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抗恶性肿瘤药专业知识讲座概述恶性肿瘤的传统治疗方法•手术•放疗•化疗抗恶性肿瘤药专业知识讲座2化疗适应证•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者•

实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者抗恶性肿瘤药专业知识讲座3化疗的两大障碍•毒性反应•耐药性抗恶性肿瘤药专业知识讲座4恶性肿瘤治疗的新方向•生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗•基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞抗恶

性肿瘤药专业知识讲座5恶性肿瘤治疗的新药物•生物反应调节药（如干扰素，Gleevec）•肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）•肿瘤细胞凋亡诱导药•抗肿瘤侵袭及转移药•新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）•肿瘤耐药性逆转药•纳米药物（抗体包衣、高分子包

裹、磁性）抗恶性肿瘤药专业知识讲座6一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。此周期有两个检查点（checkpoints）：检查点1，G1和S期之间；检查点

2，G2和M期之间。抗恶性肿瘤药专业知识讲座7抗癌药物作用靶点：S期，M期。有些对细胞周期作用复杂一些。细胞周期的变化依赖于不同的正性和负性调节力间的平衡。正性调节力：刺激细胞进入细胞周期的生长因子、周期

素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。周期素结合到cdks上并调节其活性，进而控制细胞周期的酶活性。抗恶性肿瘤药专业知识讲座8◼周期素周期素/cdks的D家族刺激细胞经过G1期；D周期素/cdk复

合体加上E/cdk促进细胞进入并经过S期；周期素A/cdk促进细胞经过S期；周期素B/cdk促进细胞经过G2期。◼周期素/cdks的的调节受多种负性调节力调制，包括结合到cdks上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因

如p53和视网膜母细胞瘤基因（Rb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车”。如果有DNA损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点1，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。抗恶性肿瘤药专业知识讲座9癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱①生长因子

功能异常②周期素/cdk功能异常③癌基因引起DNA合成异常④由于肿瘤抑制基因突变而导致的负性调节力降低。抗恶性肿瘤药专业知识讲座101，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方

面起重要作用。2，研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用。3，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-β酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。4，不同基因产物如p53调制和控制细胞凋亡；bcl-2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。2.细胞凋亡（apoptosis）抗恶性肿瘤药专业知识讲座11◼细胞分化过

程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起DNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其端粒酶。◼（telomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分

裂停止的基础，95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。3.细胞增殖失控与端粒酶抗恶性肿瘤药专业知识讲座12◼正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。细胞分化抗恶性肿瘤药专业知识讲座1

3◼由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。转移抗恶性肿瘤药专业知识讲座14◼

肿瘤抑制基因（Cancersuppressivegene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。肿瘤抑制基因抗恶性肿瘤药专业知识讲座15◼癌基因最初的定

义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc)原癌基因抗恶性肿瘤药专业知识讲座16第一节抗肿瘤药物的分类

及作用机制一、分类1.根据药物化学结构和来源分类•烷化剂•抗代谢药•抗肿瘤抗生素•铂类配合药•植物来源的抗肿瘤药物•激素•其它（铂类、酶）抗恶性肿瘤药专业知识讲座172.根据抗肿瘤作用的生化机制分类•干扰

核酸生物合成的药物•影响DNA结构与功能的药物•干扰转录过程和阻止RNA合成的药物•干扰蛋白质合成与功能的药物•影响激素平衡的药物抗恶性肿瘤药专业知识讲座18二、作用机制1，细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增

殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制→无限增殖状态机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡抗恶性肿瘤药专业知识讲座19第二节常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）1.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄

胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他

滨（capecitabine)3.嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide）：慢粒；同步化

（G1期）。5.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。抗恶性肿瘤药专业知识讲座21◼二、影响DNA结构与功能的药物1.烷化剂•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧

基、羟基、磷酸基）起烷化反应→交叉联结或脱嘌呤→DNA链断裂或复制时碱基配对错码→DNA结构和功能损害/细胞死亡抗恶性肿瘤药专业知识讲座22•分类及代表药（1）氮芥类氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：P450

醛磷酰胺→磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛→化学性膀胱炎。（2）乙撑亚胺类塞替哌(Thiotepa,TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸

酯类白消安(busulfan;马利兰,myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lo

mustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。抗恶性肿瘤药专业知识讲座232.破坏DNA的抗生素类•博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合→DNA链断

裂→复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。•丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。抗恶性肿瘤药专业知识讲座243.破坏DNA的铂类配合物•顺铂(c

isplatin,DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂(carboplatin)4.拓朴异构酶（I或II）抑制药•喜树碱(campt

othecine)和羟喜树碱：I；S期，G2→M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。•鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。抗恶性肿瘤药专业知识讲座25三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物•共性：

抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。•放线菌素D(dactinomycin)：G1期；G1→S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。•柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋

巴瘤、实体瘤；心脏毒性。•普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。抗恶性肿瘤药专业知识讲座26四、干扰蛋白质合成与功能的药物1，微管蛋白活性抑制药影响微管装配和纺锤丝形成→有丝分裂停止(M期)•长春碱(vinbla

tine)和长春新碱(vincristine)：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。•紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。抗恶性肿瘤药专业知识讲座272.干扰核蛋白体功能的药物•三尖杉酯碱(harringtonine)和高-(homo-)

：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损害。3.影响氨基酸供应的药物•门冬酰胺酶(asparaginase)：急淋；过敏反应、精神症状。抗恶性肿瘤药专业知识讲

座28五、调节体内激素平衡的药物补充或拮抗→调节平衡•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋。•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌。•雄激素：晚期乳腺癌•选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌。抗恶性肿瘤药专业知识讲座29第三节抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐

药性一、用药原则1，从细胞增殖动力学考虑使用周期特异和非特异性药物。2.从生化机制考虑MTX+6-MP3.从毒性考虑减少毒性重叠；降低毒性4.从抗瘤谱考虑抗恶性肿瘤药专业知识讲座30二、毒性反应1.近期毒性（1）共有反应•骨髓抑制：

除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶•消化道反应：恶心、呕吐•脱发抗恶性肿瘤药专业知识讲座31（2）特有反应•心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱•呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX•肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类•肾和膀胱毒性：CTX、顺铂•神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰

胺酶•过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇抗恶性肿瘤药专业知识讲座322.远期毒性•第二原发性恶性肿瘤•不育和致畸三、耐药性•天然耐药性(naturalresistance)：G0期•获得性耐药性(acquiredresistance)•多药（向）耐药性(mu

tildrug-，pleiotropic-)抗恶性肿瘤药专业知识讲座33【思考题】1，MDR，生长比率2，试述抗恶性肿瘤药物的生化作用机制3，试述抗恶性肿瘤药物的联合用药原则。抗恶性肿瘤药专业知识讲座34