【文档说明】发现新药或新的先导化合物优化药物的药动学性质Rational课件.ppt，共(30)页，413.373 KB，由小橙橙上传

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发现新药或新的先导化合物优化药物的药动学性质Rational1.发现新药或新的先导化合物SNNOONH2NH2NH2SOONH2NH2从代谢产物发现活性更强/毒性降低的药物通过代谢途径发现新的活性物质2.优化药物的药动学性质ADM

Ei.调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率ii.调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位）己烯雌酚（治疗前列腺癌，雌激素副作用）己烯雌酚磷酸酯PC组织磷酸酯酶含量高，定向分布到癌组织，降低副作用NSNNFFFORR=HFluf

enazine氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天R=CO(CH2)5/8CH3庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周iii.提高药物生物利用度提高在体内有效成分的利用NSNHOOOOOONH2CH3CH3CH3CH3CH3HHNSNHOOOHONH2CH3CH3

Ampicillin，胃肠道离子形式，F=20%~30%NSNHOOOOOOONH2CH3CH3CH3HHPivampicillinlenampicillinF=95%,体内抗菌作用2~4X，血药浓度高，t1/2长iv.增加药物稳定性OOOHOHOHCH3OOOHOHOHCH3OP

rostaglandinE2前列腺素E2缩酮类前药，稳定性增加，可口服，体内代谢释放3.合理设计新药（RationalDrugdesign,LeadOptimization）Lead有作用弱，药代性质不合理，毒副作用等缺点通过

结构修饰，改善药物的各种性质结构修饰方法之一：利用药物代谢原理软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径→无毒无药理活性的代谢物硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大）前药prodrug•

Albert,A.(1958)提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物•Harper1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。•前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性

，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。–载体连接前药（carrier-linkedprodrug）–生物前体（bioprecursor）•前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段

或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等反应）；药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）前药的特征•原药与载体一般以共价

键连接•前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物•前药应无活性或活性低于原药•前药与载体分子应无毒性•前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。前药制备方法：醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、

酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟NOOHO前药1.改善药物吸收、生物利用度NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+invivoinvivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+++匹

氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨苄西林Ampicillin•氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）•前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）•巴氨西林释放出的载体是体内存在的物

质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好•口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当•前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多•匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性

口服吸收好ONNSNOHNOHONNSNOHNOC3H7CO噻他洛尔Cetamolol丁酰噻他洛尔角膜吸收增加4－6倍PhCH2CH2CHNHCHCOCOOHCH3NCOOHPhCH2CH2CHNHCHCOCOOC2H5

CH3NCOOHEnalaprilatEnalapril依那普利OONNCH3NNCH3HOOORNNCH3OOOROR毛果芸香碱Pilocarpine提高角膜渗透，水溶液稳定存放增加水溶性Diazepam酰胺酶NClCH3OHNON+H3RONClCH3OON+H3NNClCH

3O青蒿琥酯二氢青蒿素OOOCOCH2CH2COONaOOOOOHOOOOPhHNBzOOAcOHOOHOOPhAcOHRROHTaxolOOOHOOOSOOOCH3OON+AcO-watersolubility(mg/ml)<0.0040.501.21.4前药2.延长作用时间OOOHOHO

HOHNHNHOOOHONNOHOOHONH2HONNOHOOHONHCO(CH2)20CH3酰胺酶Cytarabine阿糖胞苷Enocitabine依诺他宾常用化合物：OONNH2CH3CH3Pamoicacid+碱性药物be

nzathineprocaine+酸性药物控释一般依靠制剂方式实现NSNNFFFOHC9H19COOHNSNNFFFC9H19COO大分子药物载体系统－聚合物前药：N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物（阿霉素）右旋糖苷（柔红霉素）polyK(甲氨蝶呤）表11-27IgzyxNHCHCONHC

HCNHCHCOOO-NHNHOOONClClFlufenazine（作用时间1天）药效2~4周前药3.消除不适宜的制剂性质乌洛托品醋酸甘油氯霉素磷酸酯（无痛）氯洁霉素Methenamine泌尿系6H2O4H+6CHO4NH4+NNNNTriacetinCH2OCO

CH3CHOCOCH3CH2OCOCH3R=HChloramphenicolR=COC15H31ChloramphenicolpalmitateO2NCHCHCH2OROHNHCOCHCl2R=HClindamycinR=PO3H2NC3H7CH3H

NCH3ClOOORSCH3HOOH+++（无苦味）（无苦味）（甲醛为刺激性气体，刺激皮肤黏膜，不能口服）（乙酸对皮肤的刺激和腐蚀性）前药4.提高化学稳定性PGE2HOOHOOOOCOCH3OHOOHOHO前药5.降低

毒副作用羧酸和酚类酯化后可减低毒性，载体酯水解再生出原药OOCH2OOCH3CH3HO(CH2)nOOCH2OOCH3CH3HOOOCH2OOHCH3CH3HHelenalinNOOCH3OHClOCH3NOOOOCH3OH

ClOCH3孪药？Indomethacin：镇痛消炎，对胃肠道的刺激（均为抑制环氧合酶和前列腺素）前药6：提高作用部位特异性OOOOHOHOOHOOOHOHOOHOOHCortisone可的松葡糖苷糖苷酶大肠HOCCC2H5C2H5OHN

aO3POCCC2H5C2H5OPO3NaDiethylstilbestrol己烯雌酚磷酸酯酶前列腺细菌大肠抗炎部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery：增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site-spe

cificdrugrelease：虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（％）心脏大脑比率异烟肼1001001.0L-谷氨酰异丙肼752503.3棕榈酰异丙肼145600.4NN

HOHNNHOHNNH2HOOCH3-(CH2)14NHOHN•由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药NHO(CH2)n-OOHOHCO2HDrugSite-specificdrugreleaseHNCO2HOHOH

OCOOHNH2NH2HOHODopamine多巴胺谷胺酰左旋多巴肾脏谷胺酰转肽酶脱羧酶HN(CH3)3CCOO(CH3)3CCOONCH3ON+CH3(CH3)3CCOO(CH3)3CCOOHNO酶促氧化中枢酶促水解中枢BBB三节前药TripartateprodrugC

arrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+Eg.紫杉醇（PTX）-聚乙二醇（PEG）-蛙皮素（bombesin)抗体导向酶催化

前药Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPT•羧肽酶G2（CPG2）•羧肽酶A•碱性磷酸酶•糖苷酶•青霉素酰胺酶•-内酰胺酶Target表面抗原单克隆抗体

＋酶前药原药NNHOCOOHCOOHOSH3COOClMMCICPG2NH2NOCOOHCOOHOSH3COOClOH+•MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长

。MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2(phaseIin2006)将单克隆抗体与酶经键合制成偶联物,注射到有对应抗原的动物体内.由于单抗的导向使偶联物集聚在有表面抗原的细胞周围.经一段时间后,体内给前药,在导向细胞附近被酶转化为活性形式.

ADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶HNONOSOCOOHOHNOdrugHOHHNONOSOCOOHCH2OH+CO2Drug+生物前体（bioprecursor）NNNHNONH2OOHNNNNNH2OOHNNNHNONH2OOH+黄嘌呤氧化酶本身没有活性，在体内经代谢活

化而呈现药效。由活性代谢成分逆推而设计，在体内经I相代谢的氧化、还原、裂解、转位、水合-脱水等单个或级联反应。6-deoxyacyclovirF:100%Sw:600XAcyclovirF:20%SOCH3NClClSCH3NClClSOCH3N

+Cl还原：氧化：对甲基亚砜苯基氮芥在肿瘤细胞缺氧条件下代谢还原成甲硫醚基正常组织氧化成砜基OOOHOOHOHreductionOOH脱水OOHOH加成OOHO氧化OOH-氧化多步代谢活化GothroughTable11-2

8formoreexamples软药Softdrug目标：药物起效后经简单代谢转化成无活性，无毒性化合物，减少毒副作用•软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合

物。(前药：无活性的化合物被代谢活化）•硬药的软性类似物（硬药：较难被机体代谢）•以无活性代谢物为线索设计软药•与已知硬药的结构很相似•在非必须结构部位有易变结构•主要或唯一的代谢途径是可预知的•通过结构修饰可以调控代谢速率•代谢产物的毒性和活性极低•只需简单的代谢反应，不需P450参与的

酶促过程软药代谢敏感部位：易水解的酯键R1OOR2N+CH3CH3CH3R1OOH+OHR2N+CH3CH3CH3OR2NCH3CH3CH3+氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg(LethalDose,50%)N+HCHON+CH

2OH.Cl-+CH3(CH2)12COOHesteraseN+CH2OC(CH2)12CH3.Cl-ON+CH2CH2CH2(CH2)12CH3.Cl-OOOOHCH3CH3OHHHH内源性物质作为天然软药（如皮质激素，性激素，多巴胺，g-氨基丁酸等）内源性物质履行了

生理和生化功能后，机体会迅速高效将其代谢失活cortisoneOHONHOHCH3CH3OHHHCH3OSOOCH3OHON+OHCH3CH3OHHHCH3OSOOCH3HSProteinOHOOOHCH3CH3OHHHCH3O以无活性代谢物为线索设计软药N

NOC2H5R2R1NNOC2H5R2COOHNNOC2H5COOCH3OCH3O软药设计R1=苯基；R2=H芬太尼R1=苯基；R2=COOCH3卡芬太尼无活性代谢物RemifentanilR=H无活性，先导物R=CH3t1/2=1min有效软药美托洛尔Met

oprolol仍有活性无活性仍有活性CH2CH2OCH3OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHOCH2COOROCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHCH2CH2OCH3OCH2CHCOOHOHCH2CH2OCH3OCH2CHCH2NHCH(CH3)2O

HCH2CH2OHOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH前药改善药物吸收、生物利用度延长作用时间消除不适宜的制剂性质提高化学稳定性降低毒副作用提高作用部位特异性生物前体软药小结