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第十三章心血管药物下优选第十三章心血管药物下2NHNNNNNOHClHNOOONO2O12345OOIION.HCl2343ABCDO2NOONO2ONO2E第五节血脂调节药PlasmaLipidsRegulators血脂（

BloodLipid）•血脂是血液中所含有的脂质成分的总称•如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，•但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是•胆固醇和甘油三酯•结合成脂蛋白于血液中运转A4mLsampleofhyperlipidemicbl

oodwithlipidsseparatedintothetopfraction与载脂蛋白所形成脂蛋白•乳糜微粒（CM）•极低密度脂蛋白（VLDL）•低密度脂蛋白（LDL）•高密度脂蛋白（HDL）预防高脂血症引起高脂血症高脂血症⚫高脂血症空腹血清总胆固醇>572毫摩尔/升血清甘油

三酯>1.70毫摩尔/升􀂃⚫加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进⚫心脑血管病的主要病理基础调血脂的重要性•调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段5、构效关系2，2二甲

基5（2，5二甲基苯氧基）戊酸成为HMGCoA还原酶的有效抑制剂Lovastatin的甲基化衍生物3、CN96195632.降脂作用比Lovastatin强一倍对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选心脑血管病的主要病理基础结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物后来又从红曲霉

素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin–吉非罗齐几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。–洛伐他汀阿托伐他汀植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）β谷固醇Gemfibrozil代表–苯氧乙酸类:吉非贝齐HMGCoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物5、构效关系调血脂药物分

类•降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物•羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂洛伐他丁•胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）降胆宁•植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）β谷固醇•降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物•烟酸类烟酸•苯氧乙酸类吉非罗齐重点药物一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原

酶抑制剂)–洛伐他汀阿托伐他汀二、苯氧烷酸类药物–吉非罗齐三、烟酸及其衍生物–烟酸一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂•内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成•3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，•抑制该酶能有效降低内源性胆固醇•HMGCoA还原酶抑制剂现已是临床上一线

的降胆固醇药物HMG-CoA还原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶•1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)•抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇OOOHOHHHHO美伐他汀（Mevastat

in）发现•后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin•默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物HMGCoA还原酶抑制剂的

结构特点•三部分组成内酯环氢化萘环中间链5'3'87654321OCH3H3COHCH3H3COOHO洛伐他汀→活性必需→α位通常连有酯基→乙基或乙烯基如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂但可引

起动脉粥样硬化的脂质主要是–苯氧乙酸类:吉非贝齐辛伐他汀Simvastatin应用于临床的约30个5(2,5Dimethylphenoxy)2,2dimethylpentanoicacid降脂作用比Lov

astatin强一倍几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。在中国有一系列晶型专利，CN96195564.1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)成为HMGCoA还原酶的有效抑制剂而且不良

反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料HMGCoA还原酶抑制剂的结构特点加速动脉粥样硬化的因素低密度脂蛋白（LDL）Lovastatin是前药如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，一、

苯氧乙酸类吉非贝齐•结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物OOOHOHHO•内酯环能迅速水解•产物β-羟基酸，为较稳定化合物•水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀理化性质5'3'87654321OCH3H3COHCH3

H3COOHO体内活化•Lovastatin是前药•在体内水解为羟基酸衍生物•成为HMGCoA还原酶的有效抑制剂HOHHOHOOOHHOOOHHHHHOHHOHHOHO代谢HOHHOOHOOOH活性代谢物活性代谢物活性代

谢物活性代谢物无活性代谢物Allylic重排HOHHOOHOOHOHHOOHOOOHHOHHOHOOOHHOHOHHOOHOOHOHHOOHOOHOOHOHHOOHOOHO药理作用•可竞争性抑制HMGCoA还原酶•使内源性

胆固醇合成受阻•–选择性高•–能显著降低LDL水平•–并能提高血浆中HDL水平•辛伐他汀Simvastatin•半合成品•Lovastatin的甲基化衍生物•降脂作用比Lovastatin强一倍HOHHOOHOO5'3'87654321OCH3H3COHCH3H3COOHO辛伐他汀第二代

他汀类药物洛伐他汀普伐他汀•Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐•半合成品•适合于原发性及继发性高胆固醇血症OOOHOHHHHOHOHOHHOOHOOHHO美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物•因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FD

A撤销COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3西立伐他汀Cerivastatin氟伐他汀FluvastatinNFCHCH3CH3COOHHOOH第三代他汀类药物全合成品•Atorvastatin，多取代吡咯衍生物•全合成品，用其钙盐•

辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首阿托伐他汀钙第三代他汀类药物结构与命名•通用名:阿托伐他汀钙•商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)•化学名[R,(R﹡,R﹡)]7[2(4氟苯基)3苯基4

(苯胺基甲酰基)5异丙基吡咯1基]3,5二羟基庚酸钙阿托伐他汀钙临床应用•阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一•降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。•唯一被证

明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物•对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。阿托伐他汀钙的专利状况•阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；•美国专利，

专利号US4681893•本品为1999年批准的二类新药•在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7•世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇

药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）•这只由前华纳兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。•他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的

药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景极低密度脂蛋白（VLDL）→活性必需→α位通常连有酯基→乙基或乙烯基抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇与载脂蛋白所形成脂蛋白结合成脂蛋白于血液中运转HMGCoA还原酶抑制剂的结构特点如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，而且不

良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；–苯氧乙酸类:吉非贝齐二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物降脂作用比Lovastatin强一倍植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）β谷固醇但可引起动脉粥样硬化的脂

质主要是对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。一、苯氧乙酸类吉非贝齐结合成脂蛋白于血液中运转空腹血清总胆固醇>572毫摩尔/升胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料A4mLsampleofhyperlip

idemicbloodwithlipidsseparatedintothetopfraction一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)“超级他汀”匹伐他汀钙瑞舒伐他汀钙他汀类药物构效关系二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物–苯氧乙酸类:吉非贝齐–烟酸类一、苯氧乙酸类

吉非贝齐•吉非罗齐•GemfibrozilOOHO1、结构与化学名•2，2二甲基5（2，5二甲基苯氧基）戊酸•5(2,5Dimethylphenoxy)2,2dimethylpentanoicacidOOOH12345125吉非贝齐结构特点•羧基

•药物降脂活性作用的必要条件•戊酸的衍生物OOHO芳基脂肪酸2、发现•胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料•利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的•最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用•对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选•作用最为显著的是C

lofibrate•不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率•目前临床上已比较少用ClOOO氯贝丁酯2、发现•评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；•应用于临床的约30个•Gemfibrozil代表•非卤代的苯氧戊酸衍生物•能降

低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，•还能升高HDL。ClOOOOOHO2、发现空腹血清总胆固醇>572毫摩尔/升胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin降脂作用比Lovastati

n强一倍这只由前华纳兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。结合成脂蛋白于血液中运转适合于原发性及继发性高胆固醇血症Lovastatin的甲基化衍生物HMGCoA还

原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物优选第十三章心血管药物下加速动脉粥样硬化的因素抑制该酶能有效降低内源性胆固醇内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成–苯氧乙酸类:吉非贝齐2，2二甲基5（2，5二甲基苯氧基）戊酸成为HMGCoA还原酶的有效抑制剂美国专利，专利号US46818

93西立伐他汀Cerivastatin•白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。3、理化性质4、合成OOOOO2.HCl1.CH3I2.HCl1.NaOH/refluxOBrCH3CH(COOC2H5)2OOHOOOHO

•丙二酸二乙酯合成法5、构效关系碳链以含三个以上碳原子为佳。此碳原子上有双甲基取代降脂作用最强。短链脂肪酸或其酯,为活性必需。苯环2,5位或3,5位以甲基,甲氧基,氯双取代,有强降甘油三酯作用,双甲基取代降脂

作用最强,三甲基,不同烃基,氯甲基取代活性减弱。OOHO二、烟酸类•烟酸Nicotinicacid•(VB5或维生素PP)•1955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL•降脂作用与其维生素作用无关•羧基不良

反应较多，常用其衍生物（前药）NOHO3-羧基吡啶烟酸的前药NOR=ORORORORORORNOOOHHNOONOONOONOO烟酸肌醇酯Inositolnicotinate烟酸戊四醇酯Niceritrol烟酸生育酚酯Tocopherylnicotinate