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化学药物临床研究的目的和设计主讲人：卓宏讲习组成员：赵明、赵德恒、钱思源、杨进波、康彩练、王涛药品审评中心2004.92一、临床研究的基本要求二、临床试验的目的和内容三、临床试验的设计四、临床试验结果的评价3一、临床研究的基本要求临床研究的基本条件临床研究的基本要求临床研究遵循的法规45临

床研究的基本条件药学基础药理毒理基础临床方案设计的基础考虑6药物临床试验的依据•机理研究•临床前动物安全性研究结果•临床前动物药效学研究结果•相同或类似产品的安全性、有效性研究结果•相同或类似产品的应用现状对新药的评价

具有参考意义7临床研究的一般要求临床研究实施前的要求•经国家药品监督管理局批准•在具有药物临床试验资格的机构进行•试验用药品需检验合格•对临床方案的要求8新药临床研究必须要遵循相关法规《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》

《药品注册管理办法》《药物临床试验管理规范》（GCP）9二、临床试验的目的和内容临床研究的内容临床试验的目的药代动力学研究与药物研发过程的关系10临床研究的内容•临床试验：Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期•生物等效性试验11应当进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、/Ⅳ期临床试验的新药：•未在国内外上市销售的药品

。——分类1•改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。——分类2•增加适应症等——补充申请12进口药品未在国内外获准上市的：进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验已在国外上市的：人体药代动力学、随机对照临床试验（100对）进口原料药：使用其制剂进行临床

研究13其他有上市基础的新药或相似情况下：进行验证性临床试验或人体生物等效性研究14临床试验的目的（一）Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供

依据。其他目的：处方、剂型的筛选15内容：初始人体安全性和耐受性评估药物代谢动力学药效学评价药物活性的早期测定根据需要进行16通过Ⅰ期临床试验•了解到人体可耐受的剂量范围•为二期临床剂量选择提供依据•为二期临

床提供给药频率及给药时间•了解到预期不良反应的性质及剂量范围17（二）Ⅱ期临床试验：——探索治疗作用初步评价阶段目的:•探索药物治疗作用•初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全•为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。内容：随机盲法

对照临床试验18探索治疗作用•探索药物对于特定适应症的疗效、安全性•探索适应症－肿瘤（瘤种探索）19探索剂量：•新药上市应当提供有合理设计的量效关系资料。•采用3个以上剂量进行随机平行量效关系研究。•剂量探索研究应达以下目的：➢确定合理的初始治疗剂量➢确定合理的、由疗效

所指导的剂量调节步骤及调节的间隔，并根据患者的特征进行适当调节。➢确定一个治疗剂量。超过此剂量时受益不会增加或不良反应增加。20Ⅱ期临床试验其他目的：•评价潜在研究终点•评价治疗方案•评价目标人群（例如轻度与重度疾病比较

）21Ⅱ期临床试验的特点：•探索性•阶段性早期：剂量递增设计，初步评价药物量效关系晚期：平行量效研究设计，确定药物对可能适应症的量效关系•受试者范围窄•治疗方案不确定22（三）Ⅲ期临床试验——验证治疗作用确证

阶段。目的：•进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性•评价利益与风险关系•为药物注册申请获得批准提供充分的依据•为完成药品的使用说明书提供所需要的信息内容：具有足够样本量的随机盲法对照试验对

于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。23Ⅲ期临床试验的特点：•验证疗效•适应症相对固定•剂量、治疗方案相对确定•受试者:更广泛•疗程：对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。24（四）Ⅳ期临床试

验——扩大应用新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的：•考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应•评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系•改进给药剂量内容：大样本量的开放性试验25（五）生物等效性试验目的：通过研究

新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性，推断两者是否具有相同疗效和不良反应内容：生物利用度比较试验（BE）（口服固体制剂）26药代动力学研究与药物研发过程的关系•药物吸收、分布代谢和排泄（A.D.M.E）特征的研究通常贯穿

整个研发过程。•阶段性特征：阶段性结果支持相应阶段研究➢Ⅰ期临床的药代动力学研究主要目标是初步确定A.D.M.E特征。➢后期：亚人群肝肾功能不全老年人、儿童、妇女人种药物相互作用27三、临床试验的设计及实例分析Ⅰ期临床试验Ⅱ、Ⅲ期临床试验人体生物等效性试验实例分析28

Ⅰ期临床试验的设计——耐受性试验•设计方法•受试者•分组•给药途径•观察指标•试验终止•结果分析•注意29——耐受性试验•内容：单剂量递增(SD)、多剂量递增(MD)•设计方法：开放、基线对照/随机、盲法•受试者：

年龄性别健康标准排除标准•剂量选择：根据临床前试验参考同类药物临床使用的安全、有效剂量范围30——耐受性试验•分组：一般3－5组，5－6人/组，8－10人/接近临床剂量组•给药途径：剂型临床前药理毒理试验临床拟用药途径•观察指标：临

床症状、体征实验室检查31——耐受性试验•特殊指标（动物试验的毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性的器官、同类药物的毒性靶器官）•多剂量耐受性试验的研究时间：通常：短半衰期药物1周左右长半衰期药物2周左右•试验的终止：32注意⚫每名受试者只接受一个剂量的试验

⚫从低剂量到高剂量，逐组进行试验⚫前一剂量组无不良反应时，继续下一剂量组的试验⚫某一剂量组出现一定程度的不良反应时，应立即终止试验（降低半个间隔）——耐受性试验33Ⅰ期药物代谢动力学试验:目的：了解药物在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导Ⅱ期临床试验，设计合理给药

方案和临床安全有效用药提供理论依据。内容：单次给药多次给药进食对药物吸收的影响等34Ⅱ、Ⅲ期临床试验的设计基本原则：随机对照盲法前瞻35随机：将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似。随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克

服主客观偏因；随机化是新药临床试验的基本原则。36对照：对照组的主要目的：将受试药物给病人带来的结果（症状、体症或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。37

对照类型•安慰剂同期对照•阳性药物同期对照•量效关系同期对照根据不同的试验目的选择不同类型的对照。采用优效性或非劣效性或等效性设计。38安慰剂对照：安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和

安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。39阳性药物对照：阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息。但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。40阳性对照药应

为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。选择阳性对照药的原则：相同品种>相同作用机制>类似作用机制>治疗相同适应症41盲法：双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大

限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。42试验设计的一般考虑•分组方法：•给药方法•适应症•受试者选择标准•样本量的确定•

对照药•观察指标•结果分析43分组方法•平行组设计：最常见的验证性研究时所采用的设计。•交叉设计：每个个体随机化接受按两个或多个处理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。需采用足够长的洗脱期来避免延滞作用。•析

因设计：通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。主要用于检验不同组合因子之间的交互作用。44•用药方法给药途径：—Ⅰ期临床试验用药途径剂量、疗程：—非确定性方案—确定的方案45•适应症：适应症的确定依据：临床前动物药效学研究结果同类药品的适应症国外

应用的适应症对具有多适应症的药物，应说明临床试验所选择适应症的理由。46受试者的选择标准：•入选标准：患有与新药适应症相同疾患诊断标准要采用临床上公认的标准签署知情同意书Ⅱ期一般应无其他严重疾患，Ⅲ期可适当放宽•排除标准：有药物过

敏史孕妇及哺乳期妇女严重肝肾功能不全、严重心血管疾病•剔除标准：试验中发现不符合入选标准因不可预料的原因需要中断治疗患者自行退出严重不良反应47•样本大小的决定临床研究病例数应符合统计学和《药品注册管理办法》的要求

。临床试验中所需病例数应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。药物临床试验的规模是受研究疾病、研究目的和研究终点影响的。样本大小的统计学决定应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群或次要终点的期

望而确定。48病例数符合统计学要求Ⅱ期：至少100对Ⅲ期：试验组至少300例49观察指标（1）疗效观察指标：应预先定义疗效观察指标，应有具体观察和定量方法，观察方法应客观、适时适地。50主要终点：应反映临床相关作

用，并应根据研究的主要目的选择次要终点：评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。主观的疗效观察指标——人员培训实验室指标——试剂要求51临床观察指标及检查时间：主要观察指标与次要观察指标常规检查、特殊

检查检查时间、流程表疗效观察、不良反应观察明确疗效判断标准及疗效判断时间：明确终止、停止、结束临床试验：52（2）安全性观察指标除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出

现毒性的靶器官也应重视。53多中心试验•为研究结果的推广与应用提供更好的基础。•高效的评价新药的方法•方案必须统一•方法标准化•统一培训•好的方案应使各中心间不均一性最小化。各中心各处理组的受试者分布相同，避免各中心病例数相差悬殊以及个别中心的病例数太少。54人体生

物等效性试验的设计生物利用度比较试验的目的：通过研究新制剂与相同药物已知制剂在人体内是否具有生物等效性，推断两者是否具有相同疗效和不良反应，是评价新制剂的安全性和有效性的重要参数。考察制剂，而非主药制剂主要影响吸收程度、吸

收速度55生物等效性：一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。⚫同种药物——参比制剂⚫相同条件——随机分组、双交叉设计⚫相同剂量——规格、清洗期⚫吸收程度无差异——AUC⚫吸收速度无差异——Cmax、Tmax56人体生物利用度

：反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对份量和速度的药代动力学指标。人体生物利用度是考察药品内在质量的重要指标。生物等效性是证明等量相同药物的不同制剂具备质量一致性的主要依据。57分析方法：HPLC、GC、GC-MS、LC-MS、生物学方法等要求：➢特异性➢线性范围：

包括血药浓度变化范围➢准确性：高、中、低三个浓度，5次，回收率≥70%精密度：日内、日间，可用RSD%表示➢灵敏度：3-5倍消除半衰期时的药物浓度；1/10—1/20的Cmax。➢样品稳定性➢质量控制：每批制备标准曲线（5个点以上）、测定质控58试验

设计1个受试制剂：双周期交叉试验设计注意：随机分组；间隔周期至少1周（或10个半衰期）周期1周期2一组TR二组RTT：受试制剂；R：参比制剂。592个受试制剂：3×3拉丁方式设计周期1周期2周期3一组T1T2R二组T2RT1三组RT1T2T1：受试制剂1；T2：受试制剂2；R：参比制剂。60

剂量：与临床用药剂量一致研究过程受试者：禁食过夜；早空腹服药，4小时后进统一餐管理：观察室内进行，有医务人员监护药代动力学分析必须提供的药代动力学参数：（可使用公认的计算机软件进行计算）AUC0-t：梯形法计算Cmax：

实测值Tmax：实测值61F值的计算：F值=AUCT/AUCR×100%生物等效性评价：AUC的90%可信限：80—125%（对数转换—→方差分析（周期间、制剂间无显著差异）、双单侧t检验（t1,t2的P值均应小于0.05）；Cmax的90%可信限：70—143%（

对数转换—→方差分析、双单侧t检验）；62——实例分析某透皮贴剂Ⅱ期临床试验设计：探索治疗作用研究目的：比较试验药、安慰剂、阳性药的疗效和安全性分组：试验药（30cm2）、安慰剂、阳性对照疗程：12周63——实例分析探索剂

量研究目的：评价四种剂量（10、20、30、40cm2）的贴片与阳性药比较的安全性和有效性。分组：10cm2、20cm2、30cm2、40cm2、阳性药疗程：6周双盲64——实例分析探索剂量研究目的：评价

三种剂量（10、20、30cm2）的贴片与安慰剂比较的安全性和有效性。分组：10cm2、20cm2、30cm2、安慰剂疗程：12周双盲12周开放，剂量调整平行剂量-效应研究28周开放，固定剂量65——实例分析Ⅲ期临床试验设计：疗效验证研究目的：比较试验药（Ⅱ期已确定剂量）、安慰剂、阳性药的疗效和

安全性分组：试验药（30cm2）、安慰剂、阳性对照疗程：12周66四、临床试验结果的评价（一）有效性评价✓有效性分析的影响因素✓非阳性试验结果的原因✓临床意义67✓有效性分析的影响因素：•特定的统计方法，•统计人口调整或基线测量和同用药物，•中途

退出和丢失数据的处理，•多种比较的调整，•多中心研究的特殊分析（多中心效应），•中期分析的调整。68✓非阳性试验结果的原因：治疗无效受试者选择错误在试验设计和/或实施中质量差统计把握度过低69低把握度的常见原因低把握度试验：治疗差别真实存在而试验的样本量不足以检出存在的差异原因：过高

地估计治疗的预期效果低估了变异性样本量不足试验质量差70✓具有临床意义的有效性判断在判断药物的有效性时，并不是脱离临床实际的单纯的统计学数字判断，必须将统计学数值的变化结合治疗疾病后病情改善的临床意义，做出是否有效的结论，同时对药物在相应疾病的治

疗学上做出定位。71（二）安全性评价✓安全性评价的困难✓安全性评价的要点✓综合的安全性评价✓对药物的风险/利益比分析72✓安全性评价的困难•缺少完善的、已建立的数学工具•不像疗效评价那样有严格、公认的标准•不像流行病学研究有足够大的样本•统计问题：事

后回顾和非假定检验单个研究的统计效力补充分73✓安全性评价的要点•数据充分（受试者/暴露/相互作用）•所有不良反应事件（少见的、严重的、和剂量相关的）•与对照组比较（安慰剂和活性药物）•与同类药物有关的特定安全性问题•药物代谢：肝肾清除率肝功能不全患者中的研究P45

0同功酶系统识别与其他药物和食物的相互作用74✓综合的安全性评价：•临床试验中出现毒性的靶器官与动物试验提示的结果的一致性如何；•应更加关注动物试验未提示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与杂质的关系、与制

剂学的关系；•结合中国人的身体状况的基础，注意药物与肝脏的关系；•分析在临床研究批件中提醒的、预见的有关安全性的问题；•注意安全性、疗效、剂量在种族差异方面的问题。75✓对药物的风险/利益比分析：对于一些存在显著死亡率而且没有有效治疗药物的疾病

（如艾滋病、肿瘤），在风险/利益比的分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值。对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同

应从尽量减小风险的角度出发来考虑药物开发的价值。76试验或设计中其他需要关注的问题•临床试验的质量控制•统计学作用•申报单位对产品评价的前瞻性、回顾性和客观性77新药开发例证一个新成分新药申请的52项临床研究•药代动力学研究12

•生物等效性4•药物相互作用5•整体药效学7•血流动力学/生压素8•有效性/安全性研究1678结语