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化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析CTD资料中的模块33.2.P.5.1质量标准3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证3.2.P.5.4批检验报告3.2.P.5.5杂质分析3.2.P

.5.6质量标准制定依据3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性研究常用剂型质量控制关键点、常见问题及案例分析主要内容一、质量标准及制定依据常见问题及案例分析二、分析方法常见问题及案例分析三、分析方法的建立和验证常见问题及案例分析四、溶出度与溶出曲线测

定常见问题及案例分析五、杂质分析常见问题及案例分析六、对照品常见问题及案例分析七、稳定性研究常见问题及案例分析前言◆“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。◆定义的调整、按照新注册分类申报、中国成为ICH成员国、近期频出的政策、以药学达到“质量一致性”的原新药研

发模式，转变为以“临床效果一致”的模式，等等，这对药品研发、注册工作提出了更多的挑战、更高的要求。◆将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变前言◆现状：部分研发人员对一些研发过程中的一些细节问题把握程度不够，不知道审评时的技术

要求◆疑问：CDE对质量标准要求到什么程度；不同来源的对照品提供哪些资料，含量建立、分析方法，方法学验证标定是否符合要求；稳定性考察审评时关注什么，有哪些实例?◆分享：大家关心的问题，反思一下自己提供的资料料存不存在这些问题，等等处方前工作处方工艺制剂基本特性溶出度/释

放度初步稳定性BE研究确定处方工艺，建立质控体系，获得进一步稳定性数据注册上市处方前研究(在已完成全面的文献调研，在项目研究计划的础上进行的试验研究，建立初步的方法)根据品种特点、剂型特点确定质量研究项目质量研究/质量对比研究建立分析方法稳定性考察处方工艺研究制定质量标准前言ICH

网址：http://ww.ich.orghttps://www.fda.gov/Regulatoryinformation/default.Htm共38种0101片剂0115散剂0128冲洗剂0102注射剂0116糖剂0129

灌肠剂0103胶囊剂0117搽0181合剂0104颗粒剂0118涂剂0182锭剂0105眼用制剂0119涂膜剂0183煎膏剂0106鼻用制剂0120酊剂0184胶剂0107栓剂0121贴剂0185酒剂0108丸剂0122贴膏剂0186膏剂0109剂乳膏剂

期0123口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂0187露剂0110糊剂0124植入剂0188茶剂0111吸入制剂0125膜剂0189流浸膏剂与浸膏剂0112喷雾剂0126耳用制剂0113气雾剂0127洗剂0114凝胶剂一、质量标准及制定依据◆根据制剂的特性设定研究项目◆口

服制剂：性状、鉴别、检查(溶出度/释放度、有关物质、微生物限度)、含量测定等◆小规格制剂研究和控制含量均匀度，非包衣片测脆碎度等；含手性中心关注异构体的研究和控制；口服混悬剂应进行沉降体积比；分散片检查分散均匀性；软膏剂检查粘度和稠度/锥入度等。一、质量

标准及制定依据◆根据制剂的特性设定研究项目◆注射剂：性状鉴别、检查(溶液的澄清度与颜色、pH值、有关物质、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素)、含量测定等。◆注射用无菌粉末需检查装量差异、干燥失重或水分；静脉

输液及锥管用注射液检查渗透压摩尔浓度；注射液及注射用浓溶液检查装量；如根据需要加入功能性辅料需要研究和控制，如抗氧剂、抑菌剂等；粉针剂中加无水碳酸钠需研究和控制；含手性中心关注异构体的研究和控制质量标准(表格形式)◆常见问题：1、质量

研究项目不全面；如非包衣片未研究脆碎度；刻痕片做溶出曲线对比研究时未考虑整片和半片的对比情况。2、制剂通用检测项目未单独列出，仅写符合制剂通则项下要求，如要求检测含量均匀度检查项的未单独列出。3、研究未订入标准中的检测项目以及稳定性考察的“标准中未规定的

项目”未在质量标准中列出。4、未简要说明放行标准与货架期标准限度相同/不同依据。一、质量标准及制定依据◆常见问题5、限度过宽；如未知单杂大于1.0%；含量限度宽于已有标准等。6、与质量标准制定依据中描述及限度等不一致。7、提供三批本品与多批已上市制剂的质量对比资料。8、

已研究但未订入标准中的检测项目未提供充分的依据，应结合文献资料及稳定性研究结果综合评价，不能仅根据3批测定结果就说明不定入标准。质量标准及制定依据◆常见问题9、质量标准制定的依据仅根据3批测定结果简单说明限度制定依据，未充分评价与原研产品的全面质量对比

研究数据能否证明自制品的质量与已上市原研产品的质量一致。应参考国内外已有标准、与原研产品对比研究情况，结合自身研发产品的特点对比研究结果，从项目的设置、分析方法的建立和限度制定3个方面综合评价质量标准是否能够有效控制药品质量。质量标准及制定依据◆存在问题10、特殊

制备方法及特殊要求未在质量标准中明确，如质量研究时体现样品前处理时不能超声，但在质量标准中未规定PH或色谱柱等对有关物质测定结果影响较大，在标准中未明确；供试品或杂质对照品溶液不稳定，未在标准中规定。11、药典格式的质量标准中

涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通用名称(或化学名称)、化学结构式等相关信息。质量标准及制定依据◆强调与原研多批次样品全面质量对比研究：固体制剂特别关注对溶出度、杂质谱对比等，溶出度注意方法的区分能

力、原料药的BCS分类、多种溶出介质等。注射剂对比特别关注原研处方、工艺、PH值、杂质谱、是否含有功能性辅料等。参比制剂选择：参考120号文、80号文、公布的参比制剂目录(截止10月13日已公布了10批目录)等二、分析方法◆1、性状：制

剂的外形和颜色。◆2、鉴别方法：化学鉴别法、光谱法、色谱法二、分析方法◆鉴别方法：可与原料药相同，可用辅料做对照试验，避免溶剂、辅料等干扰；尽量少用有机溶剂，避免用有毒溶剂如含特殊辅料，应关注对辅料的鉴别，如无菌粉末中含无水碳酸钠的情况。①TL

C法，应进行系统适用性试验，包括检测灵敏度、比移值与分离效能等指标。②UV法，可选择除末端吸收以外的最大吸收或最小吸收波长或肩峰、不同波长处的吸光度比值作鉴别。③如果制剂含量测定采用HPLC/GC法，可用其tR做鉴别。二、分析方法④IR，用于制剂鉴别时，必须规定供试品的预处理方法以避免

或减少辅料的千扰。如不能完全消除辅料的干扰，可在指纹区适当选择待测成份的3-5个不受辅料干扰的特征谱带，规定其波数作为鉴别的依据。通常采用溴化钾压片法，如供试品为盐酸盐且制样时又易发生离子交换现象，可采用氯化钾压片法。如(研磨和压片)时易发生晶型变化，则应采用石蜡糊法或其他适宣制样

法。磷酸盐类阴离子具有强吸收，可采用游离碱作为IR鉴别，但应明确规定供试品的预处理方法。二、分析方法⑤化学鉴别法，如阿司匹林片显三氯化铁反应（水解成水杨酸含酚羟基，形成紫堇色）以及水解反应(在碳酸钠作用下水解成

醋酸钠和水杨酸钠，醋酸钠加硫酸产生臭气)二、分析方法如，盐酸普鲁卡因注射液显芳香第一胺反应和氯化物鉴别反应二、分析方法鉴别项存在的主要问题：①鉴别项目设置不全，仅设置1个鉴别项，不能有效鉴别药物。②未考虑对酸根、碱基(如乳酸盐

、盐酸盐、铵盐)等鉴别；未参考原料药、制剂本身的性质以及国内、外药典设置合理的鉴别项目。二、分析方法3、检查技术要求：详细列明质量标准中各项目的检查方法，如有关物质、含量测定、异构体、聚合物等，研究但未订入质量标准项目的分析方法也要一一列明。此部分内容应撰写详细、具体，以方便实际操作，也便

于评价。包括项目、检查方法、仪器设备及参数设置，试剂试液、具体试验操作、计算公式、拟定限度等。二、分析方法如HPLC法仪器型号及编号；供试品、对照品流动相、系统适用性溶液等的配制方法；色谱条件色谱柱(型号)、柱长度、内径

、填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适用性进样体积；具体操作，计算公式、拟定限度等。二、分析方法技术要求：1、是否具有文献依据或试验依据，关注ICH成员国药典同品种或同类品种质量标准收载的方法2、与国家标准或国内、外药典标准的方法、洗脱方式(等度还是梯度)、定量计算方法是否相

同和同类，明确不同之处。进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法二、分析方法常见问题1、部分关键信息缺失，如：含量测定和有关物质检查的仪器型号、柱温、流速

等；有关物质检查中已知杂质的定位和定量方法。2、对已研究未订入标准的方法未写在分析方法内容项下，仅在质量标准制定依据项下有简单描述。3、有关物质、含量测定等方法与分析方法验证项下，标准规定的不一致，特别是有关物质计算

方法。三、分析方法建立与验证项目内容鉴别杂质测定含量测定及溶出度测定校正因子准确性-+-++精密度重复性-+-++中间精密度-+1-+1+专属性2+++++检测限--3+--定量限-+--+线性-+-++范围-+-++耐用性+++++1)已有重现性验证，不

需验证中间精密度。2)如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。3)视具体情况予以验证。三、分析方法建立与验证技术要求：1、提供方法选择、优化过程，如无参考标准，完全自拟方法应提供方法筛选优化的整个过程，

列出相应数据，必要时提供图谱的截图，以证明自拟方法建立的合理性。如在药典、文献方法上进行优化，应与国、内外药典同品种/同类品种(如伊潘立酮可以参考利培酮标准)分析方法进行专属性、灵敏度等对比，分析对可能含有的杂质是否能有效分离和检出，并说明拟用方法与药典或文献方法对比的优势。如完全采用

药典或文献方法，也要充分验证专属性、回收率等。三、分析方法建立与验证技术要求2、新药及仿制药对建立的分析方法均应进行验证。仿制药“仿品种不是仿标准”，已有的被仿制药质量标准中分析方法只能作为仿制药研发过程中的参考，在建立仿制药质量标准时仍需重新对建立的质控项目分析方法进行验证三、分析方法建立

与验证技术要求：3、除药典附录规定的通用检测项目，原则上每个(检测项目所采用的分析方法均需进行方法验证以证明所采用的分析方法科学合理。4、根据检查项目设计相应的验证内容，验证试验设计符合常规要求，验证内容是否规范、全面，测定条件、检测手段等是否符合相关成份

或杂质的特点，验证结果是否能够证明方法的可行性。三、分析方法建立与验证技术要求：5、专属性：制剂有关物质检查方法验证除了应考虑原料药关注的内容还应关注空白辅料及辅料的降解产物对测定的干扰情况，即在进行破坏性试验时，辅料

应在相同条件下进行试验，考察辅料的降解。当辅料对试验结果存在干扰时，应尽量完善方法，以消除辅料的干扰。强制降解的程度应适宜(一般不超过30%)；测定时应提供空白辅料及空白溶剂测定图谱。还应特别关注对难分离杂质的分离情况，用难分离已知杂质或降解杂质进一步验证方法对杂质的分离情况。（如含F-药物

中脱F-杂质）。三、分析方法建立与验证技术要求6、验证用杂质对照品来源、结构是否明确，杂质纯度/含量应符合杂质测定或校正因子测定的要求，校正因子的确定过程是否合理，校正因子测定结果与同条件下国内外药典

进行对比，如不一致，应分析原因。三、分析方法建立与验证存在问题：1、方法学验证内容不全面，如有关物质方法学验证时缺少时已知杂回收率测等的验证；含量测定时未验证回收率用性试验仪专察分闻度末提供验证项目的测定结果，有关物质供试晶溶液稳定性试验仅提供上峰面

积变化的数据；未对已知杂质的校正因进行测定；质量标准中规定的已知杂质如杂质A，但缺少该杂质的方法学验证内容，等等。2、试验设计不合理，如杂质的检测限大于限度，线性试验最低浓度低于定量限，某杂质回收率最低点设计大于其限度。三、分析方法建立与验证存在问题：3、强制降解

试验设计不规蔻，未充分考虑固体及溶液状态的降解情况。4、用原料药的强制降解试验结果作为制剂的强制降解试验资料，忽视了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。5、未采用二极管阵列检测器等对各降解条件下样品进行检测，进一步确认检测波长设定的合理性。6.采用两种以上方法进

行有关物质专属性验证时未采用已知杂质相互验证干扰情况。三、分析方法建立与验证存在问题7、未提供空白溶剂、空白辅料的试验图谱和结果，无法判断空白溶剂及辅料是否干扰杂质的测定（最好每天提供新的空白图谱）。8、同时采用L

C-MS进行杂质分析时未考察方法的桥接性。9、与药典规定的方法不一致，未进行对比研究。如溶液的澄清度与颜色，溶液浓度，配制方法与ChP2015不一致未分析新建方法较国内外药典方法的优势，两种方法测定数据的差异或关联性。三、分析方法建立与验证存在问题：10、质量标准中规定系统适用性，方法学验证时未进

行系统适用性试验11、采用仅提供纯度的已知杂质进行校正因子测定，测定结果与国内外药典测定结果差异较大，未分析原因。12、如制剂测定方法与原料药不一致，未考察原料药涉及到的副产物等杂质在制剂中的检出情况分析方

法建立与验证(有关物质)项目接受标准验证结果专属性已知杂质分离；原料药粗品分离；易增长并且难分离杂质的分离试验；强制降解试验等线性和范围、校正因子应针对各特定杂质采用相应的杂质对照品进行验证；计算校正因定量限、检测限杂质A的定量限为XX，杂质A的检测限为XX分

别约为供试品溶液浓度的百分之多少；杂质B的定量限为限Xx，杂质B的检测限为X，分别约为供试品溶液浓度的百分之多少准确度应针对各特定杂质采用相应的杂质对照品进行验证精密度精密度各特定杂质的重复性、有关物质重复性、中间精密度、重现性等溶液稳定性杂质对照品及供试品溶液耐用性色谱系统耐

用性、萃取(提取)的影响四、溶出度与溶出曲线测定研究意义：1、为制剂处方的确定、工艺参数的筛选、关键工艺步骤和工艺参数范围的确定提供支持性数据。2、对难溶性药物或包衣的药物，考察其是否能溶出。3、对处方、生产工艺、生产场地变更和生产工艺放大等变更时，确认药品质量一致性。四、溶出度与溶出曲线测定研究

意义：4、控制药品批内、批间质量的一致性。5、提示可能的体内生物利用度问题；对于已建立起溶出度与生物等效性良好相关性的品种，可以通过体外溶出度测定来替代生物等效性控制产品的质量。6、用于药品日常质量检测。四、溶出度与溶出曲线测定溶出度影响因素1.原料药的性质：(1)物

理性质：形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、不同pH或介质中溶解性等，(2)化学性质：测定药物在固态/溶液状态下的稳定性，(3)BCS分类。四、溶出度与溶出曲线测定溶出度影响因素BCS分类(BCSI~Ⅳ)：对药物制剂的处方工艺研究溶出度方法建立、测定结果分析及BE研究具有指导

意义WHO发布的BCS分类(2005年)NICHD和FDA研究归纳的BCS分类(2011年)Tarlinc网站的BCS分类BDDCS分类FDA及EMA公开资料四、溶出度与溶出曲线测定溶出度影响因素2、制剂因素：可能影响溶出的因素：包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、增溶剂和其他

辅料的影响。大剂量表面活性剂(如聚山梨酯80)通常会增加溶解度和加速溶出。四、溶出度与溶出曲线测定研究思路：可根据品种剂型特点、处方设计、体外溶出体系中的实际情况、体内试验结结果来确定溶出度的方法和限度1、根据原研产品的特点，对原研溶出

度测定方法进行分析，分析潜在的影响因素，并参考国内外药典标准、美国FDA溶出曲线数据库(FDADissolutionDatabase)，日本橙皮书、日本厚生省药品再评价信息、其他文献资料，必要时建立适合自身样品的方法。四.溶出度

与溶出曲线测定研究思路：2、如无可参考标准，建议在不同君出度试验件下(不同的出介，加入不加表性剂，不同的溶出装，不同的率)进行试制剂和参比制剂君出线的比较究，开粮生物等性结果和其它数在质显准中建立君出度检查。四.溶出度与

溶出曲线测定技术要求：1、仿制口服固体制剂原则上都应仿产品进行多种介质中溶出曲线对比研究，对于某些特殊的情况，如药物在特定pH下不稳定，或在某种溶出介质中有析出情况，应在审报资料中进行说明2、溶出曲线时比研究所需参比制剂批次：购买近期上市品最好

3批以上，比较其溶出曲线的均一性：近效期批次少1批以上，考查时间对溶出曲线的影响情况。四、溶出度与溶出曲线测定技术要求：3、溶出曲线对比样品：批量应有代表性，是否在大生产线制备的，进行生物等效性试验批次的样品与原研参比品溶出曲线对比的结果。4、在不同介质中进行

溶出曲线比较研究时，自制品与被仿制品的溶出行为原则上应一致。如出现样品与被仿药品溶出曲线不一致的情况时应进行相应的分析和说明，提出充分的理由四、溶出度与溶出曲线测定技术要求5、溶出度曲线应有区分力如偏离了关键工艺参数，引起产品的溶出度不符合规定，可认为目前溶出度检查方法对关

键生产技术参数的变化比较敏感，能分辨不同工艺批次的产品的质量差异，可较好控制产品的批间一致性。四、溶出度与溶出曲线测定技术要求：6、滤膜吸附试验：过滤时可能发生对药物的吸附，要进行相关研究。一般认为吸附量在2%

以下时可忽略不计，超过2%建议或在质量标准中明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法(如煮沸1.5h)、增加初滤液量(常规为5ml)或规定样品高速离心后取上清液测定。四、溶出度与溶出曲线测定技术要求：7、在桨法试验中，如制剂漂浮于液面或黏附于容器壁，可借助沉降篮

使制剂定位于中心位置，应注意考察沉降篮使用与否、使用不同的沉降篮对制剂溶出行为的影响。如采用手工自制沉降篮(如ChP2015四部0931：可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳)，还应注意明确材质、制作规范以及标准化。四、溶出度与溶出曲线测定技术要求8

、如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变应根据该样品与关键临床试验(或生物等效性试验)用样品的生物等效性试验结果，决定是否变更溶出度质量标准。9、需要提供药物在各种介质中的稳定性研究资料，考察是否降解和析出等。四、溶出度与溶出曲线测定技术要求10、对于溶出度结果变异性的要求：在第一

个取样点的RSD不得过20%，后续取样点的RSD值不得大于10%。如RSD过大应分析原因：制剂本身(如原料药，制剂工艺，稳定性等)；测试过程中的因素(如蓝或者桨摆动过大，气泡等，片/胶囊粘在溶出杯壁壁

或篮网上等)。四、溶出度与溶出曲线测定技术要求(标准制定)在了解药物性质、剂型特点药代动力学性质的基础上与原研品进行充分溶出曲线研究对比，达到一致为基础，再根据可接爱的临床试验用样品、生物等效性试验用样品的溶出度数据，制定溶出度标准一般，仿制药

的溶出度质量标准应与参比制剂一致。经充分研究也可采用不同标准。一般高溶解性制剂-单点检测；水溶性差且缓慢溶解的制剂两点或多点检测。四、溶出度与溶出曲线测定存在问题：1、未与参比制剂进行4条及以上溶出曲线对比研究，仅提供2或3条，但

未说明原因；出现与参比制剂溶出曲线不相似的情况，未分析原因。2、难溶性药物未进行充分研究，仅提供最终溶出量尚不足20%的溶出曲线对比数据。3、在相似因子计算时，取样点设计不合理，影响f2值的计算。4、同一批样品在制剂工艺研究时与在方

法学验证时在相同介质中溶出曲线矛盾，前后数据差异较大。五、杂质分析研究意义：是药品研究的重要内容，它贯穿于整个研发过程的始终。安全性——药理活性或毒性杂质有效性——普通杂质，控制纯度。质量——与原研品对比致性五、杂

质分析制剂中杂质来源：1、原料药引入：原料药本身的化学稳定性；制剂中杂质来源：2、制剂生产过程中降解产生：①处方组成(辅料，pH等)②制剂工艺(制粒工艺、灭菌工艺等)③生产条件(温度、压力、环境、设备等)3、制剂运输、贮藏过程中降解产生：包装材

料(可漫出物等)运输及储存条件(温度、湿度、光照等)；五、杂质分析制剂中杂质来源4、辅料引入的杂质；①辅料中可能含有的高风险杂质如：吐温中的环氧乙烷②辅料中风险高、含量易增加的杂质如：Vc抗氧剂被氧化后的毒性杂

质主药降解产生，如主药发生水解、氧化、开环、聚合等反应的产物。五、杂质分析制剂中杂质来源5、主药与辅料发生相互作用产生杂质(原辅料相容性，如盐酸美金刚与乳糖形成加合物)；交联聚维酮中的过氧化物，如易导致伊潘立酮片中降解杂质增加。6、复方制剂中各成分发生相互作用产生杂质。7

、其他：外源性杂质(微生物、内毒素等)；异构体杂质；聚合物五、杂质分析技术要求1、结合原料药的结构特点、制剂的处方工艺及降解途径、药典/已有标准的同品种资料、其他文献等分析药品中可能的杂质组成及杂质来源，明

确工艺杂质还是降解杂质。五、杂质分析技术要求：2、在杂质谱分析的基础上，根据杂质谱分析的结果，并参考药典(BP、ChP、USP等)、已有标准、同品种、文献研究资料建立适用于本品杂质检查的方法。进行包括检测能力和

样品测定结果的方法对比研究，优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。五、杂质分析技术要求3、HPLC、GC、LC-MS、GC-MS等，要有来源，如国内外药典相关文献等，也可在其基础上进行优化；自拟方法要有筛选优化过程。与国内外药典进行对比研究，考察不同方法

对杂质的检出能力，进一步证实自拟或优化后方法更优。必要时多种方法结合，如反相色谱、离子色谱、正相色谱等；不同检测器，如DAD、示差折光、ELSD等。五、杂质分析技术要求：4、对确定的方法进行方法学验证：灵敏度(检测限、定量限)、专属性、准确

度、精密度、线性、溶液稳定性、耐用性等，专属性、灵敏度、耐用性、校正因子等需特别关注。如采用RRT识别某特定未知杂质，需要充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格等分析条件，以保证足够的重现性。五、杂质分析技术要求5、杂质限度确定：综合药学批分析结果

、稳定性结果，药理毒理安全性资料，甚至临床研究结果确定合理的杂质限度。对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源：工艺杂质?降解产物?其它来源。如高于鉴定限分析是否有依据，如国内外标准等。或想办法优化工艺，避免使用或者产生此杂质的物料或试剂；或者针对这个杂质进

行精制，降低其残留量。五、杂质分析技术要求：6、质量标准中要求规定：①每个明确的结构已知杂质②每个明确的结构未知特定杂质③任何非特定杂质(不超过鉴定限度)④总杂质五、杂质分析技术要求：7、对样品与原研或参比制剂所有杂质个数、种类、含量及分布进行比较和分析①特定杂质(结构已知

或未知)：不超过国内外药典标准或参照原研产品限度五、杂质分析技术要求：②非特定杂质相同杂质：含量不超过质量标准(药典等)规定或原研产品；相同杂质超出标准规定或原研产品，需要降低至符合要求新增杂质通过处方工艺优化，消除该杂质或降低至鉴定限度；进行结构及安全性分

析；与原研或参比制剂近效期产品的杂质谱对比研究资料及现行版国内外药典收载的同品种对该杂质的限度要求等，制定合理限度。总杂质：应与原研基本一致五、杂质分析对超出鉴定限度的杂质，均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究(包括该杂质的结构确证研究、

安全性研究等)，并结合与原研药杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求，在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。五、杂质分析技术要求：8、检测方法改进后，限度要求进行了哪些桥接性的研究，限度依据是否充分。应提供与同品种标准方法

比较、评估情况：与国内外同品种标准相比，自拟标准在杂质控制方面的优势，能否有效控制产品杂质。五、杂质分析技术要求9、定量测定结果应数字化，不应使用类似“符合规定”、“符合限度”等术语。应报告新药制剂相关批次中检测到的任何大于报告限度的降解产物以及总的降解产物。小于1.0%时，结果报告至小数点

后两位(如：0.06%)：大于和等于1.0%时，应报告至小数点后一位(如1.3%)五、杂质分析(异构体)技术要求：1、结合原料药结构，文献依据等对含有1个或2个手性中心的原料药，制剂(片剂/注射剂)中要对异构体

杂质进行研究。使用原料药含3个及3个以上手性中心时，对制剂中的异构体杂质的情研究。2、多手性中心药物，特别是有构型不稳定情况的，应特别关注，制定相应的控制方法五、杂质分析存在问题：1、杂质谱研究不全面：杂质研究缺乏系统性，未结合具体工艺和结构特点实施杂质研究与控制。没有对可能存在的

杂质进行全面的分析和研究。如根据结构特点可能产生多个降解杂质，对降解杂质研究不全面。五、杂质分析存在问题2、分析方法缺乏先进性，不能有效检出相关杂质，如同品种标准中规定采用梯度洗脱，而采用等度洗脱并未进行充分的

验证3、方法学验证试验设计不合理：如某杂质检测限大于其限度；杂质回收率范围低浓度在限度之上；定量限对应浓度大于线性最低浓度点，等等。五、杂质分析存在问题：4、限度依据不足：已知杂质限度超过相同条件下的

国内外药典；未知单杂限度未按照指导原则要求；超过鉴定限的未知杂质，未进行研究。5、照搬药典方法和杂质控制，不结合实际研究情况进行杂质分析和研究。五、杂质分析存在问题：6、采用梯度洗脱未提供空白溶剂、空白辅料图谱。7、采用相对保留时间对杂质

定位，但提供的非同一天检测的图谱中杂质保留时间偏移验证，无法确定杂质是否为定位的杂质。五、杂质分析存在问题：8、没有与原研产品的杂质谱进行对比研究，仅与国内上市品进行对比研究。9、原料药和制剂关联申报，制剂有关物质测定色谱条件与原料药不同，而未考察制剂色谱条件对原料菂引入

杂质的检出情况。六、对照品定义：对照品(refererncestandards，也称referencesubstances)系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，是检测药品质量的一种特殊“量具”，对检测结果的准确性和重现性有直接影响。其使用贯穿于整个药品生命周期六、对照品分类：WHO、

ICH等将药品检测用对照品分为一级对照品(Primaryreferencestandards)和二级对照品(Secondaryreferencestandards)。其中，一级对照品是需要通过一系列分析测试显示其可靠性的高纯度物质

，官方认可。二级对照品是通过与一级对照品的比对表明具有确定的质量和纯度的物质。如自制，也可以从其他商业来源获得，日常实验窒分析中被广泛用作工作对照品。六、对照品2010年发布的《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》中规定在原料药的3.2.S.5以及制剂的3.2.P.6模块、80号文中均需

要提供药品研制中使用的对照品信息并规定“如使用药典对照应说明来源并提供说明书和批号；如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程六、对照在药品研发中使用的对照品，常见来源包括：①国外药品管理当局或者国外药典发放的对照品，如EPUSP、BP、JP对照品以及LG

C提供的对照品等。②标准物质或基准试剂。我国国家标准物质中心，或者国际认可的标准物质公司出品的标准物质(基准物质)一般多用于金属元素、无机物、残留溶剂等测定。③国内外试剂公司提供的商业化对照品。④向专业公司定制的对照品，多

是杂质对照品。⑤自制的对照品。需要提供相关支持性资料证明对照品适用于其使用目的六、对照在药品注册时，需要提供药品开发中使用的对照品信息，对照品研究不充分或者信息不完整可能导致药品注册延迟。现状1、我国尚未出台详细的有关

对照品研究的技术要求，申请人在对照品研究和使用方面存在各种误区、疑惑。2.我国药品注册法规、指导原则中对于对照品的管理规定、技术要求还不够具体，例如缺少对照品的来源、标化、使用等方面的要求六、对照品一般情况下，对于定量测

定而言，对照品的较低纯度也并非不可接受，但在计算时需要考虑根据对照品实际含量进行校正。对于非定量测定用的对照品，例如鉴别、系统适用性试验用对照品的纯度要求一般比定量测定用对照品更为宽松。ICHQ6ACHP2015收载了“国家药品标准物质通则”、“国家药品标准物质制备指导原则”，也可

以作为药品研发中对照品研究的参考六、对照品自制对照品要求自制主成分对照品常采用与原料药一致的生产工艺进行制备，或采用进一步的纯化技术对其进行精制。在注册申报资料中应注意描述对品的制备方法。即使对照品是采用某批次原料药经进一步纯化制备，也应详细描述纯化步骤六、

对照品自制对照品要求结构鉴定：自制对照品如拟用作一级对照品，需要进行全面、系统的结构鉴定，包括手性中心的构型；如果是用于晶型鉴别试验的一级对照品，还需要选用红外、热分析、XRD固体核磁等。外购的非监管当局认可来源的一级对照品，通常也需要提供全面的

能够证明其结构的研究资料；如能保证数据的可靠性、可溯源性，外购对照品的结构研究资料可以来源于其供应商，自制或外购的二级对照品需要证明其结构与一级对照品的一致性，但研究内容可以简化六、对照品自制对照品要求：标定方法：一级对照品的绝对含量测定果用质量平衡，该法也是WHO

等国外药品监管机构推荐的方法。也可以采用核磁共振波谱法、容量分析方法等，并与质量平衡法相互验证，保证定值的准确度。二级对照品的赋值多采用量值传递法，即采用已知量值的一级对照品对其进行测定。六、对照品质量平衡法：系根据待标定对照品的结构组成

，采用各种适用的分析测试技术测定出其上中所含杂质(例如有机杂质、无机杂质、水和名种溶剂以及与主成分成盐的离子的量，再计算出主成分绝对|含量。WHO计算公式：对照品含量%=100%-有机杂质%-无机杂质%-水分%-残留溶剂

%USP计算公式：对照品含量%=(100%-水分-有机溶剂%-无机杂质%-其他杂志%)*色谱纯度%六、对照品容量分析法：常作为质量平衡法的比较验证，测量时，一般要求有2个或2个以上分析者独立地进行操作，并尽可能使用不同的试验装置。在用2种或2种以上不

同原理方法进行对照品标定时，原则上应对每种定值方法进行系统的方法验证，对方法的系统误差进行估计。根据ISO相关指南的要求，对标准物质定值时，应该充分考虑测量误差的存在，建立不确定度的概念。如2个不同原理标定方法

的结果差异较大，其中至少1个结果是不准确的，此时2个结果不能合井计算；如果2个标定结果的平均值落在标定方法不确定度的交集部分，则可以合并计算，2个标定结果均值是真值的最优估计值。六、对照品技术要求1、稳定性：法定来源对照品，只要是能够按照推荐的贮存条件保存，无需再开展稳定性研究。对

于其他来源的对照品，应考虑开展稳定性研究，包括质量标准中对照品使用时需要配制成的溶液稳定性。根据稳定性研究结果及其他研究数据，确认对照品的包装、保存条件、复验期(有效期)；明确是否对包装进行必要的处理，如充氮、密封等；说明对照品使用时特别进行的操作，如是否需要干燥处理及处理条件

、可否多次使用等。六、对照品技术要求2、应根据对照品的拟定用途、分级和来源等情况，在药品研发中开展必要的研究，并在注册申报资料中提供相关的研究资料3、法定(国内外)对照品：应提供购买的证明资料、样品照片、标签复印件，并明确来源、批号、纯度等信息六、对照

品技术要求4、试剂公司(国内外)对照品：应提供来源证明材料、结构确证资料及图谱、标定过程、含量赋值及质量标准等。5、自制或委托制备、其他原料药生产企业提供的对照品和含量赋值，如委托制备需提供委托协。、标定方法应提供制备工艺、检

验报告、结构确证資料、标定方法和含量赋值，如委托制备需提供委托协议。六、对照品存在问题：1、申报资料中仅简单提供了对照品的质量标准，缺少详的研究内容、数据及图谱等。2、对照品标化方法不合理，最线定值不准确，如仅采用HPLC纯度作为标定后的结果3、对不同来源对照品的研究及使

用上存在误区。4、无对照品稳定性研究的资料信息。5、外购的杂质对照品结合制备工艺不可能产生七、稳定性试验目的：考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依

据，同时通过实验建立药品的有效期。关注：研究方案的设计、研究过程一级未定型考察结果是否充分支持包材、贮藏条件一级有效期的确定。七、稳定性试验1、试验用样品应有代表性技术要求：通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或商业化生产产品的

关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。存在问题：原料药批量过小，不足以支持原料药质量研究、稳定性研究，制剂工艺研究。七、稳定性试验一般情况下，多采用如下条件：研究贮存条件申报数据

覆盖的最低时长长期25℃±2℃、60%RH±5%RH或30℃±2℃、65%RH±5%RH12个月中间30℃±2℃/65%RH±5%RH如加速试验任何时间点在6个月内发生了显著变化，应进行中间条件试验加速40℃±2℃/75%RH±5%RH6个月七、稳定性试验拟冷藏贮存的原料药和制剂研究

贮存条件申报数据覆盖的最低时长长期5℃±3℃12个月加速25℃±2℃/60%RH±5%RH6个月拟冷冻贮存的原料药和制剂（1批样品）研究贮存条件申报数据覆盖的最低时长长期-20℃±5℃12个月备注：加速

和长期试验中最好明确试验其实日期及留样地点七、稳定性试验用半透性容器包装的样品：如用低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器包装的样品等。研究贮存条件长期25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH中间30℃±2℃/65

%RH±5%RH加速40℃±2℃/不超过25%RH七、稳定性试验存在间题：稳定性考察条件设置不合理案例1：某品种拟定贮藏条件为密封、在凉暗(避光并不超过20℃)干燥处保存。而加速试验考察条件为30℃±2℃，RH60%±10%，长期试验考察条件为18℃±2℃，RH65%±5%，非稳定性指导原则中规定

的条件，此时应同时考察25℃±2°C、60%RH±5%RH的条件。案例2：氯化钾注射液采用聚丙烯安瓿包装，加速试验考察条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH；长期试验考察条件为25℃±2℃、60%RH±5%RH七、稳定性试验存在问题：稳定性考察

条件不明确案例1：某品种拟定贮藏条件为密闭，在凉暗干燥处(避光并不超过20℃)保存。而长期试验考察条件仅体现在阴凉干燥处”。案例2：某品种拟定贮藏条件为密封，在凉暗(避光并不超过20℃)干燥处保存。长期试验考察条件仅说明“在凉暗干燥处，温度不超过20℃条件下”考察。七、稳定性试验3.制剂考察指标应

全面通常包括：性状(外观)、杂质(降解产物等)、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴(粒)分布，脂质体

的包封率及泄漏率等注：如用到稳定剂(如，抗氧剂、抑菌剂)和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等需进行考察。七、稳定性试验考察指标应不拘泥于质量标准，应考察在稳定性期间潜在可能变化的一些指标，如研究未订入标准的指标，异构体杂质，有关物质中研究了6个杂质，质量标准中仅规定2个

等情况案例1：某粉针剂，稳定性考察指标中未考察溶液的澄清度与颜色、可见异物等；与5%葡萄糖注射液进行配伍稳定性试验时未考察5羟甲基糠醛。案例2：头孢类抗生素，稳定性考察时未考察聚合物等。案例3：采用半透性包装，稳定性考察时未考察失水率等。案例4：含手性中心的原料药或制剂，未对异构体进

行研究。七、稳定性试验4、方法变更时数据的衔接性技术要求：如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定①如果方法变更前后的测定结果一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；②如果方法变更前后测定结果差异较大，则应

考虑采用两种方法平行测定后续的时间点并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验，获得包括前段时间点的完整的试验数据。存在问题：方法进行了变更直接提供变更后方法测定的数据七、稳定性试验5、晶型稳定性对于难溶性口服固体制剂，在

原料药前处理、制剂工艺研究过程中、稳定性研究过程中应考察晶型的一致性。七、稳定性试验6、贮藏条件技术要求①贮藏条件应根据药物稳定性和剂型特点等因素加以区分对于风险度较高的注射剂，或者稳定性随温度显著变化的药品，或者

在常规稳定性试验条件下稳定性差的药品，应规定其具体的贮藏温度，一般以"25℃下保存”、“阴凉处保存”等文字表述。对于低温可能引发质量问题的药品，应进行相关稳定性研究(如冻融试验)，为温度下限的设定提供依据。

七、稳定性试验技术要求：②应以申报的稳定性研究数据为依据，不应超出研究范围的条件之外。例如，某药品的长期稳定性试验条件为25℃±2℃，那么贮藏条件就不可表述为“30℃下保存”或“常温保存（10~30℃）”③稳定性较好的口服制剂，不强制规定具体的贮藏温度，一般以“密封保存”、“遮光，密封保存”

等文字表述即可同时避免使用“室温”等概念模糊的文字。④贮藏条件应与原研产品一致、药典一致。七、稳定性试验8、包装材料和容器技术要求：1、包材的类型(明确材料类型、规格)、来源、质量标准、检验报告、证明性文件等是否符合要求如五层共膜输液袋，规格

为内层：改性XX聚合物，第二层：XX.第三层：XX。第四层：XX，第五层：多XX聚丙烯输液瓶，规格为250ml.铝塑泡罩包装，组成为、PVC/铝、PVC/PE/PVDC/铝、PVCPVDC铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。七

、稳定性试验技术要求2、药品包装材料和容器选择(说明原研药所使用的内包材，并说明本品的内包材是否与原研药一致，如不一致应提供充分的试验与文献依据)是否合理，是否提供了针对所选用包材进行的支持性研究的相关资料七、稳定性试验技术要求3、高风险制剂(注射剂、吸入制剂、滴眼剂等)的

稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性过验(迁移试验和吸附试验)一并设计。增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则申报的时间点及稳定性考察期末检查的重要指标多剂量制剂应注意考察使用过程

中的稳定性七、稳定性试验4、玻璃包材一些偏酸或偏碱药品(如维生素B6、碳酸氢钠、氨茶碱等注射液)抽验中发现了玻璃被侵蚀后产生的脱片。一些pH值敏感药品、生物制剂等由于玻璃中的碱金属、铝等离子的浸出导致药品的pH值升高、药液变色、可见异物的出现。USP对某些偏酸碱性药物明确需要I型玻璃。七、稳定性试

验其他：配伍稳定性：配制或稀释后使用的制剂应进行配伍稳定性研究技术要求：申报注册批次在长期试验开始和结束时，即至少一批近效期样品。与用药器具的相容性试验：①输液器与常用的溶媒；②胶塞、容器相容性：β-内酰胺类抗生素粉针；③容器密封性试验尤其粉针剂、输液剂：物理方

法：检漏试验(负压、加有颜色水)、盐水渗入检查微生物侵入试验七、稳定性试验存在问题目前，注射剂包材存在问题较多，如提供的信息不全如未明确多层共挤材料中各层材料类型；偏酸碱药物用低硼硅包材；未进行包材相容性研究，未说明理由

及无充分依据；包材相容性不符合要求七、稳定性试验存在问题①试验设计不合理，未按照说明书用法用量进行试验设计②考察指标不全面③未与参比制剂进行同步对比；④仅在长期试验开始时进行。七稳定性试验其他：低温试验和冻融试验：对易发生相分离、黏度减小、沉淀淀或聚集的制剂，还应考虑

进行低温或冻融试验技术要求：均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2~8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于20~10℃放置2天，再在40°放置2天，取样检测存在问题：未进行相关试验；考察指标设计不合理七、稳定性试验图谱问题举

例1：数据处理时间在采集时间之前举例2：时间重合举例3：采集时间交叉以及进样量与拟定标准不一致的现象。根据《关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知》(国药监注(208271号)参考文献ICHQ系列FDA(June2013)，GuidanceforI

ndustryANDAS："StabintyTestingofDrugSubstancesandProducts”FDA：Questionsandanswers—2014GuidanceforIndustry，ANDAS：Impurit

iesinDrugSubstances，ChemistryManufacturing，andControlsInformationANDAS：ImpuritiesinDrugProductsFDA，Di

ssolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageFormsEMA，NoteforGuidanceontheInvestigationofBioavallabilityandBioequiv

alence参考文献《化学药物杂质研究的技术指导原则》《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(2015.02颁布)化学药物

(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)2015.02.05颁布ChP2015年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则(354-356)WHO、国内外药典等总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告(2016年第51号)；总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求

(试行)的通告(2016年第80号文)；ICH、WHO、FDA、CFDA等发布的指导原则等。