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化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求1•注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；•注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；•注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究的基本技术要求；2剂型选择合理性和必要性一、考虑因素药物的理化性质、稳定性和生物学特性➢理化

性质：溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等；➢稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性；➢生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；例如：首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂；3剂型选择合理性和必要性临床治疗的需要➢需快速起效的药物可考虑注射剂;

➢如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产品，尽量不选择静脉给药；临床用药的顺应性➢医生用药的方便性➢患者使用的顺就性➢制剂工业化生产的可行性及生产成本等；4剂型选择合理性和必要性➢长期用药的药物，不宜首选注射剂；➢浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，

注射途径更为合适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道反应；临床上多为联合用药）5剂型选择合理性和必要性（二）注射剂具体剂型选择原则无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使

用的方便性选择最优剂型6剂型选择合理性和必要性（三）无菌保证水平的具体考虑◆首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），并保证SAL≤10-6小容

量注射剂◆对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺(F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型粉针剂或部分小容量注射剂7剂型选择合理性和必要性部分止吐药耐受终端灭菌工艺√小容量注射剂×粉针剂盐酸伊立替康无法耐受F0≥8终端灭菌条件，采用过滤除菌+无菌灌装

×大容量注射剂8剂型选择合理性和必要性•对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种；由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势；9规格的合理性和必要性（一）创新性药物•根据临床研究确定的

用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订；•工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）10规格的合理性和必要性（二）非创新性药物•原则上参考已上市规格；（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外）•新增规格：应在说明

书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量11规格的合理性和必要性➢所选规格一般应为常规规格（大容量50ml、100ml、250ml、500ml；小容量1ml、2ml、5ml、10ml、20ml➢所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管

理➢对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。12小结：评价原则◆剂型合理性评价：•临床开发的必需性•权衡考虑无菌保证水平

、杂质的控制水平、工业生产的可行性、临床使用的方便性，在其中选择最优剂型◆规格合理性评价：•临床用药的合理性•临床用药的方便性13原料药质量控制◆创新性药物符合注射用原料药的一般要求，重点关注：•申报临床：关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用于制备临床研究用样品

的原料药在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。14原料药质量控制•申报生产时✓应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。✓原料药的上市质量标准——有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全

性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》✓用于粉末直接分装的原料药——工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及

细菌内毒素检查应符合规定。15原料药质量控制◆非创新性药物：•采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料•采用新研制的原料药申报注射剂者➢与制剂同时申报原料药➢按照注射用原

料药的要求提供规范完整的申报资料➢原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的必要条件。16原料药质量控制•若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资

料等。➢精制目标——降低杂质含量，使其符合注射用要求，➢杂质研究——《化学药品杂质研究的技术指导原则》17辅料质量控制•辅料选用的基本原则（1）应采用符合注射用要求的辅料；（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。使用已批

准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料18辅料质量控制➢使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正

式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。19辅料质量控制（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料

进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据，必要时还应进行相关的安全性试验研究。20辅料质量控制➢上市后药品改变辅料⚫注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申

请进行申报。⚫为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。21处方研究◆处方组成的考察•原料药的理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。➢理化性质：外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度

、油/水分配系数等，以及在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况➢生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）22处方研究◆辅料的理化性质——可能影响制剂质量➢已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合

理用量范围——为处方设计提供科学依据➢相容性研究——药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。➢合理、安全的用量范围——辅料用量超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验

，以验证在所选用量下的安全性。➢改变给药途径——充分证明在注射途径下的安全性23处方研究◆处方设计➢处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的

外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。24处方研究◆处方筛选和优化——主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价➢制剂基本性能评价✓设计实验（如比较法，正交设

计、均匀设计等）对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。✓考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒25处方研究◆处方筛选和优化——主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价➢稳定性评价✓影响因素试验，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或

使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。26处方研究•处方的确定：基本性能评价、稳定性评价临床研究评价✓通过处方筛选、质量研究

及相关稳定性研究可基本确定处方。✓对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间中试以上规模样品的数据积累结果✓必要时需要对处方做进一步修订完善。27工艺研究◆制备工艺的选择➢注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针

剂）特点➢结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺➢若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。➢制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜在工艺过程中

进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。28工艺研究◆工艺参数的确定➢注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。➢进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对产品质量的影响➢建立相应的质控参数和指标。➢对于关键环节，应考

察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量✓考察指标：外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等29工艺验证•工艺的验证：制备工艺应当经过验证工艺研究阶段验证放大生产阶段验证➢工艺研究阶段的验证✓通过对多批样品制备过程的分析，以及

对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。30工艺验证➢放大生产阶段的验证✓目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价✓方法：应至少在确定的工艺条件下制备

三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。✓中试生产的设备应与大生产一致。✓实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。31注射剂灭菌工艺选择的原则◆大容量注射剂✓应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）；✓如

产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。✓采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。✓如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其

他剂型，而非大容量注射剂。32注射剂灭菌工艺选择的原则◆粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂✓一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能

保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。33注射剂灭菌工艺选择的原则◆小容量注射剂✓①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。✓②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给

药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。✓③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌

生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。34无菌工艺验证◆大容量注射剂✓应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。✓主要包括以下试验：✓灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；✓热穿

透试验；✓微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。35无菌工艺验证◆粉针剂

✓一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。36无菌工艺验证◆冻干粉针剂➢冻干粉针剂无菌生产工

艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。➢常规的工艺验证试验包括：✓除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤

膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。37无菌工艺验证✓培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表1，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表1。表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准批量（瓶）300047506300

7760允许染菌的数量（瓶）0≤1≤2≤338无菌工艺验证◆无菌分装粉针剂✓无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。✓

工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批量与合格标准见表1。39无菌工艺验证◆小容量注射剂✓采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂✓采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干粉针剂✓对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的

验证应结合无菌生产工艺进行。40无菌工艺验证✓注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，

相关方法需验证。41质量研究◆质量研究内容的确定➢通用性项目：中国药典、指导原则等✓例如：pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。➢针对性项目：与剂型、具体

品种等相关✓例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质➢关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。42质量研究◆方法学研究➢常规项目：现行版药典收载的方法✓例如：p

H值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重/水分、渗透压、细菌内毒素/热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。➢方法适用性：杂质、辅料等的干扰➢方法的修订：试验或文献的依据➢新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选

择方法的可行性43质量研究◆与具体品种相关的检测方法✓例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法的建立与验证可参考相关指导原则：➢《化学药物质量控制分析方法验证指导原则》➢《化学药物杂质研究的技术指导原则》➢《化学药物制剂研究基本技术指导原则》➢现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导

原则44质量研究◆质量标准的制定（项目、限度）➢项目的确定✓质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、pH值/酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、

细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量/装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。45质量研究◆质量标准的制定（项目、限度）➢项目的确定✓抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。✓关注问题：根据研究结果确定是

否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。✓特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。46质量研究➢限度的确定✓常规检查项：参考现行版药典✓与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，其限度的确定需要有试验或文献依据，具体要求可参阅《化学药物杂质研究的技术

指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》等相关的技术指导原则。47质量研究◆关注问题：杂质限度➢创新性药物：基于杂质安全性评价的结果。➢对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质检测结果、质量

标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为杂质限度的确定提供依据。48质量研究➢对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须与上

市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研究确定限度的合理性。➢原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。➢如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含

量增加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以保证注射剂的安全性。➢如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。49稳定性研究➢稳定性研究的试

验设计✓样品批次和规模✓包装和放置条件✓考察时间点✓考察项目通常应包括性状、pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重/水分（注射用粉末）、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定。如

果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。50稳定性研究◆注射剂稳定性试验研究✓影响因素试验、加速试验和长期试验✓冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性✓对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应考察临床使用条件下的

稳定性✓对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±2％的条件下进行。51稳定性研究◆稳定性研究结果评价（1）贮藏条件的确定✓综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在

流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。✓对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化

处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。52稳定性研究（2）包材/容器的确定✓应选取可作为注射剂包材/容器的材料，进行包材/容器相容性研究，初步确定包材/容器的选择范围；在此基础上，根据影响因素试验

结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。✓由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察

。53稳定性研究（3）有效期的确定✓注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。54谢谢大家！55