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第四章基于结构的药物设计Structure-baseddrugdesignSBDD主要内容第一节概述第二节计算机辅助药物设计的基本理论和技术第三节基于靶点结构的药物设计第四节基于配体结构的药物设计第一节概述1.1受体理论和药物受体相互作用1.2药物结构与生物活性的关系1.3基于结构的药物设计1

.1受体理论和药物-受体相互作用受体：能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应的结构。生物活性物质：内源性活性调节物：维持机体机能的基本生理机制。外源性药物：干预机体生理生化作用。外源性药物受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用。受体拮抗剂（ant

agonist）：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制。1.1.1药物-受体相互作用•空间形状契合形状互补•诱导契合*通过各自的变构作用——形状互补•相互作用力契合性质互补A.空间形状契合：受体生物大分子的结构具有不对称性

，药物和受体的形状互补才能结合起效。肾上腺素能激动α-和β-肾上腺素受体而异丙肾上腺素仅能激动β-肾上腺素受体肾上腺素异丙肾上腺素立体因素的影响药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生特异性结合。β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构

型的肾上腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。一个对映体完全占据受体结合部位另一个对映体仅能部分匹配B.诱导契合(induced-fit)受体与配体相互作用时，受体结合部位受药物的诱导而发生构象的变化；柔性的药物分子也会发生构象变化，产生可逆的、互

补性的契合，即为诱导契合。C.相互作用力契合化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合）药物-受体相互作用力的类型和性质：共价键>离子键>氢键>疏水键>离子—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的羟基酯化，使其失

去水解乙酰胆碱的活性。共价键（covalentbond）：两个或多个原子共同使用它们的外层电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。有机磷类脱磷酰基水解作用其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂；X：代表脱离基；PE：磷酰化酶，

反应的三步为：（1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。（2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。（3）酶的复活。范德华力(vanderWaalsforce,VDW)分为三种作用力：色散力、诱导力和取向力色散力：所有分子或原子间都存在。分子由于电

子的运动产生的的瞬时偶极间的作用力。分子的变形性越大(一般分子量愈大，变形性愈大)，色散力越大。分子的电离势越低(分子内所含的电子数愈多)，色散力越大。取向力（orientationforce）取向力发生在极性分子——极性分子之间。当极性分子互相接近时，分子的永

久偶极之间同极相斥、异极相吸，使分子在空间按一定取向排列吸引，而处于较稳定的状态。这种永久偶极间的吸引力称为取向力。取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越大，取向力越大。诱导力（inductionforce）：在极性分子—非极性分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导力。极性分子与非

极性分子接近时，极性分子的永久偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。永久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力同样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力是附加的取向力。疏水键（hydrophobicbond）：疏水键的本质跟两个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价或非共

价作用，就是两个集团的某区域都对水有排斥作用所以将两个基团连接在一起。氢键（hydrogenbond）：氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未共用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。氢键氢键离子键（ionicbond,ion-ionbond

）两个具有相反电荷的离子间的静电引力。偶极-偶极作用（dipole-dipoleinteraction）•在药物和受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如N、O、S、卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。•

极性分子本身存在的偶极，是固有偶极。诱导偶极作用（induceddipoleinteraction）极性分子对非极性分子或极性分子诱导产生的偶极。离子-诱导偶极作用（ion-induceddipoleinteraction)•药物分子的偶极

受到来自生物大分子的离子吸引，而产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电作用要弱得多。•离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化合物。1.2药物的结构与生物活性的关系(SAR)结构性质分子体积电荷分布

立体结构药物药效基团药动基团毒性基团1.2.1药效基团（pharmacophore或biophore）➢指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征。➢能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。➢当与受体受点结合后，产生特定的生理活

性。➢具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用。沙可来新嘧啶苯芥双-β-氯乙氨基阿片类止痛药的药效基团1.2.2毒性基团(toxicophore)➢在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应为毒性反应，该基团为毒性基

团。➢毒性基团往往存在于对病原体（微生物或癌细胞）的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物越安全。➢其他类药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团（能在体内经转化生成毒性基团）的存在。1.2.3药动基团(kinetophore)➢药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的基团

，它本身不具有显著的生物活性，决定着药物的药动学性质。➢药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效基团结合，使药物分子具易被转运的性质。它可改变药物在体内的转运，或使作用定位化。沙可来新嘧啶苯芥双-β-氯乙氨

基1.2.4药物构象优势构象：在有机化合物分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原子上的原子或基团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。[活性构象：药物为了与受体的结合部位结合而发生的构象重组，形成能量较高的特定构象模式，

即活性构象。药效构象：药物分子与受体结合时所采取的实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构象为药效构象。药效构象(pharmacophoricconformation)1.3基于结构的药物设计间接药物设计直接药物设计第二节计算机辅助药物

设计Computer-AidedDrugDesign主要内容2.1计算机辅助药物设计2.2计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术2.3计算机辅助药物设计的意义2.4CADD的基本理论和技术2.1计算机辅助药物设计利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示

等功能进行合理药物设计。特点：➢由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系。➢设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测等，均由计算机来完成。➢将药物-受体作用可视化。2.2计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术计

算机辅助病因和靶点的确认化合物分析制备分子模建2.3计算机辅助药物设计的意义➢指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性。➢加快研制新药速度，节省人力、物力和财力。➢为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解和解释

实验结果。局限：只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导。2.4.1三维结构的理论计算方法理论计算方法量子化学分子力学分子动力学2.4CADD的基本理论和技术量子化学(quantumchemistry)1913年Bohr提出：原子中的电子只能处于包

含基态在内的定态上，电子在两个定态之间跃迁而改变它的能量，同时辐射出一定波长的光，光的波长取决于定态之间的能量差——量子论量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算。量子化学以量子力学的基本原理和方

法来研究化学问题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究并藉此阐明物质的特性以及结构和性能的关系等。计算方法：从头计算法半经验计算法量子化学可计算出分子的各种参数：分子结构、电子结构、系统总能量、各个轨道的分子信息。从

头计算法（abinitiomethods）•以基本物理常数以及元素的原子序数，不借助于任何经验参数，求解薜定谔方程(SchrōdingerEquation)•计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消耗计算机时太多•从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等半经验计算

法（semiempiricalmethods）•采用实验值拟合的经验参数，大大提高计算速度，计算精度较差。•半经验计算法的软件有：MOPAC和AMPAC等。量子化学计算的优缺点√可计算出分子的理化参数、分子结构的电子分布和易与亲电试剂或亲核试剂反应的部位。×只适用于计算分子量较小分子，计算时

间长分子力学(molecularmechanics)基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法。在分子中原子间存在化学键，具有标准的键长、键角等，分子内还存在非键相互作用。分子调整自身构象以尽量给出原子位置的最佳排布。由于计算量小，分子力学可研究包括成千上万个

原子的分子体系，包括有机小分子、生物大分子。力场总能量，即分子总能量=键合作用+非键作用键合能的构成:力场的总能量，即分子总能量Etotal：Etotal=Ec+Eb+Et+Ev+Eh+Ee+EdEc

键的伸缩能(compressionenergy)Eb键角的弯曲能(bendingenergy)Et键的二面角扭转能(torsionalenergy)Ev范德华作用能（vandeWaalsenergy）Eh氢键作用能(hyd

rogenbondingenergy)Ee静电作用能(electrostaticenergy)Ed偶极作用能(dipoleenergy)分子力学计算的优缺点√可计算出分子的总能量√计算速度快×计算优势构象时易于陷于局部最小的能量分子动力学(mole

culardynamics)原子在某一时刻由于运动而其坐标发生变化。以原子的牛顿运动方程计算每一原子的位置、作用力和加速度，按照分子瞬时运动状态，模拟分子运动的过程。计算体系的热力学量和其他宏观性质。分子处于系列构象的互变平衡之

中。分子起功能作用时往往伴随着构象的运动。分子动力学是研究分子构象及其它性质随时间变化的重要工具。计算机模拟的柔性分子低能构象构象空间搜寻方法系统搜寻法非系统搜寻法蒙特卡洛方法模拟退火法分子动力学法2.4.2构象空间搜寻方法体系能量的变化在一个多维的面上

运动，这个面称为势能面(energysurface)系统搜寻法➢系统地搜寻整个构象空间，寻找能量最低点。在搜寻条件内不会遗漏一个构象。➢最基本的系统搜寻法是网格搜寻（gridsearch），也称树状搜寻（treesearch

）。非系统搜寻法➢分子动力学法——搜寻构象空间，势能的波动对应着分子构象的变化，当总能量出现最小值时，求得低能构象。➢蒙特卡洛方法（MonteCarloMethod）——一种统计抽样方法，在求解的空间中随机采样并计算目

标函数，以在足够多的采样点中找到一个较高质量的最优解作为最终解。➢模拟退火法(simulatedannealingalgorithm)——先升温，高温下分子动力学模拟，分子体系有足够的能量，搜寻全部构象空间。在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐渐降温，再进行分子动力学

模拟，在极小化后去除能量较高的构象，最后可以得到全局优势构象。2.4.3分子三维结构测定X射线晶体学核磁共振药物分子结构生物大分子结构生物大分子-配体复合物结构X射线晶体学(X-raycrystallography)通过对衍射的位置、强度计算，读出原子坐标值，解析结

构得到晶体空间结构,计算机分子模型技术可将上述数学数值和符号转化为高分辨率的分子。➢化合物测定须得到单晶➢蛋白质结晶➢蛋白质-药物复合物结晶➢X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象核磁共振技术(NMR)➢可

测定溶液中分子结构优势构象，更好代表生物环境下的分子，还能研究动力学特征。➢可得到蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。2.4.4分子模拟（molecularmodeling，MM）利用计算机图形学进行分子模拟的技

术（computer、aidedmolecularmodeling,CAMM）为三维结构研究的有效手段——利用计算机来构造、显示、分析和贮存复杂的分子模型，提供直观的分子立体形象观察分子间的相互作用。表示分子结构的实体模型分子结构的计算机分子模型特

点➢以各种不同的方式显示➢在屏幕上随心移动分子–围绕假定的轴旋转–翻转并移向某个部位–可使特定的键转动➢在屏幕上随心操作分子–剪裁、连接、装配、组合、建造、叠合➢计算分子的性质–原子间距、角度、分子体积、表面积、分

子形状–分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质➢显示分子间的相互作用线型模型计算机分子模型的表示方式棒型模型球棍模型线型点状模型CPK模型生物大分子结构的表示方式绳代表肽链无规则卷曲圆柱代表a螺旋缎带中的箭头代表折叠的走向小球代表肽

结合的金属原子宽带代表蛋白质分子的主链分子网格表面——表示体积分子表面——表示电性受体-配体结合模型隐藏大部分受体结构，仅显示结合部位和配体受体-配体结合模型配体与受体以不同形式表示测定配体原子和基团与结合部位邻近原子和基团的距离，确定相互作用——结合力作用匹配

，距离相符动态显示受体-配体结合模型2.4.5计算机硬件和软件计算机硬件和工作站•微机•小型计算机•图形工作站•超级计算机小型计算机(minicomputer)➢规模介于微机与中型计算机之间的计算机➢品

牌：VEX（DEC）计算机图形工作站(graphicworkstation)➢可用于图形等方面具有较佳配备的高档计算机。运算能力和显示功能较强➢特点：高速CPU、高分辨率的彩色显示器、大容量内存、图形功能强、类似UNIX的操作系统➢品牌：SiliconGraphicsI

ncorporated(SGI),SunGraphics,HP-PA,DECAlpha，Apollo，Dell超级计算机(supercomputer)➢速度快、功能强、规模大➢品牌：SGI，曙软件和专家系统计算机辅助药物设计软件➢大多在研

究过程中产生的程序的基础上，由商业性公司进一步作模块化加工，成为实用性软件。➢商业化软件都具有漂亮的界面和使用方便的菜单，方便用户使用。一般有多种可供选购的功能模块专家系统（expertsystem）应用人工智能技术，模拟学科专家处理专业问题的思维、推理方

法，作出专家水平的判断和决策，用计算机代替或部分代替专家工作的软件系统。例：分子设计系列软件Sybyl/Base基本平台Dynamics分子动力学QSARwithCoMFA3DQSARAdvancedComputation3D-构象分析Biopolymer生物大分子模建Composer同源蛋白

预测FlexX对接SYBYLSYBYL第三节基于靶点结构的药物设计----直接法受体三维结构结合部位先导化合物三维结构搜寻小分子数据库全新分子设计合成、活性测定优化候选药物基于靶点结构的药物设计流程：主要内容3.

1全新药物设计3.2生长法3.3连接法3.1全新药物设计:根据靶点结构直接造出性状和性质互补的新的配体分子的三维结构。由于它能提取结构全新的具有启发性的先导物，故称为全新或从头设计。全新药物设计的基本流程先导化合物合成，测定

活性配体分子打分产生配体分子定义活性位点定义受体活性位点1.受体与配体的复合物分析获得受体空腔，分析受体配体结合部位的氨基酸残基，推出可能的药效基团。2.活性位点分析法不知靶点和配体的结合位点，用一些简单的分子或碎片作为探针（水、苯环），找到他们的结合

位置。从二氢叶酸还原酶(dihydroflatereductase,DHFR)-甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)复合物获取受体空腔1、观察空腔表面的氨基酸残基与药物间的作用；2、受体-药物

复合物中剥离药物分子。DHFR-MTX复合物DHFR受体空腔图受体与配体的复合物分析活性位点分析法➢分析表明受体的活性部位具有3个重要特征：疏水区、氢键接受体区、氢键供体区3.2生长法•自动模板定位法（moleculartemplate-directed)•原子生长法(at

ombuild)•碎片生长法(fragmentbuild)模板库，与受体性状互补的模版放在活性位点。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团自动模板定位法：在受体的结合位点用模版构建出一个形状互补的三维分子骨架。原子生长法(atombuild)：在受体的表面逐个增加原子

，形成与结合位点性状和性质互补的分子。起始点种类：1.已知配体或配体的一部分；2.受体结合位点表面形成较强结合的原子(锚原子、种子原子)。碎片生长法(fragmentbuild)：每个碎片由单一官能团（如羰基、羟基或苯环等）构成，以碎片逐个生长来构建成一个分子。3.3连接法•碎片

连接法(linked-fragmentapproach)•位点连接法(sitepointconnection)碎片连接法：根据受体结合位点区域性质的不同，分为若干能容纳一个碎片的子区域，然后搜寻碎片库进行对接。再搜寻连接子库，将

各区域的碎片连接起来，形成完整的分子。搜寻碎片搜寻连接子氢键位点疏水位点在活性位点上匹配碎片在相邻位点上匹配碎片；与放好的碎片连接位点连接法：以与靶点活性位点匹配的小分子碎片为构建模块，通过与相邻活性位点匹配的

碎片进行生长和连接，得到全新的配体分子。优点:➢配体结构可能是全新的，不受现有知识的约束,也不受人的思维束缚。➢该方法既可用于先导化合物的发现，也可用于对先导化合物的结构优化。缺点:➢可能只是理论分子，仅对接有效

，且可能不易合成。全新药物设计的优缺点第四节基于配体结构的药物设计——间接法基于配体结构的药物设计流程：主要内容4.1药效基团模型法4.2基于配体相似性的虚拟筛选4.3二维定量构效关系法4.4三维定量构效关系

法4.1药效基团模型法对一系列活性化合物进行3D-QSAR研究，并结合构象分析，得出该类药物的药效基团模型。可在受体三维结构未知的情况下，构造出虚拟的药效基团模型，再由此出发，进行药物设计。➢药效基团单元pharmacophoricelements—

—组成药效基团所共有的一组原子(团)。➢药效基团单元中的原子或官能团可通过氢键、静电作用、范德华作用和疏水键等与受体中受点发生结合。➢药效基团中的药效基团单元往往用点来定义，若干个点构成平面或空间的结构。药效基团是药效基团单元的集合药效基团的识别基于靶点的识别已知靶点的空间结构

已知靶点配体复合物的空间结构基于配体的识别分子叠合活性类似物法结合部位认定的自动分析方法：•利用探针分析活性位点的结构，即用探针原子或基团探测能与靶点产生较好相互作用的部位•主要软件：Sybyl/Receptor；Disco/DiscoTech；AccelrysCatal

yst“负片”映射：基于靶点的药效基团识别基于配体的药效基团识别分子叠合简化方法：最强活性化合物的优势构象简化方法：刚性药物模板•右旋氯筒箭毒碱——N2受体拮抗剂2.活性类似物法（ActiveAnalogue

Approach,AAA）活性类似物共同活性体积（药效基团）[例]活性类似物法（AAA）确定药效基团1.测得甲氧氯普胺、可卡因和贝美司琼等共9个药物的5-HT3受体活性。2.SYBYL计算得到最低能量构象式，重叠得到重叠图。3.受体映射，包络面为虚拟受体结合构象4.以AAA

法推测药效基团单元,获得药效基团模型5.根据药效基团模型设计新分子4.2基于配体相似性的虚拟筛选以三维药效基团模型为搜寻标准，搜寻小分子三维结构数据库，得到新配体分子。药物三维结构(含药效基团单元)药效基团命中物药效基团识别搜寻化合物库4.32D-QSAR方法Two-DimensionalQua

ntitativeStructure-ActivityRelationship•定量构效关系QSAR——揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以数学模型表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物。线性自由能相关方法(linearfreeenergyrelatedmet

hod)，即Hansch分析法(HanschAnalysis)•log1/C=-k1π２+k2π+k3σ+k4Es+ksC：产生指定生物效应的克分子浓度π：疏水性参数σ：电子效应参数Es：立体参数k1、k2、k3和k4：权重系数ks：常

数项4.43D-QSAR方法Three-DimensionalQuantitativeStructure-ActivityRelationships拟合出药物的理化和三维结构参数与药效的定量关系，以此关系设计新的化合物。总结