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SUMMERTEMPLATE抗动脉粥样化药第28章调血脂药与抗动脉粥样硬化药◼动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。◼动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广，其中降血脂药是重要的一类。二、调血脂药抗高血脂症药按作用机

制的不同可分为：◼1.主要降低TC及LDL药物◼2.主要降低TG及VLDL药物1.影响胆固醇合成的药物：HMG-CoA还原酶抑制剂◼【化学结构】◼【药理作用】◼【应用】◼【不良反应】OCH3HOOHOCH3HCH3OCH3洛伐他汀◼胆固醇生物合成主要在肝中进行，其合

成量几乎占全身合成量3/4以上。合成从两分子乙酰辅酶A缩合开始。合成过程中HMO-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶。抑制其活性则阻断肝脏的胆固醇合成。◼洛伐他汀是从土曲酶株分离出来的，口服后被水解，将内酯环打开，从无活性变成有活

性的羟基酸，是有效的HMO-CoA还原酶抑制剂。可降低LDL-胆固醇。【药理作用】【应用及不良反应】◼用于各种原发性和继发性高胆固醇血症，因高胆固醇血症造成高心肌梗塞危险的病人。◼少数病人有胃肠道症状、头痛和皮疹，转

氨酶升高。2.影响胆固醇吸收的药物：胆汁酸结合树脂—考来烯胺◼【化学结构】◼【药理作用】◼【应用】◼【不良反应】【化学结构】◼考来烯胺又称消胆胺、降脂树脂1号。为碱性阴离子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，亲水而不溶于水，其化学结构为：CHCH

CH2N+(CH3)3Cl-CH2CHCH2nCH2【药理作用】◼摄入的脂类，经过水解，在胆汁酸的帮助下，在十二指肠的下部和空肠的上部被吸收。口服考来烯胺后，与胆汁酸结合，降低对外源性胆固醇的吸收和增加对肝内内源性胆固醇代谢，降低低

密度脂蛋白（LDL）水平，最终降低胆固醇浓度。降低TG及VLDL药物◼广谱调血脂药◼降低TG及VLDL◼抗动脉粥样硬化及冠心病烟酸贝特类（吉非贝特）Compactin(ML-236B)是人们发现的第一个HMG-CoA-RI，于1976年由日本人远藤从桔青霉菌的代谢产物

中发生，由于种种原因，该品除作工具药外未能推向市场。洛伐他汀是推向市场的第一个HMG-CoA-RI，由远藤及Albort等于1979年及1980年首次从土曲霉的发酵液中发现。由美国默克公司开发并于1987年上市，上市即畅销

。1989年，1990年及1994年3年销售额分别达5.6，7.5和11.4亿美元。辛伐他汀是一个半化学合成的本类药，由默克公司于1988年推向市场，在1994年销售额即达13.69亿美元，排名占所有畅销

药物第5位。美国开发治疗高胆固醇血症的降血脂新药之后,1983年Serikawa等从ML-236B经生物转化得到一个新的羟基化合物即普伐他汀，由日本三共株式会社开发并于1989年推向市场，次年仅在日本的销售额即达100亿日元。氟伐他汀是第一个全化学合成的HMG-CoA-RI，由瑞士Sando

z公司于1994年在英国首次推向市场。因其为全化学合成，优点似乎较多，不良反应发生率及与其它药物的相互作用远远低于上述3种，生产成本及临床剂量低也为其竞争优势。a西伐他汀是拜耳公司于1997年4月14日在英国上市的最新HMG-CoA-RI，并很快会在欧共体其它国家上市，因

其使用剂量极低，降血脂效果最强，副作用发生率低，在同类药市场上极具竞争力。血脂康是拥有我国自主知识产权的优秀调脂药,上市十年来一直关注海外市场,作为现代中药的优秀代表,在进军中药国际化道路上做了大量尝试。其原料特

制红曲产品在上市初期即在美国本土做了临床研究,近几年相继在新加坡、台湾、挪威、美国等国家和地区做了大量的基础及临床研究,部分研究已经完成,结果证实了其在不同人群的调脂疗效及安全性。北京大学的生物学家从众多红

曲菌种中筛选出一株红曲菌在它的代谢产物中发现了能降低血清胆固醇的天然他汀类物质。经过了大量的工作将野生菌种变异为生产菌种,使之能产生高含量、稳定的、适合制药的人体合成胆固醇关键酶仕和恰一还原酶特异性抑制剂天然他汀类物质，同时还能产生许多对人体有益的成分如必需氨基酸、不饱合脂肪酸等

等。特制红曲现在已经用于制药,即血脂康胶囊。北大维信的"血脂康胶囊"和成都地奥的"脂必妥片"，每年达上亿元的收入。这类红曲产品已作为膳食补充剂成功进入北美市场，其原料出口价格高达3～4万美元／吨。红曲古代称丹曲既是中药又是食品是用红曲霉属

真菌接种于大米上经发酵制备而成的。作为传统中药,明代李时珍在《本草纲目》评价它说“此乃人窥造化之巧者也,奇药也”,在许多古代中药典集中记载本品具有活血化淤、健脾消食等功效,高胆固醇血症及其相关心血管系统疾患已对西方人的健康和生命构成相当威

胁，HMG-CoA-RI以其独特的作用机制及令人满意的临床疗效而倍受医患青睐。此类产品的开发已成为制药厂商追逐的热点。先后已有5种产品在世界各地上市，在产生巨大社会效益的同时，也为开发商带来了可观的经济效益，充分体现了高

技术创造高效益的优势。从理论上讲本类药的副作用有两个方面。第一，由于羟甲戊酸被抑制而产生的影响。羟甲戊酸代谢的最终产物主要是胆固醇、多萜醇和辅酶Q。而胆固醇是细胞膜和某些激素的前体物，多萜醇是糖蛋白的组成成份，辅酶Q是线粒体电子传递的传递体。都

具有重要的生理作用。正常治疗量时，本类药对这些化合物的生成和作用似不产生有意义的影响。第二，药物本身的直接作用。在临床应用中，本类药副作用的发生率很低，常见的有胃肠道反应：如腹痛、腹泻、便秘、胃肠胀气等，还有头痛、失眠；肌无力伴血浆肌酸磷酸激酶浓度升高少见。肌病的病因目前仍很难确定

，一般其发生率小于千分之一，但如果同环孢素、烟酸、氯贝特类、红霉素等连用，将增加横纹肌溶解等肌病的发生率，故联用药物须慎重。对于有潜在肝代谢或排泄障碍、胆汁郁积的患者，应用此类药极易达中毒水平。用药后的生化改变包括：ALT、AST、CPK的升高，有1%的患者在使用洛伐他汀的第1年中发

现ALT升高。因此，在治疗的第1年，应每隔6～8周检测一次肝功能，之后每3～4个月复查一次。有报道称，氟伐他汀引起的肝功能异常及肌肉酸痛发生率较其它的HMG-CoA-RI要低，西伐他汀的肌肉副作用及与其它药物的相互作用也低于其它同类药。但长期用药仍应注意上述事项。谢谢你的阅读❖知

识就是财富❖丰富你的人生71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰74、路漫漫其修道远，吾将上下

而求索。——屈原75、内外相应，言行相称。——韩非