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化学药品药学审评理念之变化药品审评中心陈震上海2011.3.19主要内容一、药学审评理念的变化二、“仿制药”和“创新药”的药学审评三、对原料药几个技术问题的讨论四、总结一、药学审评理念的变化二、“仿制药

”和“创新药”的药学审评三、对原料药几个技术问题的讨论四、总结药品研发是要证明拟上市药品的安全性、有效性，并建立严格的质量控制体系保证药品的质量可控药品审评是基于申请人提交的研究数据，评估药品的安全性、有效性和质量可控性是否符合上市要求质量利益/风险比（安全性、有效性的权衡）药学审评决定药品质

量的因素Thequalityofdrugsubstancesanddrugproductsisdeterminedbytheirdesign,development,in-processcontrols,GMPcon

trols,andprocessvalidation,andbyspecificationsappliedtothemthroughoutdevelopmentandmanufacture.------ICHQ6AICHQ10PharmaceuticalQualitySys

tem(PQS)modelFDA’squalitysystemmodelActivePharmaceuticalIngredient(API)ProcessInspection:http://www.fda.gov/downloads/ICECI/ComplianceM

anuals/ComplianceProgramManual/ucm125420.pdfSpecificationsareonepartofatotalcontrolstrategyforthedrugsubstanceanddrugproductdesignedtoens

ureproductqualityandconsistency.Qualityshouldbebuiltintotheproduct,andtestingalonecannotbereliedontoe

nsureproductquality.药品质量控制理念的变化检验控制质量生产控制质量设计控制质量QualitybyDesign,QbD药品质量是通过检验来控制的药品质量是通过生产过程控制来实现的药品质量是通过良好的设计而生产出来的监管

部门在药品质量管理中的作用主导技术要求和标准的制定开展检查活动开展评价活动--药学审评就是围绕质量控制开展的评价工作开展检验活动药学审评理念的变化检验控制质量生产控制质量设计控制质量QualitybyDesign,QbD强调对质量标准的审评重视质量标准，同时也重视工艺对产品和生产工艺有

更全面的了解，拓展监管的灵活程度2005年以来药学审评理念的变化历程第一阶段：2005年至2008年一系列技术指导原则的颁布第二阶段：新法规实施及过渡期集中审评对技术要求及落实情况的反思第三阶段：过渡期集中审评之后以“CTD格式申报资料撰写要求

”的发布为标志，确立了系统的药品质量控制的理念第一阶段：2005年至2008年颁布了13项和药学研究相关的技术指导原则化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物制剂研究技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量标准建

立的规范化过程技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则……例：化学药物原料药制备研究的技术指导原则（一）概述（二）原料药制备研究的一般过程（三）原料药制备研究的基本内容1、工艺的选择2、起始原料和试剂的要求3、工艺数据的积累4、中间体的研究及质量控制5、工艺的优化与中试6、杂质的分析7、“三

废”的处理8、工艺的综合分析（四）名词解释（五）参考文献（六）附件该指导原则的进步：强调了对起始原料、试剂以及中间体的控制（工艺过程控制的重要组成部分）提出了工艺优化与中试放大、工艺数据积累、工艺的综合分

析等理念（工艺开发的逻辑过程）提出了杂质分析的要求（杂质研究的重要内容、杂质分析方法建立的基础）该指导原则的局限：对工艺研究的核心问题阐述不够清晰、完整，对整理和提交申报资料的指导性也较差工艺过程控制要求不够全面，例如缺少对设备、工艺参数、环境、过程

测试、溶剂质量控制等方面的具体要求起始原料的界定不够清晰，技术要求不明确未区分关键工艺步骤和非关键工艺步骤缺少生产规模、工艺验证的相关要求“三废处理”和环境保护第一阶段的主要特征：建立了药学研究技术规范的框架

引入了国际通行的技术要求和标准初步展现了过程控制和终点控制相结合的质量控制理念第一阶段存在的主要问题：技术指导原则、申报资料要求尚不全面、系统和具体；部分技术要求偏低理念较为朦胧，实际操作中“重终点，轻过程”、“重限度，轻方法”第二阶段：新法规实施

及过渡期集中审评专项整治、新版《药品注册管理办法》实施以及过渡期集中审评等重大事件推动了审评理念的更新化学药品技术标准多组分生化药技术标准化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品注射剂基本技术要求（试行）多组分生化药注射剂基

本技术要求（试行）例：化学药品技术标准制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制剂型、规格的必要性和合理性原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或

原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定）稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性，样品规模、考察时间的合理性“化学药品技术标准”发出的信号显示了审评理

念的变化，例如原料药工艺部分：强调了合成工艺过程控制，包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。关注了合成起始原料的选择以及对起始原料生产过程控制、标准控制的要求。关注了制备

规模问题（所取得的研究数据应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量）。第二阶段的主要特征：基于风险，提出或强化了部分技术要求，例如提出了注射剂灭菌/无菌工艺验证的要求加强了部分

技术要求的执行力度，例如有关物质实际操作中“重终点，轻过程”、“重限度，轻方法”的问题有所改变第二阶段存在的主要问题：在特定时期，从一些技术点上加强了要求，但不具完整性、系统性，未能从根本上解决指导原则的技术局限和不足第三阶段

：过渡期集中审评之后以翻译转化国外技术指导原则、颁布实施化学药品CTD格式申报资料撰写要求等为标志，在药学审评中落实全面的质量控制理念翻译转化FDA药学方面技术指导原则16项化学药品CTD(TheCommonTechnicalDocument)格式申报资料撰

写要求CTD格式申报资料撰写要求（原料药、制剂）CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药、制剂）化学药品CTD格式申报资料撰写要求国食药监注[2010]387号：《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6

的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对药品研发、注册申报的指

导更为具体进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进入国际市场进一步加强审评的全面性、系统性和科学性最为重要的是，固化全面质量控制的理念药学审评的核心内容DrugProductQual

itycontrolsControlsofPackaging/StoreconditionsControlsofDrugSubstances/ExcipientsProcessControlsControlsonDrugProductOperat

ingParametersEnvironmentalControlsProcessTestsIn-processMaterialTestsDrugSubstanceQualitycontrolsControlsofPackaging/Storeconditi

onsControlsofMaterialsProcessControlsControlsonDrugSubstanceOperatingParametersEnvironmentalControlsProcessTestsIn-processMaterialTests化学药品

CTD格式申报资料撰写要求(原料药）我国颁布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2M

anufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S

.6ContainerClosureSystem3.2.S.7Stability化学药品CTD格式申报资料撰写要求(制剂）我国颁布的CTDICHCTD3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.3生产3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.6

对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrugProduct3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3Manufacture3.2.P.4ControlofE

xcipients3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8StabilityCTD格式和我国现行的注册申报资料格式在形式上有所不同

，但在申报内容上要求一致，在审评中所掌握的技术标准也是一致的。一、药学审评理念的变化二、“仿制药”和“创新药”的药学审评三、对原料药几个技术问题的讨论四、总结《药品注册管理办法》附件二注册分类1：未在

国内外上市销售的药品注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂注册分

类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂《药品注册管理办法》附件二“仿制药”“创新药”化合物、剂型明确目标不清晰研究周期短研究周期长风险在于质量风险在于安全、有效药学是“关键性研究”药学是“支持性研究”“仿制药”和“创新药”药学研究特点比较•“仿制药”研发总体假设研

制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则具有相同的临床疗效和安全性•对于“仿制药”，药学研究是关键性研究制备出相同结构的化合物保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当“仿制药”的药学研究特点分析•临床研究的验证性地位例

如固体口服制剂的生物等效性研究是判断仿制成功与否的关键证据，弥补药学对比研究的局限•“仿制药”的研发风险主要来自药学研究药学研究成功与否决定研发的成功与否➢“仿制药”药学研究特点针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成➢“仿制药”药学评价特点在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作

是否能够保证上市产品的质量可控进行评价•“创新药”研发思路假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应

用的风险/利益比。“创新药”的药学研究特点分析•临床研究是创新药研发的核心创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据•药学研究的目标最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证

上市产品的质量均一、可控在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？•对于“创新药”，药学研究是支持性研究创新药物$1.7Billions（discoverythroughlaunch）1–2Products2000－2002Disco

veryExploratoryDevelopmentIdeaDrug11-15YearsFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII015510PreclinicalPhar

macologyPreclinicalSafetyMillionsofCompoundsScreenedClinicalPharmacology&Safety高风险、高投入、长周期创新药物药学研究的基本考虑：根据药物开发进程，分阶

段推进；在研发过程中，药学研究主要是支持安全性和有效性的评价；在产品上市时，要能够建立上市产品的质量控制体系TheLongRoadtoaNewMedicineBasicResearchPrototypeDesignorDiscoveryPreclinica

lDevelopmentClinicalDevelopmentApproval&LaunchPreparation化合物（原料药）制备工艺及优化研究化合物（原料药）结构研究盐基、晶型BasicResearchPrototypeDesignorDiscov

eryPreclinicalDevelopmentClinicalDevelopmentApproval&LaunchPreparation制剂处方工艺及优化研究原料药、制剂生产规模放大研究确定剂型、规格BasicResearchPro

totypeDesignorDiscoveryPreclinicalDevelopmentClinicalDevelopmentApproval&LaunchPreparation质控方法研究上市质量标准稳定性（包材）研究临床质量控制药学研究是根据药物开发进程逐步推进，不

同开发阶段药学研究的目的不同，这决定了在不同开发阶段药学评价的关注点也必然不同。“仿制药”和创新药的评价理念“仿制药”创新药评价目的上市质量控制阶段性质量控制评价策略终点评价过程评价评价思路较单一的药学评价多专业综合评价评价阶段主要在临床前完成分阶段进行在不同研发阶段药

学评价的关注点DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopment非评价焦点•保证受试者的安全•保证临床研究用药品特性和质量的一致性•保证受试者的安全•保证临床研究用药品特

性和质量的一致性•工艺优化、变更研究•建立上市药品的质量控制体系Commercial创新药物药学评价的主要关注点➢阶段性的药学研究（质量控制）是否支持下一阶段的临床研究➢研发过程中变更的支持性研究➢上市药品质量控制体系的研究和建立➢创新药申报临床及临床

研究阶段•保证临床研究受试者的安全•保证药品质量和特性的一致性，以支持有效性、安全性的评价建立临床样品质量控制方法建立上市产品质控体系批准上市申报生产支持临床研究的稳定性研究支持上市的稳定性研究上市后的稳定性研究申报临床•和安全性相关的质量数据，例如杂质临床前研究用及已完成的临床

研究用样品的杂质检查结果；安全性分析•临床研究用样品的质量控制主要质控指标及其方法、方法学验证；工艺、质量数据的积累•稳定性研究足以支持相应临床研究周期的稳定性数据➢研发过程中变更的支持性研究－－质量信息的“传递”和“关联”•原料药制备

工艺的变更质量对比研究（例如杂质的变化）•制剂处方工艺的变更质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物等效性研究等•剂型的变更生物等效性研究等•质控方法的变更对比研究等•盐基、粒度、晶型的变更生物等效性研究等➢上市药品

质量控制体系的研究和建立•生产控制体系(GMP)•生产工艺和生产设备•原材料的来源和质量控制•中间体的质量控制•……•质量标准•检测项目选择的依据•分析方法及其验证研究•限度的设定•稳定性研究一、药学审评理念的变化二、各注册分类药学审评的基本原则三、对原料药几个技术问题的讨论四、总结讨论问题--

-原料药生产工艺起始物料的确定各监管机构普遍面临的问题？ICHQ7A：GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredientsArawmaterial,interme

diate,oranAPIthatisusedintheproductionofanAPIandthatisincorporatedasasignificantstructuralfragmentintothest

ructureoftheAPI.AnAPIStartingMaterialcanbeanarticleofcommerce,amaterialpurchasedfromoneormoresuppliersundercontractorcommercialagreement,orproduced

in-house.APIStartingMaterialsarenormallyofdefinedchemicalpropertiesandstructure.BACPAC:BulkActivesPostapprovalChange

s国外指导性文件选择依据➢有商业化供应➢起始原料到API有2-3步的合成➢合理的质量标准➢结构复杂性质量研究➢提供生产工艺详细流程➢提供杂质状况(有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等)➢提供质量标准以及制定依据➢提供关键项目的方法学验证资料审评中的主要考虑：申报资料中“报告”了多少合成

步骤？起始原料的结构有多复杂？起始原料的质量标准合适吗？如申报的合成步骤较短、起始原料结构复杂：提供起始原料的合成工艺结合合成工艺制定起始原料的质量标准，尤其关注有关物质、残留溶剂、催化剂残留等提供对起始原料生产厂的审计报告对起始原料生产厂进行延伸检查

讨论问题---原料药特性鉴定提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）

，粒度等。----核心是要对和制剂生产及制剂特性相关的理化性质进行充分研究和讨论晶型问题：•生产工艺的重复性，能否稳定地生产出目的晶型•目的晶型的稳定性，是否有转晶现象发生粒度问题：对于一些剂型，例如难溶性药物的固体口服制剂、混悬型注射剂等，粒度至关重要，需要进行系统研究并严格控制讨论

问题---原料药质量控制杂质得到有效控制了吗？-----方法与限度同等重要-----科学、系统的杂质分析是有关物质检查方法建立和验证的基础例如：异烟肼（别名雷米封）的杂质分析杂质分析原材料引入的杂质及其后续转化产物工艺过

程中发生的降解、副反应等原料药降解产生的降解产物起始原料4－氰基吡啶引入的杂质NCH3++NH3O2CatalystNCN+H2O起始原料可能引入的有机杂质：4-甲基吡啶3-甲基吡啶→3-氰基吡啶异烟酸（后续副产物）、异烟酰胺（后续中间体）水解反应引入的杂质：NCOOHNCH3NCNN

CONH2NCONHNH2异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生烟酰胺：3-氰基吡啶水解产物水解反应步骤中新产生或引入的可能杂质：未反应的起始原料4-氰基吡啶、反应副产物异烟酸，以及由3-氰基吡啶水解生成的烟酰胺缩合反应引入的杂质

：NCOOHNCH3NCNNCONH2NCONHNH2异烟酸：异烟酰胺水解产生3-吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物降解产物（文献）一、药学审评理念的变化二、“仿制药”和“创新药”的药学审评三、对原料药几个技术问题的讨论四、总结对药品研发和评价规律认识的

不断深入决定了审评理念需要不断调整，调整是为了顺应规律的要求审评理念的调整必然带来技术要求的变化，审评机构和研发单位需要合作应对我国药品监管法规体系、技术支撑体系尚不够健全，需要稳步推进