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化学制药工艺学实验张为革郭春曾昭钧贾娴赵翔药物化学教研室化学实验中心简介⚫“化学制药工艺学”是制药工程专业的主要专业课之一，为配合理论课程的学习开设本实验。⚫“化学制药工艺学实验”具有较强的综合性，不仅涵盖工艺路线选择、工艺条件优

化、溶剂回收利用、废液处理等内容，还涉及实验数据处理、均匀设计方法、微波催化技术等知识。⚫以抗癫痫药物苯妥英钠为例，系统介绍化学制药工艺学研究的基本方法与基本技能，着力培养学生独立从事相关研究的能力。实验报告的内容与格式⚫实验题目⚫一.目的与要求⚫二.反

应式⚫三.物料与产物的理化性质（名称、分子式、分子量、性状、熔点、沸点、溶解度、密度）⚫四.原料的用量与配比（名称、用量、摩尔数、摩尔比）⚫五.实验操作与现象（操作、现象）⚫六.实验结果（产物名称、性状、重量、收率）⚫七.数据处理：a)组内产量数据排序b)产量平均值、标准差计算c)数据G检验、

Q检验d)小组平均收率计算e)个人成本计算f)小组平均成本计算g)个人单耗计算h)小组平均单耗计算i)其它⚫讨论准确度与精确度实验数据的收集与处理（一）⚫在化学制药工艺学研究过程中，需要收集产量、收率、成本等数据，作为评价工艺路线优劣和工艺条件好坏的主要指标。工艺研究的实验数据存在误差、偏差和

可疑数据取舍等问题，需要进行适当的处理。⚫参与实验的同学随机分组，每组7～9人，分别收集实验数据，分组进行数据处理。误差与准确度⚫误差（error）是指测定值xi与真值m之差。误差的大小可用绝对误差E和相对误差Er表示，即：Er=(x

i-m)mE=xi-m⚫准确度（accuracy）是指测定平均值与真值接近的程度，常用误差大小来表示。误差小，准确度高。偏差与精密度⚫偏差（deriation）是指个别测定结果xi与几次测定结果x的平均值之间的差别。偏差有绝对

偏差di和相对偏差dr之分。di是测定结果与平均值之差；dr是绝对偏差在平均值中所占的百分率。di=xi-x_dr=xi-x/x__⚫精密度（precision）是指在确定条件下，将测试方法实施多次，求出所得结果之间的一致程度，精密度的大小常用偏差表示。ni=1xi2-ni=1xi2n

-1S=1/2⚫在测定次数有限的实验中，标准偏差（standardderiation）被称为样本标准差，以S表示。苯妥英钠的合成工艺（一）苯妥英钠的结构与性质⚫苯妥英钠（PhenyltoinSodium）的化学名为5,

5-二苯基-2,4-咪唑二酮钠盐（5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium）。⚫结构如下：苯妥英钠合成工艺路线选择NHNPhPhOONa⚫本品为白色粉末，无臭、味苦，微有吸湿性，在空气中可缓慢吸收CO2分解为苯妥英；本品在水中易溶，

在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶；苯妥英因互变异构而显酸性，苯妥英钠的水溶液则呈碱性；熔点为290-299ºC（分解）。⚫苯妥英钠为抗癫痫药物，对于治疗癫痫大发作最为有效，精神运动型发作次之，对小发作无效。⚫此外

，本品还可用于三叉神经痛、坐骨神经痛等疾病的治疗。（二）苯妥英钠的合成工艺路线⚫第一条路线是以二苯酮为原料，经Bucherer-Bergs反应制得苯妥英，再经过碱化得到苯妥英钠。路线比较简捷，但原料需要制备，且收率不够理想。O+KCN(NH4)2CO3+NHHNPhPhOOBucher

er-Bergs反应碱化NHNPhPhOONa⚫第二条路线是以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成2-羟基二苯乙酮，再经氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥英钠，经酸化、碱化得到苯妥英钠产物。第二条路线步骤较多，但具有原料简单易得、各步反应收

率较高、产物纯度好等优点。CHOOOH安息香缩合氧化OOH2NONH2重排环合NHNPhPhOONa酸化NHHNPhPhOO碱化NHNPhPhOONa（一）工艺方法介绍⚫在工业生产中，通常采用以苯甲醛为原料、在氰化钠或氰化钾催化下、于醇/水溶液中回流反应

的方法来制备2-羟基二苯乙酮。⚫该方法是经典的安息香缩合反应，它具有催化剂廉价易得、反应时间短、收率较高等优点；⚫但由于氰化钠或氰化钾为剧毒品，故存在安全隐患。实验一2-羟基二苯乙酮的制备HO+CN-O-HCNOHCN-C6H5CHOCNHOH

O-CN-OHOHHOHO+CN-⚫氰离子催化的安息香缩合反应机理如下：⚫以维生素B1（VitaminumB1,VB1）替代氰化物作催化剂的安息香缩合反应，是制备2-羟基二苯乙酮的新方法。⚫该方法反应条件温和，无毒无害，是合成2-羟基二苯乙酮的

绿色化学途径；由于VB1比较昂贵，该方法的成本较高。⚫机理如下：SN+NNNH2OHCl-HCl-H+SN+RR'-OSN+RR'O-HSNRR'OHOSN+RR'OHOHSN+RR'-O+HOH+-H+H+SN+RR'OOH（二）制备实验操作（A

法）⚫在装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中，加入12mL苯甲醛和20mL95％乙醇，测定反应液的pH值，如pH<7.0，则电磁搅拌下滴加20％氢氧化钠水溶液，调至pH7.0-8.0。⚫小心加入0.1g氰化钠，安装回流冷凝管，搅

拌下加热回流反应40min。⚫将反应混合物冷却至室温，析出浅黄色结晶。将反应瓶置于冰浴中，促使结晶完全。抽滤，反应母液回收套用。⚫结晶用30mL×2冷水洗涤结晶，抽干得2-羟基二苯乙酮粗产物，洗涤液需无害化处理。（三）氰化物使用注意事项⚫氰化钠为剧毒药品，必须严格管理；需在有指导教师在

场的情况下使用，使用时需十分小心，不能食用或吸入氰化钠。⚫如果手上有伤口，不能操作氰化钠；使用氰化钠后必须用肥皂反复洗手。⚫不能在酸性溶液中加氰化钠（先调pH值）。⚫含氰化钠的各种废弃物（包括反应母液、洗涤液等）必须经过专门处理。⚫所用的仪器（包括反应瓶、钢铲、布氏漏斗、抽滤瓶、滤纸、称量纸等）必

须经过专门清洗。溶剂的回收利用（四）反应母液的套用特点⚫氰化钠催化安息香缩合反应母液中仍含有足量的氰化钠，可用于催化安息香缩合反应；同时，还含有未反应的原料和未析出的产物。⚫将母液回收套用，可充分利用资源，降低生产成本，并减少污染物的排放。⚫母

液回收套用的次数是有限的，随着套用次数的增加，母液中的杂质含量将逐渐上升，会影响产物的质量。（五）反应母液套用操作⚫将母液（水洗前的滤液）转入装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中，电磁搅拌下滴加12mL苯甲醛，同时滴加20％的氢氧化钠水溶液

，控制pH7.0-8.0。⚫安装回流冷凝管，搅拌下加热回流反应40min。⚫后处理同A法，反应母液用于回收乙醇。⚫比较套用母液反应和直接使用A法所得产物的收率和质量以及成本与单耗，考察母液套用的效果。（六）反应母液中乙醇的回

收利用⚫对于杂质含量较大无法继续套用的反应母液，需要回收溶剂乙醇，进行再利用。⚫尽管乙醇比较廉价，但如果将含有大量乙醇的母液直接废弃，废液的COD和BOD值过高，将给废液处理带来麻烦。⚫可将母液进行减压蒸馏，控制合适的真空度、加热温度和冷凝温度，回收得到浓度

>90％的含水乙醇，经加入无水乙醇调节，可得到95％乙醇，用于A法的反应之中。⚫在本实验中，使用旋转蒸发仪回收乙醇。（七）含氰废弃物的处理⚫氰化物属于剧毒物，对人体的毒性主要是与高铁细胞色素酶结合，生成氰化高铁细胞色素氧

化酶而失去传递氧的作用，引起组织窒息。⚫氰化物属于第二类污染物，含氰废水的任意排放会污染水源及农田，威胁人、畜、鱼类的生命安全，并严重破坏生态平衡。⚫含氰化物废水的处理方法可分为回收氰化物的处理方法、

转化氰化物的处理方法和破坏性处理方法。⚫在化学实验过程中产生的含氰废水，通常总量不大、浓度较低，且出现次数很少，在实验室中无需安装处理含氰废水的专用设备。⚫过氧化氢氧化法是利用过氧化氢的氧化性，将氰化物破坏成氰酸盐，氰酸盐再水

解成碳酸盐和铵。该方法速度快，处理过程简单。⚫过氧化氢有一定的腐蚀性，且易分解，但无毒性，与氰化物反应后不会产生任何新的环境污染。过氧化氢氧化法的缺点是价格较贵，处理成本较高，运输、使用有一定危险。（八）2-羟基二苯乙酮粗品的重

结晶⚫重结晶是纯化产物的重要方法，在工业上广泛使用。⚫2-羟基二苯乙酮的重结晶使用95％乙醇作为重结晶溶剂，2-羟基二苯乙酮在沸腾的95％乙醇中的溶解度为12-14g/100mL。⚫根据所得2-羟基二苯乙酮粗品的重量，按照1

g:8mL的比例加入95％乙醇，加热回流溶解后，冷却析出结晶，再经过滤、洗涤，得到2-羟基二苯乙酮的纯品，滤液套用。（九）重结晶母液的套用⚫2-羟基二苯乙酮的粗品需经95％乙醇重结晶纯化，此过程中所产生的重

结晶母液中含有未析出的2-羟基二苯乙酮和一定量的杂质。⚫如果杂质含量较高，可将重结晶母液套用至A法的反应中替代95％乙醇，可得到合格的2-羟基二苯乙酮粗产物。⚫如果杂质含量较低，可将此母液直接套用，用于

2-羟基二苯乙酮粗品的重结晶，所得产物的质量与收率均可达到要求。⚫在本实验中，将上述重结晶母液用于粗品的重结晶纯化，制备2-羟基二苯乙酮的纯品。（十）薄层层析技术的应用⚫薄层层析（TLC）是监测反应进程、检测产物纯度以及母液组分的重要方法。⚫本实验中采用TLC方法，重点考察粗产物、产物的纯

度和两次重结晶母液中产物、原料和杂质的情况。⚫所用TLC的固定相为硅胶GF254，流动相可通过实验自行摸索。⚫使用254nm紫外灯进行检测，通过比较各组分的Rf值，定性考察粗产物、产物的纯度和重结晶母液组成。实验

数据的收集与处理（二）可疑数据的取舍⚫在实验中获得一系列数据之后，需对这些数据进行处理。对于个别偏离较大的数据是保留还是舍弃，需要作出正确判断，不能随意取舍。⚫在确定实验操作无误的前提下，判定离群值是否仍在偶然误差范围内，通常采用统计检验方法Grubbs检验法和Q值检验法，

这些方法都是建立在随机误差服从一定的分布规律基础上。当出现离群数据时，应着重从实验方面查明原因，切忌任意舍弃。Grubbs检验法⚫步骤是：将测定值由小到大排列，x1<x2<······<xn，其中，x1和xn可疑，需进行判断，算出n个测定值的平均值及标准偏

差S。⚫需要判断x1，按照下式计算：G计算=(x-x1)s_⚫需要判断xn，按下式计算：⚫得出的G计算若大于表中的临界值，G计算>G表（置信度选95％），则x1或xn应弃去，反之则保留。⚫此法计算过程中，应用了平均值和标准偏差，

故判断的准确性较高。_G计算=(xn-x)sG(p,n)值表n置信度（P）95%97.5%99%31.151.151.1541.461.481.4951.671.711.7561.821.891.9471.942.022.1082.032.132.2292.112.212.32102.1

82.292.41112.232.362.48122.292.412.55132.332.462.61142.372.512.66152.412.552.71202.562.712.88Q值检验法⚫如果测定次数在10次以内，使

用Q值检验法比较方便。步骤将测定值由小到大排列，x1<x2<······<xn，其中，x1和xn可疑。⚫当x1可疑时，按照下式计算：Q计算=(x2-x1)(xn-x1)⚫当xn可疑时，按照下式计算：Q计算=(xn-x

n-1)(xn-x1)⚫若Q计算>Q0.90表（置信度选90％），则弃去可疑值，反之则保留。⚫Q值检验法不必计算平均值和标准偏差，故使用起来比较方便，判断的准确性不及Grubbs检验法。Q值表测定次数nQ0.90Q0.95Q0.9930.940.980

.9940.760.850.9350.640.730.8260.560.640.7470.510.590.6880.470.540.6390.440.510.60100.410.480.57⚫本实验中，每个同学分别称量两次实验所得2-羟基二苯乙酮纯品的重量，再分

组进行Q检验，舍去可疑值后，算出两次实验的产物平均重量，并计算标准差S，考察实验数据的精密度。⚫每个同学分别算出两次实验的收率，各组再计算两次实验的平均收率，比较反应母液和重结晶母液回收套用的效果。⚫按照给定的原料等价格，分别计算个人两次实验的

成本，和全组两次实验的平均成本。⚫根据全组两次实验的成本，计算本组生产苯妥英钠中间体2-羟基二苯乙酮的单耗。⚫根据单耗情况，分别考察反应母液和重结晶母液回收套用的经济效益。多因素考察（一）（一）工艺方法介绍

⚫由2-羟基二苯乙酮制备二苯乙二酮的过程，是将羟基转化为羰基的氧化反应过程，由于原料的羟基处于羰基和苯环的邻位，经过氧化后分子中可形成大的共轭体系，所以该氧化反应比较容易发生。⚫可用于该反应的氧化剂种类繁多，其中，主要方法如下式所示：实验二二

苯乙二酮的制备⚫以硝酸为氧化剂制备二苯乙二酮的方法（A法），曾广泛应用于工业生产，该法的突出优点是反应收率高（97-98％），且原料廉价易得；但反应过程中产生的二氧化氮气体具有很强的刺激性和毒性，是造成酸雨的重要原因，如果NO2不能被充分吸收而排放到大气中，则会严重污染环境。O

OHHNO3(A)OOFeCl3·6H2O,HOAc(B)NH4NO3,Cu(OAc)2(C)O2,Cu(salen)(D)O2,SiO2,MWI(E)⚫以三价铁离子为氧化剂制备二苯乙二酮的方法在实验室中使用比较方便，文献方法（B法）以过量的FeCl3·6H2O为氧化剂，采用冰乙酸/水作

为溶剂，产物收率可达95％以上。OOHHNO3(A)OOFeCl3·6H2O,HOAc(B)NH4NO3,Cu(OAc)2(C)O2,Cu(salen)(D)O2,SiO2,MWI(E)⚫以Cu2+为氧化剂反应效果良好，但有重金属离子Cu+排放，易对地下水源产生不良影响

；以乙酸铜为催化剂、硝酸铵为氧化剂的方法（C法）可大幅度减少Cu2+的用量，而放出的N2气体对环境并无影响。OOHHNO3(A)OOFeCl3·6H2O,HOAc(B)NH4NO3,Cu(OAc)2(C)O2,C

u(salen)(D)O2,SiO2,MWI(E)⚫空气中所含有的氧气是自然界中最为廉价易得的氧化剂，利用空气氧化2-羟基二苯乙酮制备二苯乙二酮无疑是既经济又环保的好方法。以Schiff碱配合物双水杨醛乙二胺合铜[Cu(salen)]为催化剂的方法（D法）效果良好，但催化剂需要

自行制备。OOHHNO3(A)OOFeCl3·6H2O,HOAc(B)NH4NO3,Cu(OAc)2(C)O2,Cu(salen)(D)O2,SiO2,MWI(E)⚫在众多方法中，微波催化空气氧化法（E法）最为快捷方便且收率几乎达到定量水平，同时反应中使用的溶剂和载体均可回收利用，该方法是典型的

绿色化学方法。OOHHNO3(A)OOFeCl3·6H2O,HOAc(B)NH4NO3,Cu(OAc)2(C)O2,Cu(salen)(D)O2,SiO2,MWI(E)（二）制备实验操作的基本内容（B法）⚫在100ml圆底烧瓶中，依

次加2.5g2-羟基二苯乙酮、14gFeCl3·6H2O、15ml冰乙酸和6ml水安装回流冷凝管后，加热回流50min。⚫稍冷，加入50ml水，再加热至沸腾后，将反应液倾入250ml烧杯中，搅拌冷却至室温，析

出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。⚫以FeCl3·6H2O为氧化剂的方法所得粗产物的质量较好，通常无需重结晶其熔点即可达到94-96ºC。（三）利用均匀设计方法进行工艺优化以氯化铁为氧化剂的方法（B法），具有产物收率高、质量好和操作方便、安全等优点。以B法为

例，介绍采用均匀设计方法优化制药工艺的基本途径。1.利用均匀设计方法优化B法工艺的准备工作[1]确定对收率和成本有显著影响的因素⚫氧化剂FeCl3·6H2O的用量是关键性的影响因素，根据氧化反应的特点，氧化剂FeCl3·6H2O与原料2-羟基二苯乙酮的摩尔比应至少为2:1，FeCl3·6H2O

用量过低会使反应不够完全，用量过大则会导致成本上升。⚫冰乙酸用量和反应时间也是影响该反应的重要因素，改变两者会引起收率与成本变化。⚫反应温度对反应的影响是不言而喻的，原工艺中采用回流温度作为反应温度比较合理，我们未对此因素进行考察。⚫水的用量关系到反应体系中物料的浓度，也

会对收率产生一定的影响，但水的价格很低，在总成本中所占比例很小，故不作为独立因素加以考察；其用量与FeCl3·6H2O用量关联考虑，保持反应体系中总的水量不变。⚫由此，确定FeCl3·6H2O用量、冰乙酸用量和反应时间作为工艺优化研究的影响因素。[

2]确定影响因素的考察范围⚫根据初步实验的结果，在2-羟基二苯乙酮的用量为2.5g（11.8mmol）的前提下，我们选择FeCl3·6H2O用量的考察范围为5.0g～15.0g，FeCl3·6H2O与2-羟基二苯乙酮的摩尔比为1.6:1～4.

7:1；当FeCl3·6H2O用量为5.0g时，它与2-羟基二苯乙酮摩尔比为1.6:1，未达到2:1的要求，但只要反应时间足够长，依然可以完成氧化反应，其原因是氧气以铁离子为媒介，进行了间接氧化反应。⚫冰乙酸的用量的考察范围为5.0mL～15.0mL；⚫反

应时间应不低于60min。[2]确定影响因素的变化梯度⚫在确定了影响因素及其考察范围之后，需要规定影响因素的变化梯度，进而确定研究的水平数。⚫根据实验经验，我们将FeCl3·6H2O用量的变化梯度确定为2.0g，水平数为6，具体用量分别为：5.0

g、7.0g、9.0g、11.0g、13.0g、15.0g。⚫冰乙酸的用量分别为：5.0mL、7.0mL、9.0mL、11.0mL、13.0mL、15.0mL。⚫反应时间分别为：60min、80min、

100min、120min、140min、160min。2.利用均匀设计方法优化B法工艺的试验方案[1]建立因素水平表⚫完成准备工作后，确定优化B法工艺研究为3因素6水平试验，得到相应的因素水平表-1。表-1因素水平表-1水

平因素123456FeCl3·6H2O用量(g)5.07.09.011.013.015.0HOAc用量(mL)5.07.09.011.013.015.0反应时间(min)6080100120140160[2]选择均匀表⚫根据6水平试验的要求，我们需要选

择均匀表U6（66），该表由均匀表U7（76）转化而来。表-2均匀表U6（66）列行123456112345622461353362514441526355316426654321⚫因为是3因素的实验，需要通过均匀表U6（66）的使用表来确定U6（63）表。表-3均匀

表U6（66）的使用表因素数列号21，231，2，341，2，3，6⚫根据U6（66）使用表可知，U6（63）表系由U6（66）表的前三列（黄字）构成。表-4均匀表U6（63）列行1234561123456224613533625144415263553164266

54321[3]初步试验方案建立⚫将因素水平表-1代入均匀表U6（63），建立初步试验方案。表-5U6（63）试验方案-1因素条件试验号FeCl3·6H2O用量(g)HOAc用量(mL)反应时间(min)11（5.0）2（7.0）3（100）22（7.0）4

（11.0）6（160）33（9.0）6（15.0）2（80）44（11.0）1（5.0）5（140）55（13.0）3（9.0）1（60）66（15.0）5（13.0）4（120）[4]试验方案的优化与确立⚫通过仔细考察试验方案-1可以发现，该方案并不能令人满意。在试验-1

中，FeCl3·6H2O用量为5.0g，摩尔比低于2:1，而其反应时间仅为100min，不足以使间接氧化反应进行完全。⚫为此，将反应时间因素的水平进行适当调整，将因素水平表-1中的六个水平按顺时针方向排布，将第四水平定为新的第一水平，

按照顺时针方向依次重新安排水平序号，得到新的反应时间因素的水平序号（如下图）。⚫由此建立新的因素水平表，即因素水平表-2。表-6因素水平表-2水平因素123456FeCl3·6H2O用量(g)5.07.09.011

.013.015.0HOAc用量(mL)5.07.09.011.013.015.0反应时间(min)1201401606080100123654612345⚫由因素水平表-2和均匀表U6（66）以及均

匀表U6（66）使用表，确定了新的试验方案，即U6（63）试验方案-2。表-6U6（63）试验方案-2因素条件试验号FeCl3·6H2O用量(g)HOAc用量(mL)反应时间(min)11（5.0）2（7.0）3（160）22（7.0）4（

11.0）6（100）33（9.0）6（15.0）2（140）44（11.0）1（5.0）5（80）55（13.0）3（9.0）1（120）66（15.0）5（13.0）4（60）⚫纵观试验方案-2可以发现，该方案将FeCl3·6H2O用量因素的最低水平与

反应时间因素的最高水平、FeCl3·6H2O用量因素的最高水平与反应时间因素的最低水平分别重合，具有显著的合理性。⚫试验-1中FeCl3·6H2O的用量最低（5.0g），而其反应时间最长（160min），可以保证

间接氧化反应进行完全；⚫试验-6反应时间最短（60min），但FeCl3·6H2O的用量最高（15.0g），亦可确保氧化反应进行完全。⚫需要说明的是，在表-6的试验方案中，由于氧化剂FeCl3·6H2O带有结晶水，为保持反应体系中水量的稳定，各试验号的加水量需要调整，加水量与结

晶水总量应控制在11.6mL。表-7U6（63）试验方案因素条件试验号（分组）FeCl3·6H2O/H2O用量(g/mL)HOAc用量(mL)反应时间(min)1（四组）1（5.0/9.6）2（7.0）3（160）2（一组

）2（7.0/8.8）4（11.0）6（100）3（二组）3（9.0/8.0）6（15.0）2（140）4（二组）4（11.0/7.2）1（5.0）5（80）5（三组）5（13.0/6.4）3（9.0）1（120）6（四组）6（15.0/5.6）5（13.0）4（60

）多因素考察（二）详见均匀设计软件（UDS）多因素考察（三）（四）对B法工艺的改进⚫在B法中，冰乙酸为反应溶剂和酸性催化剂。⚫改用95％乙醇为溶剂，利用FeCl3·6H2O溶解后所产生的酸性，仍可完成氧化反应。⚫原

工艺实验操作：在100ml圆底烧瓶中，依次加2.5g2-羟基二苯乙酮、7gFeCl3·6H2O、7ml冰乙酸，安装回流冷凝管后，加热回流120min。稍冷，加入30ml水，再加热至沸腾后，将反应液倾入

100ml烧杯中，搅拌冷却至室温，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。采用均匀设计方法完成工艺优化⚫根据前期实验工作经验，设计三因素六水平实验方案，考察FeCl3·6H2O用量、乙醇用量和反应时间对收率和成

本的影响。⚫建立因素水平表如下：水平因素123456FeCl3·6H2O用量(g)6.07.08.09.010.011.0HOAc用量(mL)6.07.08.09.010.011.0反应时间(min)

12013014090100110⚫U6（63）试验方案如下：因素条件试验号（分组）FeCl3·6H2O用量(g)EtOH用量(mL)反应时间(min)1（一组）1（6.0）2（7.0）3（140）2（二组）2（7.0）4（9.0）6（110）3（三组）3（7

.0）6（11.0）2（130）44（9.0）1（6.0）5（100）55（10.0）3（8.0）1（120）66（11.0）5（10.0）4（90）绿色化学方法（五）利用微波辅助空气氧化法合成二苯乙二酮⚫微波是波长在100cm～1mm范围内的电磁波。⚫在一般条件下，微

波可穿透玻璃、陶瓷、聚四氟乙烯等材料，而在水、橡胶等介质中被吸收并产生热。微波加热的特点是可在不同深度同时加热，这种“整体加热作用”，不仅使加热更快速，而且更均匀，既可节约能源，又可改善加热的质量。⚫微波在有机化学中的应用始于上世纪80年代中期，在微

波炉密封管内进行的高锰酸钾氧化甲苯至苯甲酸的反应比常规回流快5倍，而4-氰基酚盐与氯苄的反应要快1240倍。微波辅助有机合成反应技术：⚫微波密闭合成反应技术：将装有反应物的密闭反应器置于微波源中启动微波，待反应结束后将反应器冷却至室温，再进行产物的纯化

过程。⚫微波常压合成反应技术：在连有搅拌、回流、滴加等装置的专用微波常压反应器上，使用微波加热，反应安全、平稳地进行。⚫微波连续合成反应技术：在连续合成反应装置，控制反应液体以一定的流速通过微波炉体接收辐射，完成反应后送到

接收器，使反应连续不断地进行，反应效率大幅度提高。微波干法合成反应技术：⚫所谓干法，通常是指以无机固体为载体的无溶剂有机反应。微波辐射下的干法有机反应是将反应物浸渍在氧化铝、硅胶、粘土、硅藻土或高岭石等多孔无机载体上，干燥后放入微波炉内启动微波，反应结束后，产物用适当溶剂萃取

后再纯化。⚫无机载体不吸收2450MHz的微波，不成为传导微波的障碍，而吸附于固体介质表面的羟基、水以及极性有机物质都强烈地吸收微波，从而使这些吸附着的分子被激活，反应速率大大提高。微波干法合成反应技术：⚫微波干法反应通常可在普通家用微波炉中进行，装置简单，操作

比较方便。同时，避免了有机溶剂的使用，使安全性更有保障。⚫但由于干法反应在载体上进行，使得参加反应的物质的量受到很大的限制，同时，对于不同的反应来说，所选择的固体无机支撑物的难度也在逐渐增大，这无疑都制约了微波干法合成反应技术的应用范围。微波加速化学

反应的机理：⚫一种观点认为，虽然微波是一种内加热，具有加热速度快、加热均匀、无温度梯度、无滞后效应等特点，但微波应用于化学反应仅仅是一种新的加热方式，和传统加热并无本质区别。⚫另一种观点认为，微波对化学反应的作用非常复杂，一方

面是反应物分子吸收了微波能量，提高了分子运动的速度，导致熵的增加；另一方面微波对极性分子的作用，迫使其按照电磁场作用方式运动，导致熵的减小，因此，微波对化学反应的作用机理不能仅用微波致热效应来描述。⚫将原料2-羟基二苯乙酮（2.0g）溶于乙酸乙酯（10mL）中，搅拌

下加至载体硅胶（40.0g）上，减压下蒸去乙酸乙酯，置于微波反应器中，搅拌下微波辐射反应，使用TLC监测的方法，考察微波强度、反应时间对反应的影响，确定制备二苯乙二酮的方法。OOHOOO2,SiO2,MWI(E)自行设

计实验（一）苯妥英钠与苯妥英锌的合成路线实验三苯妥英钠与苯妥英锌的制备OOH2NONH2NHNOONa+NaOHEtOH,H2ONHHNOOHCl(aq)H2ONHNOONaNHNOO-Zn+2NaOH(aq)ZnSO47H2ONH3H2O（二）合成苯妥英钠与苯妥英锌的反应机理HNO-O-ON

HHNO-OHONHH+NHNOO-NOOONH2HOH-HHNO-OONHHOH-NHNOOHOH-IIIIIIVI（三）自行设计反应的注意事项⚫充分了解制备苯妥英钠与苯妥英锌的现有工艺路线及反应机理。⚫细致比较现

有各种工艺条件的特点与优劣，初步设计实验方案。⚫根据实验室现有条件，对初步方案进行调整和充实。⚫提出自行设计的实验方案的优越性与可行性的依据。⚫与指导教师和同学讨论，最终确定实验方案。⚫在指导教师的监督下，自行完成实验。谢谢