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抗高血压药的发展与研究Antihypertensivedrugs抗高血压药的发展与研究1抗高血压药Antihypertensivedrugs第一节、概述高血压基本定义高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性心血管损害的疾病;是最常见的慢性病；是心脑血管病最主要的危险因素。经非同日（一般间隔

2周）三次测量，血压≥140和/或≥90mmHg，可考虑诊为高血压。抗高血压药的发展与研究2分类1)按病因分：原发性高血压,继发性高血压;原发性占90%，原因未明继发性占5～10%，如肾A狭窄等2)按病情进展快慢分：缓进型高血压；急进型高血压；3)按舒张压高度及靶器官损害程度分：轻

度（1级），中度（2级），重度（3级）；抗高血压药的发展与研究3高血压的分类与诊断标准(WHO,1999）类别收缩压(SBP)舒张压(DBP)靶器官损害(mmHg)(mmHg)程度1级高血压140~15990~99尚无器官损伤2级高血

压160~179100~109已有器官损伤（中度）但功能尚可代偿3级高血压180110损伤的器官功能（重度）已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）抗高血压药的发展与研究43.病因与病理生理机制：病因尚未完全阐明:早期仅见全身小动脉痉挛—重要脏器供血↓—

功能障碍，器质性病变：心：外周阻力↑—左心室负荷↑—左心室肥厚、扩张—左心衰竭；脑：脑小动脉硬化—血压波动时—痉挛—形成血栓或动脉破裂—偏瘫，失语，神志不清；肾：肾小动脉硬化，狭窄，部分肾单位发生纤维化玻璃样变，另一部分则有代偿性肥大—

失代偿时—肾功能不全（尿毒症）。抗高血压药的发展与研究5高血压防治的基本理念1.高血压是可控的，大多数需长期治疗;2.降压治疗的好处公认，可降低高血压患者脑卒中及心脏病风险;3.降压治疗要达标；4.高血压可改变的危险因素：超重/

肥胖,高盐饮食，长期过量饮酒，长期过度精神紧张。抗高血压药的发展与研究6抗高血压常分为四大类:交感神经阻滞药、血管舒张药、影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药和利尿药第二节抗高血压药的分类抗高血压药的发展与研究7一交感神经阻滞药1.中枢性抗高血压药◼中

枢性降压药主要是使药物进入中枢后能抑制2受体和咪唑啉受体，降低交感神经冲动的发放，使心率减慢，心输出量及外周阻力降低，从而使血压下降。◼临床主要适用于原发性高血压，主要代表药物有可乐定，甲基多巴等.抗高血压药的发展与研究8可乐定clonidine降压机

制：激动中枢的2、I1咪唑啉受体→中枢抑制神经元兴奋→外周交感活性↓。①选择性激动延脑孤束核次一级神经元突触后膜的α2受体；②激动延脑腹外侧核吻侧段的I1咪唑啉受体（I1-imidazolinerece

ptor）；③激动中脑阿片受体。与其降压和治疗阿片类药物的戒断症状有关。抗高血压药的发展与研究92.神经节阻断药又称N1胆碱受体阻断药（Ni-chlolinoceptorblockingdrugs）。一类能阻

断神经节传递功能的药物。药物与神经节细胞中的N1胆碱受体结合，竞争性阻断了递质乙酰胆碱与N1受体结合，妨碍了神经冲动在神经节中传递，引起血压降低。其代表药物有美加明：抗高血压药的发展与研究10神经节阻断药在过去曾用于治疗高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且其降压作用过强过快，故现已

少用于治疗高血压，主要用于醉辅助药物以发挥控制性降压作用.美加明（mecamylamin）属于非去极化竞争性拮抗剂，只偶尔用于高血压急症、恶性高血压、高血压脑病、急性心衰和高血压危象的治疗。抗高血压药

的发展与研究113.抗去甲肾上腺素能神经末梢药这类药主要作用于中枢和外周的肾上腺素能神经的末梢部位，与末梢囊泡膜上的胺泵结合，抑制递质再摄取从而是交感神经功能减弱，血压降低。利血平（reserpine）利血平为肾上腺素能神经抑制药，可阻止肾上腺素能神

经末稍内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭。抗高血压药的发展与研究124.肾上腺素受体阻断药1)β受体阻断药降压机制：①阻断心脏β受体→减少心输出量；②阻断肾小球旁器β1受体→抑制肾素分泌；③阻断突触前膜的β2受体→抑制其正反馈作用，NA释放↓；④

阻断中枢β受体→外周交感活性↓⑤改变压力感受器的敏感性；⑥增加前列环素的合成。抗高血压药的发展与研究13普萘洛尔（propranolol）又称心得安，非选择性β受体阻断药。血药浓度个体差异大。适用于伴有心绞痛、脑血管病变的高BP。美托洛尔（metoprolol）选择性β1受体

阻断药,因首过效应生物利用度仅为40%，用于治疗高血压和心绞痛。抗高血压药的发展与研究142）α1受体阻断药哌唑嗪（prazosin）〔作用机制〕◆选择性阻断血管平滑肌突触后膜α1受体，◆阻断突触前膜α2受体的作用弱，故降压时心率加快不明显

，抗高血压药的发展与研究15二血管舒张药1、直接舒张血管药◼直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力；◼不抑制交感神经活性，不引起直立性低BP；◼激活交感神经，心输出量↑、心率↑、心肌耗氧↑，冠心病易引发心绞痛；◼反射性增加醛固酮分泌→水钠潴留；◼可增加高血压患者的心肌肥厚程度。合用利

尿药及β受体阻断药加以纠正抗高血压药的发展与研究16肼屈嗪hydralazine◼直接扩张小动脉，降压机制是通过血管内皮细胞释放NO，也能使血管平滑肌细胞膜超极化而干扰Ca2+内流，使血管平滑肌松弛。◼适于中、高度高血压，很少单用抗高

血压药的发展与研究172、钙通道阻滞药钙通道阻滞剂能与钙离子通道特异性结合，产生阻断作用，抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，心肌做功量喝耗氧量减少。因此临床主要用于抗高血压，此外还用于抗心律不齐和抗心绞痛。抗高血压药的发展与研究18第一代：硝苯地平、维拉帕米

、地尔硫卓；硝苯地平（nifedipine）生物利用度较高，t1/2约3～4小时。适用于治疗轻、中度高血压，与利尿药、β受体阻断药合用能增强降压效果。不良反应主要由扩张血管引起，常见有眩晕、头痛、反射性心率加

快、面部潮红、踝部水肿、皮疹等。抗高血压药的发展与研究19第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。尼索地平尼索地平二氢吡啶类钙拮抗剂。对平滑肌、心肌的钙通道有特异阻断作用，可使周围血管扩张、阻力下降，从而

使血压下降.抗高血压药的发展与研究203、钾通道开放药（potassiumchannelopeners，K+channelopeners，KCO）钾通道激活药(potassiumchannelactivators)一类新

型的血管扩张药抗高血压药的发展与研究21吡那地尔（pinacidil）为强血管扩张药，主要用于轻、中度高血压,与利尿药、β受体阻断药合用可提高疗效，减轻水肿和心率加快副作用。抗高血压药的发展与研究22三影响血

管紧张素II形成和作用药1.血管紧张素I转化酶抑制药（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）巯基类：卡托普利；羧基类：依那普利；磷酰基类：福辛普利为代表。抗高血压药的

发展与研究23临床首先应用的是卡托普利(Captopril),作用强并可以口服，适用于各型高血压和急、慢性充血性心力衰竭。副作用：少数病人出现皮疹和味觉消失等。后来又合成了一些不含巯基的类似物。比如：赖洛普利，螺普利，雷米普利，喹那普利，西那普利等。含酯结构多

数为前体药物。NOSHCH3OHO12抗高血压药的发展与研究242.血管紧张素Ⅱ受体拮抗药血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂(ARB)是近年来问世的新一类血管扩张剂,是目前国内外应用评价最高的一类药。至今已被证实的血管紧张素∀受体有2种亚型,即AT1和A

T2,目前在临床上应用的为AT1受体阻滞剂。主要品种有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和他索沙坦。其中坎地沙坦降压作用最强,厄贝沙坦的降压作用强度明显大于氯沙坦和缬沙坦。抗高血压药的发展与研究25氯沙坦losartan

强效的选择性AT1受体可逆性阻断药。♦部分在体内转变的活性代谢产物EXP-3174，较母体强10～40倍，t1/2长，血浆浓度达峰时间晚，母体与代谢产物的双重作用表现出24小时平稳降压。♦对AT1受体的选择性大于AT2受体1000倍。阻断AngⅡ的效应。不引起肾小球滤过率降低

甚至可升高，表现出更好的肾脏保护作用。抗高血压药的发展与研究26五利尿药利尿剂近年来，利尿剂在高血压治疗中的基础地位已得到公认，并作为一线基础用药列入高血压治疗指南。主要用于轻、中度高血压，尤其是老年

高血压或并发心力衰竭者。抗高血压药的发展与研究27吲达帕胺indapamide吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用，降血压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，为一理想的长效降压药。1直接舒张小动脉，血管壁张力↓，对升压物

质的反应性↓，阻滞钙内流有关，细胞内钙↓，钙拮抗作用。2促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚等。抗高血压药的发展与研究28第三节抗高血压药的发展趋势目前抗高血压的各类药物，虽然可以有效降低血压，但也有明显的缺点。a、它们的降血压作用持续时间一般都比较短(几小时或1d)，患者至少每

天服药一次；b、单药使用时血压有效控制率不高(40％一60％)；c、许多降血压药价格昂贵；d、各种抗高血压药物或多或少都有某些不良反应，这些都会影响治疗的依从性。抗高血压药的发展与研究29END抗高血压药的发展与研究30