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MilanSmid,MD,PhDTutorial:QualityofPharmaceuticalIngredients,TBmedicines,Beijing,31March,2010抗结核药生物等效性

的展示⚫虽然药物可能在相同浓度和剂型中含有相同的有效成分，但是到达组织后由于药物的差别其活性部分的释放和吸收会有不同。疗效也将不同。⚫体外实验可以提供有价值的信息，但是这些信息对于指导产品的生物利用度或治疗疗效来讲不是十分可靠。⚫这些原理同样适用于TB药物。生物等效参照试验相同药物产

品可能的差别药物颗粒大小,..辅料制造方法设备制造场所批量….证明生物等效=治疗等效（值）(注:一般的,相同的溶解规范)生物等效的演示说明PD研究临床研究体外试验生物等效研究唯一特殊!或✓✓试验产品的一般要求药物生产质量管理规范

（GMP）批量试验批量商业批量不少于100000组或者工业批量的10%(高于任何一个都可以)所研究产品(T和R)的内容上的差别要求最好不超过5%增强检测两种产品之间差别的最大分析敏感性针对所选择的TB药物PQ推荐的参照产品⚫h

ttp://apps.who.int/prequal/info_applicants/BE/Comparators-TB2010-2February.pdf⚫市场选择–从管理严谨的机构负责管理的市场购买⚫信息需求–商标,经销商的发票,出

货,可靠性声明⚫剂量等价⚫固定剂量化合产物–相应的单一组件参照试验也是合理的–参照产品对基于BCS的生物豁免应用的适应性⚫其他的参照必须经过证明。建议咨询世界卫生组织（WHO）TBcomparators/1TBcomparators/2TBcompa

rators/3TBcomparators/4生物等效研究设计⚫单次剂量⚫两个阶段⚫交叉⚫健康志愿受试者⚫WHO可以提供计划设计的建议⚫正在准备TB药物的生物等效性试验的特殊指导分析方法⚫FDA工业指导–生物分析方法验证,2001年5月⚫ICH工业指导–

分析方法的验证:定义和术语,1995年6月–分析程序的验证:方法学,1996年11月生物等效研究的质量优良临床试验规范(GCP)是涉及受试人的试验有关的设计,指导,记录和报告试验的国际伦理和科学质量标

准。对此标准的依从能保证参与试验的受试者的权利、安全和福利得到保护；保证符合GCP所来源的赫尔辛基宣言，并保证临床试验数据时可靠的。BTIF生物等效试验信息形式http://who.int/prequal供申请者参考的信息仿制药，附录：陈述

生物等效性试验的信息BTIFBioequivalenceTrialInformationForm生物豁免的可能性⚫生物豁免应用的一般注意事项–http://apps.who.int/prequal/info_applicants/BE/BW_

general_2009February.pdf⚫“多来源(仿制药)药剂:建立互换性的注册要求指导原则”。参见:世界卫生组织专家委员会药物制备规范第四十报告。世界卫生组织，日内瓦。WHO技术报告组,No.

937,2006,附件7.–http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdfFDA–工业指导:“根据生物药剂学分类系统，含有一定活性部分/有效成分的及时释放固体口服剂型的体内生物-等价研究的免

除”(2000)EU-指导:“生物利用度和生物等效的调查研究指导原则的注解”CPMP/EWP/QWP/1401/98;5.1段TB药物生物豁免/1⚫生物药剂学分类系统(BCS)-基于生物豁免的申请:抗结核药物–h

ttp://apps.who.int/prequal/info_applicants/BE/BW_TB_2009February.pdf⚫具备生物豁免应用资格:⚫可能仅在特殊情况下的生物豁免乙胺丁醇(BCS3),异烟肼(BCS3/1),吡嗪酰胺(BCS

3/1)左氧氟沙星(BCS1),氧氟沙星(BCS1)TB药物生物豁免/2⚫仅针对单一组成成分⚫可接受的最高浓度:–乙胺丁醇400mg–异烟肼300mg–吡嗪酰胺酶400mg⚫有些辅料作为参照⚫试验产品成分的数量要和参照产品的数量非常类似–根据SUPAC(

Scale-UpandPostapprovalChanges,USFDA)指导原则，‘非常类似’被定义为每‘第一水平变化’–除非和参照中的分量相同，否则应避免使用乳糖和其他的‘还原糖’TB药物生物豁免/3⚫试验

产品和参照产品的体外分解在15分钟内至少要达到85%。如果分解属性类似且试验产品的组成与参照非常类似，在30分钟内达到至少85%的溶出度也是可以接受的。⚫不接受利福平产品的生物豁免–BCS2级–有疑问的理化性质⚫推荐的参照必须是

合适的–在15分钟和30分钟内溶出度至少要分别达到85%–生物豁免中不合适的参照在BE研究中可能可以接受基于BCS的生物豁免申请表如果申请者寻求免除基于生物药剂学分类系统的生物等效性研究，该设计的申请表是用来促进申请者与WHO的药物资格预审项目之间的信息交换的。更多

信息，请研究各个WHO生物免除指南文件。如果是为已经提交的产品额外的浓度申请生物免除，那么就不能使用申请表。应该使用一个独自的“额外浓度生物免除申请表”BCS-basedBiowaiverApplicationForm谢谢关注smidm@who.int