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恶性肿瘤的化学治疗1编辑版ppt2编辑版ppt一.肿瘤化疗的发展史二.抗癌药物的分类及作用机理三.化疗药物常见毒副作用四.细胞动力学五.化学治疗的临床应用六.影响化疗效果的相关因素七.肿瘤化疗研究方向3编辑版ppt一.肿瘤化疗的发展史1.1946年

，氮芥(NitrogenMustard)揭开癌症现代化疗的序幕2.50年代，氨甲喋呤(MTX),可的松、6－巯基嘌呤（6－MP）、放线菌素D,Act-D）、左旋门冬酰胺酶（L－ASP）,至今70余种3.60年代，肿瘤药代动力学，

肿瘤细胞动力学4.70年代，肿瘤化疗从姑息性根治性，逐渐形成肿瘤内科5.80年代，进一步发展，新辅助化疗、化学免疫治疗、剂量强度概念6.90年代，超大剂量化疗＋造血细胞支持、逆转多药抗药性4编辑版ppt表1化疗有效的肿瘤★可治愈的肿瘤(10%)可延长生存期的肿瘤(30%)绒毛膜上皮

癌乳腺癌儿童急性淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病何杰金氏病慢性淋巴细胞白血病非何杰金氏淋巴瘤(某些类型)非何杰金氏淋巴瘤(某些类型)睾丸肿瘤（生殖细胞）多发性骨髓瘤卵巢癌小细胞肺癌肾母细胞瘤（Wilm’s）子宫内膜癌胚胎

性横纹肌肉瘤前列腺癌尤文氏肉瘤（Ewing’s）神经母细胞瘤成人急性粒细胞白血病★占每年因癌症死亡的比例5编辑版ppt二.抗癌药物的分类及作用机理1.烷化剂l种类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、异环磷酰胺、瘤可宁、

左旋苯丙酸氮芥、马利兰、噻替哌、亚硝脲类l机制：释放活泼烷化基团，攻击重要基团、形成分子外、内交联，DNA断裂，细胞死亡l周期非特异性,作用强,浓度依赖性l毒性：主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致突变、致癌l适应症：淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤6编辑版ppt2.抗代谢类l种类：氨甲喋呤（MTX

）、氟脲嘧啶（5－Fu）、阿糖胞苷（Ara-C）、羟基脲（HU）,Gemcitabinel机制：干扰核酸代谢而影响DNA合成MTX二氢叶酸还原酶（DHFR）5－Fu胸苷酸合成酶(TS)HU核苷酸还原酶Ara-C抑制DNA多聚

酶l周期特异性（S期）,作用较弱,时间依赖性l毒性：主要粘膜炎、l适应症：白血病、消化道肿瘤、7编辑版ppt3.抗肿瘤抗生素l种类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、丝裂

霉素（MMC）l机制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，抑制RNA的生成BLM：直接使DNA单链断裂MMC：与DNA交叉联结l周期非特异性，抗瘤谱广l毒性：蒽环类心脏毒性，BLM肺纤维化，骨髓抑制l适应症：淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病8编辑版ppt4.植物碱l种类:1.长春花碱类：长春新

碱、长春花碱、长春酰胺、失碳长春花碱2.三尖杉脂碱3.靛玉红（青黛）4.鬼臼毒素：足叶乙甙、鬼臼噻吩甙5.紫杉醇、泰素蒂、6.喜树碱：羟基喜树碱、Topotecan,CPT-11l机理：1.长春花碱类：阻止微管蛋

白聚合和形成（M期）2.鬼臼毒素：拓扑异构酶II抑制剂（DNA空间构像），3.紫杉醇：促进微管双聚体的装配并抑制其去多聚化（M期）9编辑版ppt4.喜树碱：拓扑异构酶I抑制剂l周期特异性，M期l毒性：长春碱：剂量限制毒性为周围

神经毒，CPT－11：严重腹泻l适应症：肺癌、淋巴瘤、大肠癌、10编辑版ppt11编辑版ppt5.杂类l种类：顺氯氨铂（DDP）、卡铂、氮烯咪胺、甲基卞肼l机理：DDP与DNA双链形成双叉矛状的交叉联结l周期非特异性l毒性：肾毒性、恶性呕吐、骨髓抑制l适应症：肺癌、卵巢癌、肉瘤、淋巴瘤、睾丸肿瘤

12编辑版ppt6激素类l种类：1.雄激素/抗雄激素（Flutamide）--前列腺癌2.雌激素/雌激素受体阻断剂（三苯氧胺）-----乳腺癌3.抑制雌激素合成----乳腺癌（氨基导眠能）4.皮质激素(Dexamethasone)--------淋巴瘤、白血病、5.孕激素------

-宫体癌(Megace)l特点：主要抑制癌细胞敏感性取决于肿瘤对激素的依赖性起效较慢,毒性较小13编辑版ppt7.生物工程生成的抗肿瘤药物l干扰素：毛细胞白细胞、Kaposi肉瘤、低度恶性淋巴瘤l白细胞介素：IL-2＋LAK细

胞，对癌细胞产生杀伤作用;IL-11升高血小板l单克隆抗体：抗CD20单抗(抗B细胞淋巴瘤),Herceptin(HER-2)l生长因子：GM－CSF、G－CSF;促进粒细胞、巨噬细胞分化成熟l肿瘤坏死因子：局部应用，瘤内注射14编辑版ppt15

编辑版ppt三.化疗药物的常见毒副作用（一）近期毒性反应：l骨髓抑制：WBCPtHbl胃肠道反应：恶心呕吐、粘膜炎、腹痛腹泻l肝脏毒性：SGPT升高、黄疸、VOD（MTX、6－MP、5－Fu等）l心脏毒性：急性：心律失常、冠

状动脉收缩慢性：充血性心力衰竭（阿霉素<450mg/m2）16编辑版ppt（一）近期毒性反应(续):l泌尿系统毒性：1.肾毒性顺铂、氨甲喋呤、2泌尿道刺激：环磷酰胺、异环磷酰胺l肺毒性：肺纤维化（BLM、马利兰、）l神经系统毒性：长春新碱、顺铂、l局部刺激：长春碱、蒽环类、氮芥、l过敏，脱发，

色素沉着17编辑版ppt（二）远期毒性l生殖系统毒性：睾丸、卵巢功能下降，不育l致癌：烷化剂和亚硝胺类急性非淋巴细胞白细胞,非何杰金氏淋巴瘤18编辑版ppt四.细胞动力学l研究细胞增殖动态变化规律l增殖的肿瘤细胞经历

G1期（合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（合成后期）和M期（有丝分裂期），一分为二，产生两个相同生物学特性的子代癌细胞。1.细胞周期时间（cellcycletime）：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结

束2.增殖比率（GrowthFration,GF）：增殖周期的肿瘤细胞占细胞总数的比例。19编辑版ppt3.倍增时间（doublingtime,DT）：细胞总数增加1倍所需时间。4.标记指数(lablingindex,LI):3H-TdR标记S期细胞的比例.l肿瘤

初期，大部分细胞处于分裂状态，肿瘤体积增大，大部分细胞处于休止状态，Gompertzian模型。l细胞周期非特异性（CCNSA）、细胞周期特异性（CCSA）l作用：联合化疗、序贯化疗、同步化治疗、20编辑版ppt完全杀灭概念（totalkill）要治愈一例癌症患

者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础M~Y1109101230次分裂1g10次分裂1kg临床可诊断死亡99.999%(5个对数级)104～105临床治愈抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”（FirstOrderKine

tics）21编辑版ppt抗药性化疗失败原因原因众多，不同药物机理不同；Goldie及Coldman研究发现:肿瘤细胞以固定突变率（10－5）产生耐药细胞，即肿瘤越大，增殖次数越多，耐药细胞越多。防止抗药性产生：早期、联合化疗（MOPP/ABVD，PE/CAV）22编辑版ppt

抗药性的生物化学机制：l抗癌药物摄入减少（烷化剂、阿霉素）l活化酶量/活性减低（5－氟脲嘧啶）l钝化酶的量/活性增加（阿糖胞苷）l靶酶含量增加或与药物亲和力（氨甲喋呤）lDNA修复增加（烷化剂）l代谢旁路的建立l

细胞对药物排泄增加23编辑版ppt多药抗药性(Multi-DrugResistance)肿瘤细胞同时对结构不同，作用机理各异的抗癌药产生抗药性（MDR），主要是植物类和抗生素类；MDR－1基因过度表达，产生细胞膜GP－170糖蛋白；钙通道阻断剂:如异博定，硫氮

卓酮和Valspodar可逆转MDR，仍在临床试用中。24编辑版ppt五.化学治疗的临床应用（一）确定治疗目标1.根治性化疗（Curativechemotherapy）化疗敏感肿瘤如绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤（生殖细胞）、尤文氏肉瘤（Ewing’s）、小细胞肺癌,急性淋巴细胞白血病等，经正

规强烈化疗后，大部分病人可治愈，此类肿瘤，应尽早开始正规、强烈、足够疗程的化疗，不能随意调整剂量和化疗间隔。临床应尽量用"标准"方案(MOPP,ABVD,PE,CAV);鼓励患者忍受暂时的毒性反应。一级动力学(firstorderkinetics);完全杀灭(totalkill

)25编辑版ppt2.辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）指手术和放疗把原发肿瘤或主要的病灶切除后，再给予的化疗。目的清除远处微小转移病灶。不少实体肿瘤在局部治疗的时，已有亚临床转移。如II期乳腺癌10年内转移率达50％－80％，骨肉瘤截肢

后一年内肺转移率85％；下列肿瘤辅助化疗后可取得肯定的改善疗效的结果：腋窝淋巴结(+)乳腺癌、Duke’C结肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、儿童Wilm’s瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、小细胞肺癌、Ewing’s肉瘤、卵巢腺癌等。作为辅助化疗方案，有效率至少50％以上。26编辑版ppt

3.新辅助化疗（Neo-Adjuvantchemotherapy）指在局部治疗（手术、放疗）前先用化疗，一般2–3疗程。目的：一.化疗使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗的范围。二.清除远处微小转移灶，改善预后。优点：1.肿瘤

脉管系统比较畅通2.病人全身情况好，易耐受强烈化疗3.肿瘤小，生长比率高，化疗比较敏感4.使手术时肿瘤活力低，不易血行播散5.可从切除标本中了解化疗的敏感性（>60％坏死－有效）适应症：头颈癌、乳腺癌、骨肉瘤、肛管癌、膀胱癌。27编辑版

ppt4.姑息性化疗（palliactivechemotherapy）现今不少肿瘤（肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌）化疗效果很差，对此类晚期肿瘤，化疗为姑息性，可能减轻症状、延长生命作用，故应权衡利弊，避免过分强烈的化疗而降低生活质量、加

重病情恶化。28编辑版ppt5.研究性化疗（InvestigationalChemotherapy）是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验。但必须遵循：（1）符合公认的医疗道德准则，受试者同意，（伦理委员会）（2）严密、科学的试验设计（GCP，GoodClinic

alPractice）29编辑版ppt（二）用药途径的正确选择l静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗l口服；方便，可用年老病例l腔内化疗：恶性胸腹水，心包积液（顺铂、卡铂、丝裂霉素,氮芥);双途径化疗（tworoutechemotherapy）

l鞘内化疗：白血病，淋巴瘤l局部动脉内化疗；即介入治疗，治疗肝癌、头颈癌30编辑版ppt(三)加强支持疗法，积极防治并发症l镇吐：5－HT3实体阻断剂康泉、枢复宁等l防治粒细胞减少症：造血细胞集落刺激因子（G-C

SF,GM-CSF）;骨髓移植（BMT）和外周血干细胞移植（PBPCT）保证超大剂量化疗进行，提高化疗敏感治疗治愈率。l细胞保护剂：Amifostine,去除氧自由基，可明显减轻BM、肾、神经系统和心脏毒性。31编辑版ppt六.化疗效果与下列因素有关：1．病种：淋巴瘤、白血病、儿童肿瘤

等2．病期：肿块大，疗效差；肿块小，疗效好3．病人全身情况：(PerformanceStatus)好，疗效好4．以往治疗，初治效果好，复治疗效差5．化疗剂量强度DoseIntensity有关单位时间内所给药物的剂量，mg/m2/周，剂量强度与疗效

呈正相关，32编辑版ppt七.肿瘤化疗研究方向1．提高化疗剂量强度：造血细胞移植2．单克隆抗体：特异性作用肿瘤相关抗原3．基因治疗4．抑制肿瘤血管生成5．使肿瘤细胞的生化或分子改变，激发宿主免疫应答6．肿瘤的化学干预7.诱导细胞分化33编辑版ppt