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计算机辅助药物设计简介课件简介2▪在二十世纪八十年代初期计算机辅助分子造型术▪该技术与合理药物设计相结合–（RationalDrugDesign）▪发展成现总称为计算机辅助药物设计的一大类方法▪新药研究的工具合理药物设计3▪药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和

另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合产生–分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合–可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗研究内容4▪研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用▪早期用示意图和各种分子模型–直观地表示小分子和大分子

之间存在立体空间和化学结合作用二氢叶酸还原酶的分子模型（1）小棍模型5二氢叶酸还原酶的分子模型（2）CPK模型6二氢叶酸还原酶的分子模型（3）显示肽主链的模型7计算机辅助分子造型术的优越性8▪在显示器

屏幕上建立三维化学分子结构模型▪利用多年来计算化学（ComputerChemistry）的成果▪在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用–使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置–得到蛋白质分子的三维结构的模型计算机辅助分子造型术的

优越性（续)9▪在屏幕上随心所欲地移动分子–围绕假定的轴旋转–翻转并移向某个部位–可使特定的键转动▪可以计算分子的性质–两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状–分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质▪研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等屏幕上随意处理10▪利用图示化的

技术，化学家可在显示器屏幕上随意–剪裁–连接–建造–组合分子▪使之适应所作用的大分子–如：受体、酶和DNA小分子和大分子结合的示意图NSHHNHOHCOOHOTry105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:HNSer70:OG(below)P

enG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn17011CADD的问世12▪计算机辅助分子造型术一问世就成合理药物设计的最有力的工具–直观–能够定量计算相互作用的影响–极易操作▪两者结合即成计算机辅助药物设计的方法–从根本上改变了药物设计的工作方

法内容13▪包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法–分子造形术（MolecularModel）–分子作用力学方法（MolecularMechanics）–分子动力学方法（MolecularDynamics）–静电学方法（Electrostatics）–量子力学方法（Quant

umMechanics）内容（续）14–计算化学方法（ComputationalAlchemy）–对接术（Docking）–从头设计法（DeNovoDesign）–构象分子场分析方法（ConformationalMolecularFieldAnalys

is，Comfa）–3-D定量构效关系（3-DQSAR）–药效结构模型法（PharmacophoreModeling）广义的计算机辅助药物设计15▪利用计算机搜寻，检索资料，处理信息–受体和酶的X-衍射数据库–蛋白质的立体结构数据库–组合化学（Combinatio

nChemistry）–和高通量筛选（HighThroughputScreen）▪也都必须使用计算机处理研究问题的分类16▪根据受体的化学和几何结构是否已知▪把研究的问题分成两大类–对接问题（DockingProblem）–和确定药效结构问题（IdentifyingthePharmacophor

eProblem）对接问题17▪受体的结构已知▪目标为设计可置于受体的连接腔里，形成低内能的受体-药物复合物的小分子药物–研究对相互结合作用的准确描述–如何从一个巨大的数据库中选出适合受体连接腔的配体分子。对接问题示意18对接问题的限制1

9▪但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过的受体的数量较少▪大部分受体的三维结构都不清楚确定药效结构问题20▪通过实验发现受体的配体▪利用配体的几何结构和化学特征，通过计

算机的帮助得到受体的信息▪得到该类药物的药效结构（Pharmacophore）确定药效结构问题的研究方法21▪在分子构象的三维结构中，假定某个部分或几个部分是药效结构▪检查这些分子的不同活性，相应的形状和不同的化学结构，来确

定该类分子的药效结构▪假定药效结构，用作设计更具活性药物的先导▪验证假定的药效结构并使之更精确药效结构示意（1）2223药效结构示意（2）CADD的作用▪可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具有特定的生物活性的大

量的待选分子数，减至较少的数目▪能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的待选分子，供进一步研究▪对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药物设计的先导化合物2425实例虚拟筛选▪美国加州大学的研究人员以H

IV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究–用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构–再以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出分子进行对比，叠合，打分–然后对分数高的进行筛选–溴哌醇BrNOHFO现状26▪现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设

计的研究都是一个基本的工作▪在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力发展该技术27主要学习内容28▪计算机辅助药物设计–发展–研究内容–方法–分类–示例–展望▪谢谢！2930