兽药药理学-第二章药效动力学-Pharmacodynamics课件

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以下为本文档部分文字说明:

1第二章药效动力学Pharmacodynamics2第二章药效动力学Pharmacodynamics第一节药物的基本作用第二节量效关系第三节构效关系第四节药物作用机制3第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs药物作用与药理效应

药物作用的基本表现药物作用的方式药物作用的选择性药物作用的临床效果4一药物作用与药理效应Drugaction&Pharmacologicaleffect(一)药物作用(Drugaction)是指药

物与机体细胞间的初始作用。是动因,是分子反应机制,有其特异性(Specificity)。5(二)药理效应Pharmacologicaleffect是药物作用的结果,是机体反应的表现,对不同器官有其选择性(Selectivity)。因此,药理效应实际上是药物作用于机体后所引起的机体组织细胞

原有功能水平的改变。6靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化药理效应药物作用(action)作用机制(actionmechanism)兴奋exicitation抑制inhibition药理作用与效应的关系7心肌收缩加强心率加快血压升高肾上腺素(Ad)-

R药物作用药理效应8二药物作用的基本表现➢兴奋性的改变➢新陈代谢的改变➢反应性的改变9(一)兴奋性的改变➢兴奋(Stimulation/Excitation)➢抑制(Depression/Inhibition)101兴奋(Stimul

ation/Excitation)使机体器官原有的机能活动加强或提高。凡能引起机体器官功能活动加强或提高的药物,称为兴奋药(Stimulants)。112抑制(Depression/Inhibition)使机体器官原有的机能

活动减弱或减低。凡能引起机体器官机能活动减弱或降低的药物,称为抑制药(Depressants)。12(二)新陈代谢的改变有些药物通过调节机体的新陈代谢,改变体液成分而发挥作用。肾上腺素——血糖胰岛素——血糖13(三)反应性的改变少数药物还能改变机体

的反应性。如免疫抑制药和免疫调节药。14三药物作用的方式wayofdrugaction➢直接作用➢间接作用➢局部作用➢吸收作用15(一)直接作用(Directaction)药物对所接触的组织器官直接产生的作用。亦称原发作用(prima

ryaction)。16(二)间接作用(Indirectaction)由于药物的直接作用而引起的其它组织器官的继发反应。也称续发作用(secondaryaction)。直接作用间接作用咖啡因兴奋CNS消除疲劳、精神振奋强心甙心力

加强利尿17(三)局部作用(Localaction)药物未被吸收入血流之前,就在用药部位出现的作用。酒精——皮肤表面的消毒作用;利多卡因——表面麻醉作用。18(四)吸收作用Absorptiveaction药物被吸收后,进入血液循环而发挥的作用。吸收作用

一般也指药物被转运到全身各组织器官后发生的作用,故有时也称全身作用。如抗生素被吸收后,分布到全身而发挥的抗感染作用。19四药物作用的选择性(Selectivity)许多药物在适当剂量时,往往对某一个或几个组织器官发生作用,而对其他组织器官很少或几乎不发生作用,此称为药物作用的选择性。

20(一)药物作用的选择性是相对的1.某些药物的选择性高,另一些则较低;2.某些药物小剂量时只选择性地作用于个别组织器官,大剂量时则可对几个组织或器官的功能都产生影响,甚至引起广泛的全身性毒性反应。211.不同组织细胞对药物的反应性不同;2.

药物对不同组织的亲和力不同;3.受体分布不均一,不同组织受体分布的多少和类型存在差异;4.药物在不同组织的代谢速率不同。(二)药物作用选择性产生的原因221.是药物临床治疗作用的基础。2.是药物分类的依据之一,也是药理学教科书分章的基础。(三)药物作用选择性

的意义23➢防治作用➢不良反应五药物作用的临床效果24(一)防治作用(protectiveeffect)1.预防作用(preventiveeffect)在疾病发生之前用药。以防止疾病或症状的发生,称为预防作用。如:抗过敏药——防晕动症;接种卡介苗——预防结核病等。252.

治疗作用Therapeuticaction用药的目的在于防治疾病,凡符合用药目的,或能达到防治疾病效果的作用,叫做治疗作用。治疗作用又可分为:对因治疗和对症治疗26(1)对因治疗Etiologicaltreatment用药的目的在于消除原发治病因子的,称为对因治疗,或称治本。

(2)对症治疗Symptomatictreatment用药目的在于改善疾病症状的叫做对症治疗,或称治标。27(二)不良反应Adversereaction是由药物引起的与用药目的无关的,对机体不利的作用的总称。

按其性质,常见的有以下几种:➢副作用➢毒性反应➢过敏反应➢后遗效应28指药物在治疗剂量时所产生的与治疗目的无关的作用。➢副作用是由于药理效应选择性低,作用范围大,涉及多个效应器官而引起的。➢副作用是随治疗目的而改变的,当某一效应被用作治疗目的时

,其他效应就成为副作用(或副反应)。1.副作用Sidereaction292.毒性反应Toxicreaction是指在用药剂量过大或蓄积过多时发生的机体生理生化功能紊乱或结构的病理变化。303.过敏反应Hypersensitiverea

ction亦称变态反应(Allergicreaction),是少数特异体质的病畜受到某些药物刺激后所发生的免疫病理反应。314.后遗效应Residualeffect是指停药后血药浓度已降至阈浓度(有效浓度)以下时,残存的药理效应。苯巴比妥催眠——次晨头晕、困倦长期使用糖

皮质激素——肾上腺皮质功能低下,持续数月。32第二节药物效应的构效关系▪构效关系(structure-activityrelationship)是指药物化学结构与其对受体的亲和力以及内在活性等间的关系。▪化学结构包括基本骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等,这种关系经常是很严格的。药物分子

细微的变化(如立体异构体)可以引起药物理化性质很大的改变。33▪化学结构非常近似的药物能与同一受体或酶结合,引起相似(拟似药)或相反的作用(拮抗药)。▪例如卡巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林(普鲁▪本辛)的化学结构很相

似,但前两药具有拟胆碱作用,而后一药却为抗胆碱药。34▪构效关系的研究常可导致有效治疗药物的合成,因为分子构型的变化可改变药物的作用,由此可能合成一个治疗作用较强的,而副作用较小的同类药物。35注:▪结构的微小改变可能使药效产生很大的变化,因此认识药物的构效关系

不仅有助于理解药物作用的性质和机理,也有利于找寻和合成新药。36一、药物的量-效关系:(dose-effectrelationship)指在一定剂量范围内,药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强。第二节药物的量效关系024681012100效应(%)50EmaxKD量

反应的量效曲线03103010037(1)量反应(quantitativeresponse)药理效应强度可用数字或量的分级表示q最小有效量(minimaleffectivedose)能引起药理效应的最小剂量(或最小浓度),或称阈剂量。q效能(

efficacy)指药物的最大效应(Y轴的最高点),比较效应的差别q强度(potency),或称效价强度,引起等效反应的相对浓度或剂量。值越小,效价强度越大(1/剂量)031030381.最小有效量Minimaleff

ectivedose亦称阈值量(Thresholddose)。指药物达到开始出现治疗作用的剂量。2.有效量Effectivedose亦称治疗量或常用量。临床上常用于防止疾病,既可获得明显疗效,而又比较安全的剂量。393.半数有效量HalfEffectivedose在

一群动物中引起50%的动物阳性反应或有效的剂量。用ED50表示。6666效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度半数有效量(EC50或ED50)404.中毒量Toxicdose超过极量,引起机体毒性反

应的剂量。5.半数致死量Halflethaldose在一群实验动物中引起50%的动物死亡的剂量。用LD50表示。41药物安全性评价指标Ø治疗指数(TI)用LD50/ED50表示。此数值越大越安全。Ø安全范围(marginof

safety)最小有效量和最小中毒量之间的距离安全指数LD5/ED95安全界限(LD1-ED99)/ED99Ø特例:量效曲线与毒性曲线不平行,TI不能完全反映药物的安全性。42作用0无最极最最效小量小小量有中致效毒死量量量图2-1剂量与药物作用的关系示意图常用量剂量43图2-1剂量与药物作

用关系示意图44量效关系曲线量效关系曲线常用曲线来表示。如果以横坐标表示对数剂量,纵坐标表示效应强度,则量效曲线几乎呈一条对称的S型曲线,即量效关系曲线。➢45➢药理效应强弱的表示有2种:➢量反应(Gradedresponse)

-连续增减的量变,用具体数量或最大反应的百分率表示;➢质反应(Quantalresponse)-用全或无,阳性或阴性表示。观察的药理效应是用阳性或阴性出现的频率46剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内,效应与剂量成正比è增加剂量,可产生最大效应è达最大效应后增加剂量不再增强效应最大效应(

maximumeffect)药物浓度效应强度47量效关系曲线表明:①当药物剂量过小,达不到阈值量时,药物就不会产生任何药理效应;②药物必须达到一定的剂量才能产生效应;③在一定范围内,随着药物剂量或浓度的增加,药物作用强度也相应增加,直至达到最大效应;④药物效应的增加是有一定极

限的,此极限就是最大效应。药物达到最大效应后,剂量再加大,药物效应也不会增加。48三、药物作用的机理药物作用机理,是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。是药效学研究的主要问题。分为受体学说和非受体学说。49受体的定义及特征▪大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结

合,才能发挥效应,这些特定分子被称为受体。50▪它是构成细胞的物质成份,有的位于细胞膜,有的位于胞浆和细胞核,大多数是某些蛋白质性质的大分子,具有严格的立体专一性,能识别和结合特异分子(配体)的位点,此位点即受体分子或受点。▪通过对受体

的分离、提纯和鉴定,已经使人们确认了受体的存在。51▪受体具有识别特异性药物(或配体,ligand)的能力,药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。▪与受体相比,生物活性物质的分子量往往很小,故通称为配体。▪配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物

等。52▪受体的性质如下:▪①灵敏性:只要很低的药物浓度就能产生▪显著的效应。▪②选择性:不同化学异构体的反应可以完▪全不同,激动剂的选择性强于阻断剂。▪③专一性:同一类型的激动剂与同一类型▪的受体结合时产生的效应类似。例如普▪萘洛尔为

β-受体阻断剂,它阻断肾上▪腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、▪抗心律失常的作用。53二、受体学说▪药物分子与受体结合的一般表达式如下:▪其中D代表药物,R为受体,DR为药物受体复合物,E为效应,K为反应速率常数。▪药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力所决定。54▪由上式可

见,药物与受体的相互作用首▪先是药物与受体结合,结合后产生的复合物仍可解离。55▪占领学说(occupationtheory)▪占领学说分别由Clark和Gaddum于▪1926年和1937年提出,该学说认为:▪受体只有与药物结合才能被激活并产▪生效应,而效应的强度与占领受体的▪数量成正

比,全部受体被占领时出现▪最大效应。56▪当50%受体被占领时,所产生的效▪应就是最大效应的一半。但实际上,▪作用于同一受体的药物其最大效应▪并不都相等。57▪1954年Ariens修正了占领学说,他把▪决定药物与受体结合时产生效应的大▪小称为内在活性

(intrinsicactivity,α)。▪药物与受体结合不仅需要有亲和力,▪而且还需要有内在活性才能激动受体▪而产生效应。58▪只有亲和力而没有内在活性的药物,虽可与受体结合,但不能激动受体故不产生效应。▪亲和力以药物-受体复合物解离常数(K

D)的倒数(1/KD)来表示。▪KD是引起最大效应的一半时(即50%受体被占领)的药物剂量。59▪1956年Stephenson认为,药物只占领小部分受体即可产生最大效应,未经占领的受体称为储备受体。▪因此,当非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受

体时,并不会立即影响最大效应。60▪进一步研究发现,内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时,所占领受体的数目并不相等。▪激动剂占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应。61▪当达到阈值后被占领的受体数目增多时,

激动效应随之增强。▪阈值以下被占领的受体称为沉默受体。▪根据上述学说,可将与受体相互作用的药物分为激动剂和拮抗剂。62▪⒈激动剂(agonist):▪为既有亲和力又有内在活性的药物,它们能与受体结合并激动受体而产生效应。▪根据亲和力和内在活性的不同,激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲

和力和较强的内在活性,α=1)和部分激动剂,有较强的亲和力,但内在活性不强,α<1)。63▪完全激动剂(如吗啡)可产生较强的效应,而部分激动剂(如喷他佐辛)只引起较弱的效应,有时还可以对抗激动剂的部分效应,即表现部分阻断活性;64▪有少数受体还存在另一种类型的

配体,这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变,因而引起与原来激动剂相反的生理效应。这类配体称做反向激动剂。65▪⒉拮抗剂:▪为只有较强的亲和力,无内在活性(α=0)的药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。▪若以拮抗作用为主,同时还兼具内在活性并表现一定的激动受体的效应,

则为部分拮抗剂如氧烯洛尔。66▪拮抗剂与受体结合并不激活受体。▪根据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其▪分为两类:▪即竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。67▪竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受▪体,且结合是可逆的,增加激动剂的▪剂量来与拮抗剂竞争结合部位,最终▪仍能使量效曲线的最大作用

强度达到▪原来的高度。68▪当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时,激▪动剂量效曲线逐渐平行右移,但最大效▪应不变。▪阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用,阿托品可使此曲线平行右移,但不影响药物的最大效能。69▪激动剂与拮抗剂:▪不能将激动或拮抗同一受体或亚

型受体的激动剂与拮抗剂同用,因为它们的效应可相互抵消。▪β-肾上腺素受体阻断药可降低β-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇、特布他林的效应。在激动剂中毒时,可以利用拮抗同一受体的拮抗剂消除激动剂的毒性。70改变理化环

境参与或干扰细胞物质代谢过程对酶的抑制或促进作用影响细胞膜的通透性影响活性物质的释放影响免疫机能作用于受体药物作用的非受体机理71(一)改变理化环境脂溶性——液体石蜡(润便)渗透压——甘露醇(脱水、导泻)吸附力——药用碳(止泄)72(二)参与或干扰细胞物质代谢

过程维生素、氨基酸、矿物质等——参与正常生理代谢过程,使缺乏症得到纠正;磺胺类药物——与细菌的PABA竞争,阻断细菌的叶酸代谢,从而使敏感菌受到抑制。73(三)对酶的抑制或促进作用胰岛素——促进己糖激酶的活性,产生降血糖作用;新斯的明——抑制胆碱酯酶,发挥拟胆碱作用;解

磷啶——使被有机磷酸酸类抑制的Ach恢复活性,产生解毒作用。74(四)影响细胞膜的通透性普鲁卡因酰胺——稳定心肌细胞膜,抑制Na+、K+、Ca++的通透性,产生抗心率失常作用;苯妥因钠——稳定大脑细胞膜的通透性,产生抗癫痫作用;表面活性剂和卤素类等——降低细菌的表面张力,增加菌体细胞膜的通

透性,发挥抗菌作用。75(五)影响活性物质的释放麻黄碱促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素,产生升压作用;溴苄铵则抑制去甲肾上腺素的释放,产生降压和抗心率失常作用。76(六)影响免疫机能▪免疫增强药(左咪唑)——增强

机体免疫功能;▪免疫抑制药(环孢霉素)——抑制机体免疫功能。77(七)作用于受体受体是一类位于细胞膜或细胞内具有介导细胞信号转导功能的蛋白质。能识别某些相应的药物,并与之发生特异的可逆性结合,从而导致组织或器官发生特定的生物效应。➢受体类型➢药物与受体的相互作用782药物与受体的相互作用药物与受

体的相互作用过程,包括以下两个步骤:①药物与受体的相互结合;②药物与受体结合后的继发性变化79(1)药物与受体的相互结合药物(D)受体(R)复合物(DR)生物效应(E)+80药物与受体结合后,可能会兴奋受体,产生药理效应,这种药物叫激动剂

(Agonist)或兴奋剂(Stimulant);也可能会阻断受体,产生对抗作用,这种药物称拮抗剂(Antagonist)或阻断剂(Blockingagent)。81药物与受体结合后,是否引起生物效

应,主要取决于以下两个因素:①药物是否具有亲和力(Affinityforce)。亲和力是指药物与其作用物(受体、酶等)的结合力;②药物是否具有内在活性(Intrinsicactivity),亦称效应力(Efficacy

),是指药物产生生物效应的能力。82(2)药物与受体的继发性变化D+R=DRE由于受体种类不同,这种变化有以下几种情况:①激活细胞膜上的酶②改变细胞膜的通透性③调节蛋白质的合成

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