起维生素E质量的降低，无需进一步的验证工作。★提高试剂、起始原料、中间体的质量标准前提条件：如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以

内进行。技术要求：提高了试剂、起始原料、中间体质控要求，研究工作重点对变更的分析方法进行方法学研究验证。研究工作：说明变更的原因；列出新、旧质量标准；对新分析方法进行方法学研究验证；提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后检验报告及图谱；对变更后连续生

产的三批原料药进行检验。变更主要包括：−增加起始原料、试剂、中间体新的质控项目；−提高原有质控项目的限度要求；−改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。如：所用起始原料的质控标准中没有制定有关物质检查项，现增

加该项检查。起始原料的原质控标准有关物质检查采用TLC法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。对于这类变更，实际上提高了对起始原料、试剂、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加或变更的分析方法进行方法学验证，以考察方法的可行性。如补充申请事项：1）某原料药的制

备起始原料由A厂变更为B厂；2）有关物质检查由TLC法变为HPLC法，质量标准其他方面无变化。研究验证工作：1）明确变更原因；2）提供起始原料新的来源单位（B厂）、分析报告；3）提供A、B厂的质量标准；4）对有关物质检查HPLC法进行研

究验证，并与原TLC法进行比较，以求证HPLC法在专属性、灵敏度等方面优于原TLC法；5）对该起始原料变更前后的质量进行对比；6）提供变更后3批原料药的检验报告。Ⅱ类变更★变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准前提条件：不涉及最后一步反应中间体不导

致原料药质量的降低技术要求：对试剂、起始原料、中间体质控要求有所降低，但应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响。研究工作：说明变更的原因及合理性；制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱；对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究；对变更后连续生产的三批原料药进行检验变

更主要包括：−减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目−放宽限度要求−采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。如：删除一项不再需要或多余的检查由于改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删去该杂质检查。某溶剂已采用色谱方法对其

含量进行检查，申请删除沸点检查等。某起始原料改变了制备工艺，用乙酸乙酯替代二氯甲烷，申请删除质量标准中二氯甲烷检查项。这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程控制日渐成熟

的基础上提出的。如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。Ⅲ类变更此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。变更主要包括：☺变更反应条件☺变更某一步反应或几步反应，甚至整个合成路线等；☺将原合成路线中的中间体作为

起始原料；☺……前提条件：不应引起原料药质量的降低质量变化不会影响产品的安全性技术要求：全面的研究和验证，充分的依据，证明质量变化不会影响产品的安全性，变更的必要性依据，全面的稳定性对比研究。研究工作：1）说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键

步骤及关键中间体质控方法等，并对生产工艺变更前后具体变化列表说明。2）对变更所涉及生产工艺进行详细工艺研究和验证3）必要时，对原分析方法重新进行验证或修订4）对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。研究工作（续1）：5）对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。6）对连续生产

的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按相关指导原则进行研究，提供充分依据。7）对变更工艺后1-3批原料药进行3-6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况比较。如工艺变更涉及最后一步反应中

间体，则应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。其它关注：☺必要的结构确证研究—对照物、针对性研究☺必要的方法学验证—原检测方法对新工艺产品的适用性。新的中

间体、反应副产物…☺原料药有关物理性质—晶型、粒度、堆密度…，可能影响制剂的效能和成型，对比研究☺变更部分在工艺路线中的位置—最后一步反应中间体＆原料药物理性质和稳定性☺有效期—原料药的稳定性特性及质量变化的程度，对比研究，变化趋势和幅度双氯芬酸钠的工艺变更

原工艺路线：改进后工艺路线：研究工作：1）明确变更目的，提供了变更后详细工艺路线（包括操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况）。列表说明生产工艺变更前后具体变化情况。2）提供变更后工艺的详细研究资料，明确试验依据和文献依据、工艺参数和条件确定的

依据、工艺放大研究资料、数据积累与分析……研究工作（续1）：3）双氯芬酸钠的结构确证研究。4）对变更前后双氯芬酸钠的质量对比研究。晶型、粒度、溶解性等理化性质；参照英国药典建立了新的有关物质检测方法，并经方法学验证，对单个杂质及总杂质进行了检测；变更后工艺增加使用了甲苯、甲醇等溶剂，对检测方法进

行研究并确立。研究工作（续2）：5）提供了修订后的质量标准及起草说明，质量标准修订了有关物质检查方法及限度，参照英国药典，控制了单个杂质及总杂质；残留溶剂检查增加了甲苯和甲醇，限度符合中国药典的要求。6）对连续生产的三批双氯芬酸钠进

行检验。7）对比变更工艺前后3批原料药进行6个月的加速及长期留样试验，考查变化程度和趋势，分析降解动力学的异同，确定可桥接原工艺产品的有效期。五、案例分析目前存在的主要问题：☺对药物研发规律认识不到位—风险控制意识

☺关注重点错位—重视经济指标，忽视风险评估与控制☺研究不系统，信息不全面—起始原料、关键中间体或试剂的内控标准、变更前/后原料药的杂质状况、结构和含量的研究，……☺工艺研究与质量研究脱节—忽视生产工艺与各环节的整体关联案例1：拉莫三嗪（Lamotrigin

e）案例1：拉莫三嗪（续1）原工艺流程：2，3-二氯苯甲酸—酰氰化—酰氯化—缩合—环合—精制—结晶—干燥。起始原料为2，3-二氯苯甲酸，缩合物为2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亚胺基乙腈。新工艺流程：2-氰基（2，3-二氯苯基

）-2-胍亚胺基乙腈-环合-精制-结晶-干燥。直接采用外购的缩合产物2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亚胺基乙腈为起始原料。案例1：拉莫三嗪（续2）重点关注：外购缩合产物的合成路线与原工艺中该中间体的合成路线是否一致。★如果合成路线一致1）需明确外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性

。2）说明该中间体的生产单位。3）对变更后连续生产的三批拉莫三嗪进行检验。案例1：拉莫三嗪（续3）★如果合成路线不一致，需进行全面的研究验证工作：1）提供外购中间体的详细工艺路线和制备方法；2）对变更前

后终产品进行质量对比研究。如研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新进行验证，如有关物质检查方法的适用性等；3）如果外购中间体工艺中使用了新的有机溶剂，还应提供此类

溶剂残留情况的研究资料；案例1：拉莫三嗪（续4）★如果合成路线不一致，需进行全面的研究验证工作：4）对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料；5）应根据外购中间体的工艺情况制订完善的质量标准，在进货时进行检验

。案例2：舒巴坦钠（SulbactamSodium）原工艺：案例2：舒巴坦钠（续1）新工艺：使用外购的舒巴坦酸取代原自己合成的舒巴坦酸，经一步成钠盐制得舒巴坦钠。案例2：舒巴坦钠（续2）☺变更后的制备工艺仅为一步成盐工艺，起始原料舒巴坦酸对终产品质量至关重要。

☺《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》明确提出原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。☺此种变更需明确变更目的，如果无充足的理由，原则上不鼓励此类变更。案例2：舒巴坦钠（续3）☺如变更理由充足，需进行如下研究工作：1）提供充分、详尽的舒巴

坦酸的生产工艺和过程控制，以及质控标准等；2）根据舒巴坦钠的结构特点，对变更前后的终产品进行结构确证研究；案例2：舒巴坦钠（续3）☺如变更理由充足，需进行如下研究工作：3）参照中国药典2005年版二部，对工

艺变更前后的舒巴坦钠进行质量对比研究，必要时，对有关物质检查方法重新进行方法学研究验证，修订完善质量标准；4）对变更工艺后连续生产的三批舒巴坦钠进行检验；5）对变更前后的舒巴坦钠进行全面的稳定性对比研究，考察项目要全面。

案例3：头孢硫咪（Cefathiamidine）案例3：头孢硫咪（续1）变更内容：在原冷冻干燥工艺的基础上增加溶媒结晶生产工艺。变更理由：中国药典2005年版二部收藏该品种性状为白色或类白色结晶性粉末，生产工艺有溶媒结晶和冻干。申报单位已经申请并获准了冻干生产工艺，为满足不同的需要与市场需求，研究

了溶媒结晶生产工艺，特提出申请。案例3：头孢硫咪（续2）研究工作：1）与原工艺相比，新增工艺仅对头孢硫脒的后处理方法进行了变更，由于头孢硫脒的合成路线未变，故对其化学结构应无影响，但可能影响头孢硫脒的一些物理性质，如晶型

、溶解度、溶解速度等；由于纯化工艺的不同，还可能对有关物质的种类和含量带来影响；由于精制过程中使用了甲醇等有机溶剂，应对其残留检查进行研究。案例3：头孢硫咪（续2）研究工作：2）根据上述分析，需对两种工艺条件下生产样品进行全面的质量对比研究及稳定性对比研究。3）对变更工艺后连续生产的三批头孢硫脒

进行检验；4）修订完善质量标准，增加甲醇残留检查项。案例4：桂利嗪（Cinnarizine）案例4：桂利嗪（续1）变更内容：合成路线未变，变更了工艺条件，包括反应温度、反应时间、反应试剂/溶剂、加料顺序等。案例4：桂利嗪（续2）中国药典2005检查项英国

药典2007检查项碱度氯化物干燥失重炽灼残渣重金属碱度溶液的澄清度与颜色有关物质干燥失重灰分重金属案例4：桂利嗪（续3）有关物质（BP2007）案例4：桂利嗪（续4）研究工作：1）由于工艺条件发生改变，可能引起原料药杂质情况的变化；本品合成工艺的起始原料用到了苯、哌嗪，有机溶剂增加使

用了汽油等，其中苯为一类溶剂，汽油为混合溶剂，需进行残留检查研究；由于工艺变更涉及到最后精制步骤，桂利嗪又为难溶性口服固体制剂原料药，需进行晶型、粒度等物理性质研究。案例4：桂利嗪（续4）研究工作：2）需结合具体的生产工

艺，建立杂质检测方法，关注起始原料苯、哌嗪等残留检查；对两种工艺条件下生产样品进行全面的质量对比研究。3）修订完善质量标准，根据质量研究结果，增加有关物质和残留溶剂检查等。4）对变更工艺后连续生产的三批桂利嗪进行检验。5）根据修订完善后的质量标准，对两种工

艺条件下生产样品进行全面的稳定性对比研究。六、结语☺原料药生产工艺是药品质量控制的基础与源头，应重视工艺变更研究。☺工艺变更会引起其他方面的变化，特别是原料药的质量特征。☺根据对原料药质量的影响程度，将原料药工艺变更分为三类。☺根据不同的评价指标，确定原料药生产工艺变更是否可行。