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第十章抗过敏药和抗消化溃疡药(Antihistaminedrugs)NHNCOOHNH2组胺酸脱羧酶NHNNH2肥大细胞和嗜碱性细胞组胺（H）受体HistamineReceptor释放分型H1变态反应拮抗剂抗过敏H2泌酸拮抗剂抗溃疡H3控制血压、心率和体温抗过敏药和抗消

化溃疡药1组胺受体分布及效应表受体类型所在组织效应阻断药支气管，胃肠苯海拉明H1子宫等平滑肌收缩异丙嗪及皮肤血管扩张氯苯那敏等心房，房室结收缩增强,传导减慢胃壁细胞分泌增多西米替丁H2血管扩张雷尼替丁等心室窦房结收缩加强,心率加快中

枢与外周负反馈性调节组胺thioperamideH3神经末梢合成与释放抗过敏药和抗消化溃疡药2第一节抗过敏药（组胺H1受体拮抗剂）经典的组胺H1受体拮抗剂非镇静性组胺H1受体拮抗剂作用特点按结构分类氨基醚类：盐酸苯海拉明乙二胺类哌嗪类：盐酸西替利嗪丙胺类：马来

酸氯苯那敏三环类：盐酸赛庚啶、氯雷他定、富马酸酮替芬哌啶类组胺白三烯缓激肽过敏疾病机理研究与过敏介质有关缓激肽拮抗剂白三烯拮抗剂组胺能神经抗过敏药和抗消化溃疡药3一、氨基醚类盐酸苯海拉明临床用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，对

支气管哮喘的效果较差。CHOCH2CH2N(CH3)2HCl在碱中稳定，遇酸易水解纯品对光稳定，含有二苯甲醇时光照颜色渐深。抗过敏药和抗消化溃疡药4茶苯海明临床上用作抗抗晕动病药。CHOCH2CH2N(CH3)2N

NNHNCH3OOCH3Cl抗过敏药和抗消化溃疡药5二、乙二胺类NCH2CH2R1R2N(CH3)2曲吡那敏CH2NSCH2NSCH2拼合原理西尼二胺美沙芳林生物电子等排交换R1R2抗过敏药和抗消化溃疡药6三、哌嗪类盐酸西替利嗪——新增药物选择性作用于H1

受体，作用强而持久(10mg/d),对M和5-HT受体的作用极小。由于含有易离子化的羧基，为非镇静类H1受体拮抗剂。ClCHNNCH2CH2OCH2COOH两性化合物，不易通过血脑屏障抗过敏药和抗消化溃疡药7四、丙胺类马来酸氯苯那敏（扑尔敏、氯屈米通）ClCHCH2CH2N

(CH3)2N*OHOHOO可换为高氯酸或N-环己氨基磺酸S-(+)活性强，药用外消旋体N,N-二甲基-g-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐抗组胺作用强而持久，临床用于多种过敏性疾病，副作用小，有嗜睡、口渴、多尿。抗过敏药和抗消化溃疡药8盐酸赛庚啶NCH3·HCl·1.5H2O环化两

个芳环部分邻位环化五、三环类较强H1受体拮抗活性(>氯苯那敏)、中度抗5-HT及抗胆碱作用。用于过敏性疾病的治疗。抗过敏药和抗消化溃疡药9氯雷他定——新增药物强效、长效（一日一次40mg）、选择性、非镇静H1受体拮抗剂。NNClOOCH3地氯雷

他定也是强效H1受体拮抗剂中性，酰胺水溶性大抗过敏药和抗消化溃疡药10富马酸酮替芬抗组胺活性约为氯苯那敏的10倍，临床上用于治疗哮喘，但有嗜睡副作用。NCH3OSOOHOHO抑制肥大细胞释放过敏介质(过敏活性物质阻释剂)，有强抗过敏作用。抗过敏

药和抗消化溃疡药11六、哌啶类——心脏毒副作用COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3（S）代谢物无活性羧酸代谢物：-COOH，1/3活性，不进入中枢，1996年美国上市依巴斯汀——非镇静类H1受体拮抗剂ONCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3HC19

90年上市，10mg/天特非那定——非镇静类H1受体拮抗剂副作用和解决方法局麻、抗肾上腺、解痉、拟交感、镇痛和抗5-羟色胺——提高H1受体选择性（药效）中枢抑制和镇静——限制药物进入中枢（药代），如:西替

利嗪抗过敏药和抗消化溃疡药12七、组胺H1受体拮抗剂和构效关系1.经典的通式：Ar2Ar1连接部分XCCNR1R2叔胺芳环5~6AoAr1为苯基，可有卤素或甲基取代；Ar2为苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。Ar1和Ar2可桥连成三环类。X为O、N或C原子。芳环与叔氮原子之间的距离为0.05n

m~0.06nm（2~3个原子）。抗过敏药和抗消化溃疡药132.两个芳环为非平面结构时，才有较好的活性；若为平面时抗组胺活性很低。3.立体化学与活性有一定关系。4.几何异构体一般是反式(E)>顺式(Z)。SCl(H3C)2NH2CH2CH氯普噻吨（

泰尔登）E型抗组胺活性>苯海拉明17倍，安定作用小。抗过敏药和抗消化溃疡药14第二节抗消化道溃疡药病因（平衡失调）针对关键环节治疗攻击因子：胃酸胃蛋白酶幽门螺旋杆菌抗酸（中和，抑制分泌）酶抑制剂，胃酶抑素杀菌防御因子：粘膜-重碳酸盐屏障胃粘膜血流胃

上皮更新内生性前列腺素加强粘膜屏障(硫糖铝、氢氧化铝等)抗溃疡药：组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、前列腺素类胃粘膜保护剂抗过敏药和抗消化溃疡药15三硅酸镁(三矽酸镁)、铝碳酸镁、碳酸氢钠(小苏打)等弱碱性物质抗过敏药和抗消化溃疡药16一、组胺H2受体

拮抗剂咪唑类：西咪替丁呋喃类：盐酸雷尼替丁噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁哌啶甲苯类：罗沙替丁碱性芳环柔性链（四原子）氢键键合极性基团X抗过敏药和抗消化溃疡药17碱性芳环四原子柔性链氢键键合平面极性基团H2受体谷氨酸阴离子残基COO-药效基团设计——生物等排原理（非经典的）碱

性芳环或极性基团互换——拼合原理（排列组合）立体定向排列——活性相关抗过敏药和抗消化溃疡药18西咪替丁——咪唑类治疗胃及十二指肠溃疡。中断用药后复发率高（80~90%）；与雌激素受体有亲和作用。NHNH3CSHNNC

NNHCH31977年上市第一代领头药物经灼热放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色氰基胍基从有机溶剂中得A晶(mp140-143oC)，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型(mp136-141oC)。抗过敏药和抗消化溃疡药19盐

酸雷尼替丁——呋喃类N’-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐强效（活性比西咪替丁强5~8倍）；速效；长效；副作用小。治疗胃及十二指肠溃疡。ONCH2CH3CH3SNH1979年第二代最畅销药物NHCH3NO2

HClE型，Z型无活性硝基脲抗过敏药和抗消化溃疡药20是目前选择性最高和作用最强的组胺H2受体拮抗剂，活性比西咪替丁大20~100倍，比雷尼替丁大6~10倍。适用于消化性溃疡、急性胃粘膜病变、反流性食管炎及胃泌素瘤。法莫替丁——噻唑类NH2N

NSH2NSNSO2NH2NH2胍基噻唑硫醚氨基磺酰脒基抗过敏药和抗消化溃疡药21二、质子泵抑制剂（H+/K+-ATP酶抑制剂）奥美拉唑——前药1988年上市吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环NHNCH3OSONCH3OCH3CH35-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺

酰基]-1H-苯并咪唑抗过敏药和抗消化溃疡药22作用机理——前药循环（酶复活靠再生）CH3ONHNSONOCH3CH3CH3H+H+pH=2Smiles重排CH3ONHNNCH3OCH3CH3+SOHCH3ONNNCH3OC

H3CH3+SH2O次磺酰胺次磺酸CH3ONHNNCH3OCH3CH3+SS酶CH3ONHNNCH3OCH3CH3不易通过膜的两种活性形式H+,K+-ATP酶Cys813和Cys892-SHpH<6时稳定，作用时间

长RSH（谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物，因量极少，故抑酶作用持久）CH3ONHNSNOCH3CH3CH3Smiles重排肝[O]S*抗过敏药和抗消化溃疡药231.在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定；具弱酸性和弱碱性。2.硫有手性，国内药用外

消旋体；3.为前药，在胃中H+的影响下，发生重排形成活性形式，对酶产生抑制作用；4.强效，20mg/d；5.愈合率高，复发率低，无严重副作用；6.具有抑制幽门螺旋杆菌的作用。与阿莫西林联用或再辅以甲硝唑的三联疗法，疗效和耐受性更好

。抗过敏药和抗消化溃疡药24