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化学治疗药物概论2化学治疗（chemotherapy，化疗）➢定义：对病原微生物（细菌、病毒、寄生虫）及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。（Ehrlich1913提出）➢分类：•抗微生物药(antimicrobialdrug)•抗寄生虫药(antiparasiticdrug)•抗癌药(

anticancerdrug)化学治疗药物概论3抗微生物药物(antimicrobialdrugs)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。✓抗菌药(antibacterialdrug

s)✓抗真菌药(antifungaldrugs)✓抗病毒药(antiviraldrugs)化学治疗药物概论4抗病原体作用耐药性机体化学治疗药物概论5历史与现实History.PasteurandJoubertswereamongthefirsttorecognizethepotentialofmi

crobialproductsastherapeuticagents.In1877,theypublishedtheirobservationsthatcommonmicroorganismscouldinhibitgrowthofanthraxbacilliinUrine.化学治疗药物概论6

发现———震惊一时的辉煌1935年:染料百浪多息—磺胺类药(德国)面世多马克—1939年的诺贝尔奖青霉素1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣化学治

疗药物概论7肺结核—绝症1952年—瓦克斯曼发现链霉素—诺贝尔奖氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、头孢菌素（1959年）、奎诺酮类（1980年）……抗

菌素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话抗生素被科学家誉为THECROWNJEWELSOFMEDICINE化学治疗药物概论8人类自大美国医事总署1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的

事就是好好地研究癌症和心血管疾病。耐药细菌—新的面目《时代》杂志1994年9月封面故事《细菌复仇记》（vengeoftheKillerMicrobes）：具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由

于自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风化学治疗药物概论9第一节：常用术语化学治疗药物概论10抗菌素（antibacterialagents）：抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。

antibioticsaresubstancesproducedbyvariousspeciesofmicroorganisms(bacteria,fungi,actinomycetes)thatsuppressthegrowthofoth

ermicroorganisms．.化学治疗药物概论11抑菌药（bacteriostaticdrugs）抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用杀菌药（bactericidaldrugs）抑制病原菌生长繁殖，杀灭病原菌

化学治疗药物概论12抗菌谱（antibacterialspectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围,是临床选药的基础窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广化学治疗药物概论

13抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力最低抑菌浓度（minimuninhibitoryconcentration,MIC）体外抑制病原菌生长的最低药

物浓度最低杀菌浓度（minimunbactericidalconcentration,MBC）体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度化学治疗药物概论14化疗指数（chemotherapeuticindex）评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/E

D95化疗指数(>3-5)，治疗效果，毒性，临床应用价值化学治疗药物概论15抗菌药物后效应（postantibacterialeffect,PAE）定义：撤药后仍然存在的抗微生物效应．是指抗菌药物体内浓度虽已低于最小抑菌浓度(MIC)，但仍在一定时间里发挥持续抑菌作用•时间依赖型药物：决

定疗效的参数是血药浓度高于MIC的时间即T/MIC，要求达到给药间隙时间的40-50%。如β内酰胺类抗生素•浓度依赖型药物：主要参数是峰值浓度（Cmax）/MIC和药时曲线下面积（AUC）/MIC（A

UIC）。如氨基糖苷类；喹诺酮类具有抗生素后效应化学治疗药物概论•首次接触效应（Firstexposeeffect）抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再

起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。•耐药性（Resistance）病原体对化疗药物的耐受性。多药耐药（multipledrugresistance,MDR）:3种以上泛耐药（pandrugresistance,PDR）:所有敏

感药超级细菌：PDR和部分MDR16化学治疗药物概论17第二节抗菌药物作用机制化学治疗药物概论18细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质G+：壁质（黏肽、多糖肽）50%-60%耐胞内20-30个大气压的渗透压G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Por

in蛋白一.干扰细菌细胞壁合成化学治疗药物概论19Pepti-DoglycanLayers细胞膜细胞壁外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏

肽化学治疗药物概论21A作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物磷霉素、环丝氨酸B作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物万古霉素、杆菌肽C作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物β-内酰胺类化学治疗药物概论22二.损伤细菌细胞膜及其功能抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类

物质抗G-菌多肽类抗生素吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细菌体内重要成分外漏细菌死亡化学治疗药物概论231.抑制细菌核酸合成➢影响细菌叶酸代谢➢抑制核酸合成喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶利福霉素类：抑制RNA聚合酶氟胞嘧啶：抑

制腺苷酸合成酶三.影响细菌体内生命物质合成化学治疗药物概论24影响细菌体内生命物质合成2.抑制细菌蛋白质的合成氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长化学治疗药物概论25化学治疗

药物概论26第三节细菌耐药性发生机制化学治疗药物概论27耐药机制一产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺类酶——水解酶氨基苷类抗生素钝化酶——合成酶其他灭活抗菌药物的酶化学治疗药物概论28耐药机制二抗菌药作用靶位改变通过：靶酶与抗生素结合的亲和力下降；靶酶的生成减

少；或产生新的靶酶。β-内酰胺类耐药：靶酶PBPs改变链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌呤甲基化化学治疗药物概论29耐药机制三细胞外膜通透性降低细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌外膜：铜绿假单胞菌——天然耐药通道蛋白

丢失：β-内酰胺类（2）G+菌：细胞壁坚厚化学治疗药物概论30耐药机制四细菌对抗菌药物的泵出作用特点：（1）主动泵出：需能量（2）非特异性（3）产生多重耐药性（4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成（5）主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素

类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药化学治疗药物概论31化学治疗药物概论临床上常见多药耐药细菌•耐甲氧西林金黄色/表皮葡萄球菌（MRSA/MRSE）•青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）•万古霉素耐药肠球菌（VRE/VREF）•超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)介导革兰阴性杆菌•

I型酶((AmpC)介导的肠杆菌•对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌•喹诺酮耐药大肠埃希菌（QREC）32化学治疗药物概论目前临床上七种超级细菌：33NewDelhimetallo-beta-lactamase1，Ⅰ

型新德里金属β-内酰胺酶化学治疗药物概论34谢谢化学治疗药物概论