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第十八章新药研究概论OutlineofDrugResearch新药研究概论➢引言Introduction➢先导化合物的产生Leaddiscovery➢先导化合物的优化LeadoptimizationIntroduction➢新药研发R&DofNewDrugs◆

新药◆新药研发过程◆新药研发涉及学科◆新药研发特点➢药物分子设计MolecularDrugDesign◆概念及内容➢先导化合物LeadCompoundNewDrugs➢新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）➢新化学实体NCEnewchem

icalentities◆首次成为药品的新化学结构新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）◆西药临床前22项（新药证书，25项）◆中药临床前19项（新药证书，22项

）新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）◆PhaseI:20－30例健康受试者◆PhaseII:不少于100例典型患者◆PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:>20

00例新药研发是一项系统工程，涉及多个学科◆分子生物学◆分子药理学◆生物信息学◆药物化学◆计算机科学◆药物分析化学◆药理学◆毒理学◆药剂学◆制药工艺学新药研发特点➢投资高➢周期长➢风险高➢利润高➢竞争激烈Intro

duction➢新药研发R&DofNewDrugs◆新药◆新药研发过程◆新药研发涉及学科◆新药研发特点➢药物分子设计MolecularDrugDesign◆概念及内容➢先导化合物LeadCompound药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩

解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相Moleculardrugdesign➢药物的基本属性（安全性、有效性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定➢药物分子设计是实现新药创制的主要途径和

手段◆通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Moleculardrugdesign➢药物设计大致阶段◆生物靶点的选择◆检测系统的确定◆先导化合物的发现◆先导化合物的优化Molecul

ardrugdesign➢药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学Introduction➢新药研发R&D

ofNewDrugs◆新药◆新药研发过程◆新药研发涉及学科◆新药研发特点➢药物分子设计MolecularDrugDesign◆概念及内容➢先导化合物LeadCompound先导化合物Leadcompound又称原型物（Prototype），简称先导物（Lead）

，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。Leadcompounds➢Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypoten

cy,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopment

program.新药研究概论➢引言Introduction➢先导化合物的产生Leaddiscovery➢先导化合物的优化LeadoptimizationLeaddiscovery1.天然生物活性物质2.以生物

化学为基础发现先导物3.基于临床副作用观察产生先导物4.基于生物转化发现先导物5.药物合成的中间体作为先导物6.组合化学的方法产生先导物7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物8.反义核苷酸9.幸运及筛选发现的先导物天

然生物活性物质作为先导物➢天然生物活性物质来源广泛◆植物◆动物◆微生物◆海洋生物◆矿物天然生物活性物质作为先导物➢天然生物活性物质的特点◆新颖的结构类型（分子多样性）◆独特的药理活性◆资源有限及地域性差异◆有效

成分含量很低◆大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物➢青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低复发率高天然生物活性物质作为先导物➢喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptotheci

n喜树Camptothecaacuminata拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物➢紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔TaxotereOAcO

HOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物质作为先导物➢局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因Proca

ineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物➢抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物➢他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvast

atin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN天然生物活性物质作为先导物➢动物毒素◆蛇毒Bu

ngarotoxin，N2受体拮抗剂→肌松药◆蛇毒Batroxobin，溶血栓酶→抗栓药◆鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂→心血管药物◆蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂→心血管药物以生物化学为基础发现先导物-1➢以生物大分子或复合物为靶点◆酶：酶抑制剂◆受体：激

动剂、拮抗剂◆离子通道：阻断剂、开放剂◆核酸：反义药物➢从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发➢基于生物大分子结构或作用机理Structure-basedormechanism-baseddrugdesi

gn从内源性活性物质发现先导物5－羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏

头痛NHCH2CH2NH2HOCOX抑制剂➢吲哚美辛类非甾体抗炎药NHNH2HONHHONH2OHO5－羟色胺Serotonin色胺酸TryptophanNOHOOOCl吲哚美辛IndometacinCOX抑制剂，胃肠副作用与花生四烯酸构象比较建立COX活性部位模

型COX抑制剂➢吲哚美辛类非甾体抗炎药NOHOOON3OHFOSO齐多美辛Zidometacin舒林酸Sulindac从酶作用发现先导物ACE抑制剂➢ACE的功能◆将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII◆将Bradykinin从羧基端水解掉二肽

失活➢天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂➢每克分子ACE含有一克原子Zn++HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseANHCHRCONHCHCCH2OOZn++S1S1'OCOCH2CHCCH2OOsubstrate(

R)-2-benzylsuccinicacidHypotheticalbindingofinhibitorstoACEZn++S1S1'NCHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2'peptideinhibitorCC

H2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylprolineACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等由受体结构特点设计活性化合物receptorCOOHPPOO

agonist(2,3-DPG)YXCCXYEXCCXEOHCCH2CH2CHOOCH2HOOC作用于同一受体的药物活性构象分析伸展型构象平面伸展型构象NR2HOHHOHR2NHHOHHO(A)(B)NOHHOCH3H阿扑吗啡NH22－氨基四氢萘以受体的天然配体为起点IIb

/IIIa糖蛋白受体拮抗剂➢血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。➢被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。➢蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。

➢含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂H2NNHNHNHNHOOHNNHOOCOOHH2NNHHNONOOCOOHHOH2N

NHHNONOOCOOHRGDSibrofibanLamifibanH2受体拮抗剂类抗溃疡药➢选定靶点－组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药物➢建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃➢从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，

保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药布马立胺Burimamide口服无效选择性拮抗剂部分激动剂HNNHNSNHCH3HNNHNSNH2HNNNHNH2S+HNNSNH2NHHNNSNH2NHHNNHNNH2NH

HNNNH2H2受体拮抗剂类抗溃疡药甲硫咪特Metiamide20%favoringformfavoringformfavoringform40%3%80%20%6.806.257.255.906.80cbapKaHRSHNSNHCH3HNSNHCH3N

H2HNNRNNHR+HNNHRH2受体拮抗剂类抗溃疡药法莫替丁Famotidine1986雷尼替丁Ranitidine1983西咪替丁Cimetidine1976SNSO2NH2NH2SNNNH2H2NSHNCHNO2NHCH3O

(CH3)2NHNNSHNNCNNHCH3H3C甲硫咪特Metiamide肾损伤和粒细胞缺乏症HNNSHNSNHCH3H3C基于生物大分子结构和作用机理设计先导物➢合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法➢St

ructure-baseddrugdesign➢Mechanism-baseddrugdesignStructure-baseddrugdesign◆了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形

成的复合物的三维结构，是前提◆大分子与小分子的结合模式是基础◆多种方法并用•数据库搜寻•分子碎片连接•从头构建InteractionsbetweenenzymeandsubstratepeptideOHHOR2OR1ONHHNNHIle50Ile50'Asp25Asp25

'ComplexofHIVproteaseanditsinhibitorPeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsNHPhOHOHHNPhP1P1'P1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0Å3.5-6.5Å3.5-6.5ÅHIV

proteaseinhibitorsOP1P1'OHOP1P1'HOOHNNOP1P1'HOOHNNOP1P1'HOOHP2P2'HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenen

zymeandinhibitorsNNOHOOHHOOHIle50Ile50'Asp25Asp25'HIVproteaseinhibitorsCHH4.1-6.1Å4.4-6.4Å1.8-3.8ÅHIVprotea

seinhibitorsIC50=0.32mol/LOHOHOOHOOHOOMechanism-baseddrugdesign➢GABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸➢蛋白酶的过渡态类似物抑制剂GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinH2N

COOHCOOHH2NCOOHCOOHHOHOOCCOOHL-GlutamicacidL-glutamicaciddecarboxylase−Aminobutyricacid(GABA)GABAaminotransferase(GABA-T)Succinicsemialdehyde(SSA

)SSAdehydrogenase(SSADH)SuccinicacidGABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinbababaBN+HN+HHCOO-H2NCOO-LysH+NN+HGABAamin

otransferaseinhibitor-VigabatrinCOO-OH2OX-N+HN+HCOO-H+B_NHN+HCOO-aGABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinXN+HN+HCOO-COO-N

HN+HXGABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinbababaBN+HN+HHCOO-H2NCOO-LysH+NN+HGABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinNHN+HCOO-N+H2NH2COO-N+

HN+HNH2bCOO-N+HN+H肾素的过渡态类似物抑制剂HNNHHNOHOOHHNHNOHOOH四面体过渡态羟基亚甲基等排体基于临床副作用观察产生的先导物➢作用与作用的分离HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(

CH3)2C(CH3)2CH2Ph−receptoractivity−receptoractivity100200600.2510010002000400065000−blocking异丙嗪的镇静作用NSCH2CH(CH3)N+(CH3)

3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）磺

胺家族的发展Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide(antidiabetic)SNChlorothiazide(saluretic)Cycloguanil(antimalarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS(antile

prosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2N单氨氧化酶抑制剂的发现NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2异烟肼Isoniazid异丙烟肼Ip

roniazid苯乙肼PhenelzineCH2CH2NHNH2司来吉兰Selegiline反苯环丙胺TranylcypromineNNH2格鲁米特的芳构酶抑制作用NHOOGlutethimide格鲁米特（抗癫痫）NHOONH2Aminoglutethimide氨鲁米特（抗雌激素）基于生物

转化发现先导物➢磺胺的发现百浪多息ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物基于生物转化发现先导物➢抗疟药环氯胍氯胍ProguanilClNHCNHCNHCH(CH3)2NHNH环氯胍Cyclog

uanilClNNH2NNH2NH3CCH3乙胺嘧啶PyrimethamineClNH2NNH2NC2H5保泰松的代谢活化NNOOCH2CH2CH2CH3保泰松PhenylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3OH羟布宗Oxy

phenbutazone促尿酸排泄NNOOCH2CH2CHCH3OHNNOOCH2CH2SO磺吡酮Sulfinpyrazone（抗痛风药）药物合成的中间体作为先导物H2NSO2NHSNN磺胺噻二唑SulfathiadiazoleH2NCHNNHCNH2S缩氨硫脲Thiose

micarbazoneNCONHNH2异烟肼IsoniazidCH3CONHCHNNHCNH2S阿密硫脲AmithiozoneNCONHNHCH(CH3)2异丙烟肼Iproniazid单氨氧化酶类抗抑郁药药物合成的中间体作为先导物OOOOCH3OCH3O五味子丙素Schiz

andrineCOCH3OCH3OOOOCOOCH3COOCH3OOCH3OCH3OOOCOOCH3COOCH3OCH3OCH3OOOO联苯双酯Bifendate组合化学Combinatorialchemistry➢同时制备含众多分子的化合物库◆以代数级数增加构建块

的数目，库容量则以几何级数增加➢与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合合成Combinatorialsynthesis➢平行合成和混分合成➢固相合

成和液相合成➢小分子组合合成➢计算机辅助设计及虚拟库合成➢七学期选修课“组合化学与新药研究”反义核苷酸Antisenseoligonucleotides➢能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程

相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。反义核苷酸Antisenseoligonucleotides➢基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。➢碱基配对是反义核酸作用的基础反义核苷

酸Antisenseoligonucleotides➢反义核苷酸作为药物的条件◆制备方法简便、经济◆具有一定的稳定性◆具有较强的细胞通透性◆能在靶细胞内保持一定的浓度◆能与靶细胞内特定位点作用◆不与其他生物大分子反应反义核苷酸Antisenseoligonucleotide

sGTTCTAGGTACATGACAGATCCATGTACTGmRNA反义核酸反义核苷酸Antisenseoligonucleotides➢反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节◆12－25范围，15－20较佳➢反义核苷酸的类似物◆局部修饰（

碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）◆骨架类似物（PNA等）反义核苷酸AntisenseoligonucleotidesOOPOXOOXOPOOOOO碱基碱基碱基RNNNNH2NNNNNH2NH2NNNOSO4,SiO2(烷基),CH2COO

,CONH,CH2CH2SCH2α－构型聚赖氨酸或羧甲基右旋糖结合物天然碱基＝A，G，C，TX=O:天然磷酸二酯X=CH3:甲基磷酸酯X=O烷基:磷酸三酯X=S:硫磷酯X=烷基磷酰胺酯(胺＝伯胺，二烷胺，吡咯烷，哌啶或哌嗪)PeptideNucle

icAcids(PNA)OOOPOBOOPOBOBOOOOODNANHNHNNHNBNBOOOOBOHNOPNA幸运发现的先导物➢抓住意外机遇◆青霉素的发现◆苯二氮卓的发现◆顺铂的发现◆联苯双酯的发现筛选发现先导物➢随机与非随机筛选Random/nonrandom

screening➢高通量筛选High-throughputscreening(HTS)➢虚拟筛选VirtualscreeningVirtualscreening➢用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-i

nvivo模式。➢用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。➢这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtualscreening虚拟库专利指导设计

库类药原则药代性质潜在毒性受体结构类药性➢Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clo

gP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。➢化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象➢化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质➢临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的➢决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现

在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等➢药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式毒性的预测➢基于已有化合

物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。➢基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感

性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。知识产权的预测➢化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组

合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。基于结构的设计➢在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的

亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。新药研究概论➢引言Introduction➢先导化合物的产生Leaddiscovery➢先导化合物的优化Leadoptimization先导化合物的优化

Leadoptimization➢先导物优化的一般方法➢定量构效关系QSAR➢Topliss决策法➢前药的设计➢软药➢抗体导向酶催化前药先导物优化的一般方法➢剖裂物➢类似物◆同系物◆引入烯键◆合环和开环◆大基团的引入、去除或

置换◆改变基团的电性➢生物电子等排➢孪药剖裂物－简化复杂结构OHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2

CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone剖裂物－简化复杂结构OONH3CO2CCH3OONHOOH2NNCocaineEucaineProcaine类似物－局部结构变化➢同系物➢引入烯键➢合环和开环➢大基团

的引入、去除或置换➢改变基团的电性同系物变换Homologyprinciple➢A-(CH2)n-B彼此互为同系物➢同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律◆递变gradation◆交替alternation◆翻转inversionabcdea.

溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol106c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol106/ld.25C时蒸汽压mm104e.水/棉子油中的分配系数103正第一醇123456787.06.66.25.8

5.45.04.64.23.83.43.02.6logAnumberofcarbonatomsGradationnEEn活性递增CH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C

2H534C3H749C4H993活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HOHCO2RRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7PAF-

acether同系物的抗凝作用OOOO-(CH2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059111517193ChainlengthGABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性NNNH2(CH2)n-CO2H0102

06030407050n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性NOCH3NH-(CH2)n-N(CH3)202040608010045768910％Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性1020304050604

5763nOHH3CH3COO-(CH2)n-CCH3CH3NHNNNInversionOHHOHNOHRR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋InversionH2NOON+CH3H3CCH3NOON+H3CCH

3CH3Bu-nn-BuCarbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药引入烯键➢插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。➢可应用于其他共轭体

系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。H3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH引入烯键➢在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。➢插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。➢插烯

物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键甘素Dulcin乙氧脲EthoxyureaC2H5ONHCONH2C2H5ONHCONH2H2NOCH2CH2N(C2H5)2OCH=CHCH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2引入烯键NN

OOCH2CH2CH2CH3保泰松PhenylbutazoneStyrylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3作用相似，时间缩短合环和开环➢合环使构象固定，影响药效学性质◆药效不变◆药效增强◆药效降低◆产生新药效◆活性构象的研究➢改变药动学性质，可用

于设计前药合环和开环氧氟沙星Ofloxacin培氟沙星PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增强合环和开环OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥昔拉定Oxeladin喷托维林Pentoxyverine止咳合环和开环CHOHCHNHCH3CH

3OHNH3CEphedrine芬美曲秦Phenmetrazine食欲抑制剂合环和开环Cycloguanil(antimalarial)Proguanil(antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH

2NClNCH3H3CNH2氯胍前药环氯胍大基团的引入、去除或置换➢引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转➢在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位➢将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用➢引入极性或离子性基团

，可限制药物分布引入大基团往往造成生物活性很大变化Propanthelinebromide溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine苯海拉明HistamineCHOCH2CH

2N(CH3)2HNNNH2引入大基团往往造成生物活性很大变化Propranolol普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte莫西赛利NorepinephrineH3CCH3CO

OOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位OxacillinMethicillin,NOCH3OCH3OCH3R=NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林在易

变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位OHOHHOCOOH15PGE215OH3COHHOCOOCH3在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位HNOHCH3CH3HNOHCH3HOHOAdrenalineEphedrine将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局

部或迅速代谢失活，减轻副作用CH3NHCOCH2N(C2H5)2COOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2ClTolicaine托利卡因Butanilicaine丁氯卡因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3Lidocaine利多卡因中枢积蓄致惊将稳定基团换

以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用ClSO2NHCNHC3H7OH3CSO2NHCNHC4H9OChlorpropamide氯磺丙脲t1/2=33hTolbutamide甲磺丁脲t1/2=5.5h引入极性或离子性基团，可限制

药物分布NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCH2CHN+(CH3)3CH3Promethazine异丙嗪Thiazinamium噻丙胺抗过敏支气管扩张限制药物分布可改变药物的作用范围Succinylsulfathiazole琥珀磺胺

噻唑Phthalylsulfacetamide酞磺醋胺CONHSO2NHHOOCSNHOOCCONHSO2NHCOCH3限制药物分布可提高药物的选择性作用urinebilebileC5H11--+++C4H9--++++++C3H7+++++

C2H5++++CH3+++--H+++----RAB(B)(A)IIOCHCOOHCH3NHCOCH3NHCOIRNOIICHCOONaR改变基团的电性➢诱导效应◆由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力➢共轭效应◆分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电

荷的流动诱导效应（+I/-I）➢负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH➢正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,

-CHR2,-CR3,-COO-共轭效应（+R/-R）➢同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3➢同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3➢同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,

-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR生物电子等排Bioisosterism➢1919,Langmuir，无机化学◆原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团

，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物◆同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-生物电子等排Bioisosterism➢1921,Huckle➢1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含

同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体氢化物置换规则Hydridedisplacementtheory➢从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子pseudoatom➢假原子的化学性质，由其所含的

氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似HydridedisplacementtheoryCNOFNeNaCHNHOHFH－CH2NH2OH2FH2CH3NH3OH3CH4NH4SiPSClArSiHPHSHClHSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH4生物电子等排Biois

osterism➢1932,Erlenmeyer，药物化学◆原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件◆用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排Bioisoste

rism➢50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体Friedman’sBioisosteres➢I:FClBrI;OHSHSeH

;NH2;CH3➢II:OSSeTe;NH;CH2➢III:NPAsSbBi;CH➢IV:CSiN+P+As+Sb+(S+)➢V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)生物电子等排Bioisosterism➢70´Burger◆classicalisost

eres◆nonclassicalisosteresclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bi

valentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As

=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-nonclassicalisosteres1.Hydroxygroup

OHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.CarbonylgroupCNNCNCCNCOCCCNCNSOSOOSO2NRCON

RCHCNnonclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.SpacergroupOOOHNHNOOONNOHCH3NOOHNNNNHCOOHSO2NHRSO3HPO(OH)NH2P

O(OH)OC2H5CONHCNNHCNH2CHNO2NHCNH2NCNNHCNH2Snonclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.HydrogenHNNNOHONROHOOOHOHOHON+R3N+RNO2NHF某些官能团的等电性、等疏

水性、等立体性GroupsmEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COCH30.31-0.55CHO0.36-0.65COOCH30.3

2-0.01CH=CHNO20.320.11OH0.12-0.670.69SH0.250.390.17NH2-0.16-1.230.63孪药Twindrugs➢拼合原理Associationprinciple◆药理作用的类型◆拼合结

构的专属性◆有效剂量◆拼合的方式➢孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药BDHPNitrendipineNO2HNCOO(CH2)4OOCH3CCOOC2H5CH3H3CC2H5OOCC

H3NHNO2NO2NHCOOCH3CH3C2H5OOCH3C协同孪药Beuorylate扑炎痛OCOCH3OONHCOCH3Prizidilol普齐地洛NNNHNH2OOHHN双效作用孪药HOOOOOCH2CH2CH2OHN(CH2CH2Cl

)2Prednimustine泼尼莫司汀维甲生育醇酯TocoretinateOCOO抗溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连H2NSO2ClSNNOHONHOOHHspacerdiuretic-blocker药效结构的拼合NNH2H3CCH3

HNONH2HuperzineATacrineCH3NH2N先导化合物的优化Leadoptimization➢先导物优化的一般方法➢定量构效关系QSAR➢Topliss决策法➢前药的设计➢软药➢抗体导向酶催化前药Topl

iss决策法3-CF3,4-NO23-CF3,4-Cl4-NO22,4-Cl24-CF34-Br(>)(=)(<)3,4-Cl23,4-Cl23,4-Cl2H(>)(=)(<)3-Cl4-OCH34-OCH34-OCH34-OCH(CH

3)24-OCH2Ph4-OPh4-C(CH3)33-NO23,5-Cl24-F4-NO22-Cl2-CH32-OCH33-CH3,4-N(CH3)24-NH24-OH3-CH3,3-OCH34-OCH(CH3)2(>)(=)(<)4-N(CH3)24-N(CH3)24

-N(CH3)23-CF33-CH33-N(CH3)2(>)(=)(<)3-Cl3-Cl3-Cl4-CH34-CH34-CH3(>)(=)(<)4-Cl4-Cl4-Cl活性强于（》）活性弱于（<）活性等于（=）先导化合物的优化Leadoptimization➢先导物优化的一般方法

➢定量构效关系QSAR➢Topliss决策法➢前药的设计➢软药➢抗体导向酶催化前药前药概念的提出➢Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前

药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物➢Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物

，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药的概念➢前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。◆载体连接前药（carrier-linkedprodrug）◆生物前体（biop

recursor）➢前药特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。生物前体（bioprecursor）SH3COHCH3COOHFinvivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎

药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化载体连接前药NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+invivoinvivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+++匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Baca

mpicillin氨苄西林Ampicillin口服氨苄西林前药➢氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）➢前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）➢巴氨西林释放出的载体是体内存在的物

质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好➢口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当➢前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多➢匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性前药的特

征➢原药与载体一般以共价键连接➢前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物➢前药应无活性或活性低于原药➢前药与载体分子应无毒性➢前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的一般方法➢

醇类：酯、缩醛或缩酮➢羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐➢胺类：酰胺、亚胺、偶氮➢脒类：氨基甲酸酯➢羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟NOOHO前药的应用➢增加脂溶性以改善吸收和分布➢提高作用部位特异性➢提高化

学稳定性➢消除不适宜的制剂性质➢延长作用时间➢增加水溶性增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好ONNSNOHNOHONNSNOHNOC3H7CO噻他洛尔Cetamolol丁酰噻他洛尔角膜吸收增加4－6倍PhCH2CH2CHNHCHCOCOOHCH3NCOOHPhCH2

CH2CHNHCHCOCOOC2H5CH3NCOOHEnalaprilatEnalapril依那普利增加脂溶性以改善吸收和分布OONNCH3NNCH3HOOORNNCH3OOOROR毛果芸香碱Pilocar

pine提高角膜渗透，水溶液稳定存放提高作用部位特异性➢部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药➢部位特异性药物释放Site-spec

ificdrugrelease虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药Site-directeddrugdelivery异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（％）心脏大脑比率异烟肼1001001.0L-谷氨酰异丙肼752503.3棕榈酰异丙肼145600.4NNHO

HNNHOHNNH2HOOCH3-(CH2)14NHOHNSite-directeddrugdelivery由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药NHO(CH2)n-OOHOHCO2

HDrugSite-specificdrugreleaseOOOOHOHOOHOOOHOHOOHOOHCortisone可的松葡糖苷糖苷酶大肠HOCCC2H5C2H5OHNaO3POCCC2H5C2H5OPO3NaDiethylstilbestro

l己烯雌酚磷酸酯酶前列腺细菌大肠抗炎Site-specificdrugreleaseHNCO2HOHOHOCOOHNH2NH2HOHODopamine多巴胺谷胺酰左旋多巴肾脏谷胺酰转肽酶脱羧酶HN(CH

3)3CCOO(CH3)3CCOONCH3ON+CH3(CH3)3CCOO(CH3)3CCOOHNO酶促氧化中枢酶促水解中枢BBB提高化学稳定性PGE2HOOHOOOOCOCH3OHOOHOHO消除不适宜的制剂性质乌洛托品醋酸甘油

氯霉素磷酸酯（无痛）氯洁霉素Methenamine泌尿系6H2O4H+6CHO4NH4+NNNNTriacetinCH2OCOCH3CHOCOCH3CH2OCOCH3R=HChloramphenicolR=COC15H31ChloramphenicolpalmitateO2NCHCHCH2OROH

NHCOCHCl2R=HClindamycinR=PO3H2NC3H7CH3HNCH3ClOOORSCH3HOOH+++延长作用时间OOOHONNOHOOHONH2HONNOHOOHONHCO(CH2)20CH3酰胺酶Cytarabine阿糖胞苷Enocitabine依诺他宾

增加水溶性Diazepam酰胺酶NClCH3OHNON+H3RONClCH3OON+H3NNClCH3O青蒿琥酯二氢青蒿素OOOCOCH2CH2COONaOOOOOHOO增加水溶性OOPhHNBzOOAcO

HOOHOOPhAcOHRROHTaxolOOOHOOOSOOOCH3OON+AcO-watersolubility(mg/ml)<0.0040.501.21.4三节前药TripartateprodrugCarrierLinkerDrug

enzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三节前药TripartateprodrugNSOHNONH2OOROR'ONSOHNONH2OOROH+R'COOHNSOHNONH

2OO-+RCHOesteraseAmpicillin口服吸收40％口服吸收99％15min释出Ampicillin协同前药MutualprodrugSultamicillin舒他西林NSOHNONH2OOOOSNOOO大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSolub

ilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统－聚合物前药IgzyxNHCHCONHCHCNHCHCOOO-NHNHOOONClCl先导化合物的优化Leadoptimization➢先导物优化的一般方法➢定量构效关系QSAR➢Topliss决策法➢前药的设计➢软药

➢抗体导向酶催化前药软药Softdrug➢软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。➢硬药的软性类似物➢以无活性代谢物为线索设计

软药软药Softdrug➢与已知硬药的结构很相似➢在非必须结构部位有易变结构➢主要或唯一的代谢途径是可预知的➢通过结构修饰可以调控代谢速率➢代谢产物的毒性和活性极低➢只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kgSoft

analogLD50=4110mg/kgN+HCHON+CH2OH.Cl-+CH3(CH2)12COOHesteraseN+CH2OC(CH2)12CH3.Cl-ON+CH2CH2CH2(CH2)12CH3.Cl-硬药的软性类似物N+CH3OONCH3CH3溴吡斯的明Pyridostig

mine降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大N+CH2OCOC(CH3)3OONCH3CH3NOONCH3CH3+(CH3)3C-CO2H+HCHOsoftanalog以无活性代谢物为线索设计软药R=H无活性，先导物R=CH3t1/2=1min有效软药美托洛尔Meto

prolol仍有活性无活性仍有活性CH2CH2OCH3OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHOCH2COOROCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHCH2CH2OCH3OCH2CHCOOHOHCH2CH2OCH3OCH2C

HCH2NHCH(CH3)2OHCH2CH2OHOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH先导化合物的优化Leadoptimization➢先导物优化的一般方法➢定量构效关系QSAR➢Topliss决策法➢前药

的设计➢软药➢抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPTTarget表面抗原单克隆抗体＋酶前药原药ADEPT的酶系➢羧肽酶G2（CPG2）➢羧肽酶A➢碱性磷酸酶➢糖

苷酶➢青霉素酰胺酶➢-内酰胺酶MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2➢MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。NNHOCOOHCOOHOSH3COOCl

MMCICPG2NH2NOCOOHCOOHOSH3COOClOH+ADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶HNONOSOCOOHOHNOdrugHOHHNONOSOCOOHCH2OH+CO2Drug+药物设计概论考试要求➢掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明➢掌

握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用➢了解新药研发的过程及其特点谢谢！