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第七章消化系统药物优选第七章消化系统药物第一节抗溃疡药(antiulceragents)胃溃疡的发病机理1、胃酸分泌过多2、胃黏膜抵抗力下降抗溃疡药3胃溃疡的成因图粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤防御或保护性因子攻击性因子抗溃疡药4

消化性溃疡治疗抗消化性溃疡药主要通过减少致溃疡因素和增强胃粘膜的保护而起作用。一、抗酸药二、抑制胃酸分泌药①H2受体阻断药②H＋K＋ATP酶抑制药③M胆碱受体阻断药④胃泌素受体阻断药三、增强胃粘膜屏障功能药①前列腺素衍生物②硫糖铝③铋剂④萜烯类衍生物替普瑞

酮⑤麦滋林四、抗幽门螺旋杆菌药抗菌药一、抗酸药传统的抗酸药:碳酸氢钠、碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝缺点：副作用较大疗效不确切6常用抗酸药的比较药物作用不良反应碳酸钙作用较强，快且持久，可产生CO2嗳气、腹胀、反跳性胃酸分泌增加氧化镁作用强，缓和且持久腹泻氢氧化镁作用较强且快腹泻，肾功不良可致高血镁三硅

酸镁作用弱、慢且持久；胃内产生SiO2可保护溃疡面导泻、肾结石氢氧化铝作用强、慢且持久；有收敛、止血作用便秘、能减少磷酸盐的吸收碳酸氢钠作用强、快且短暂；有碱化尿液的作用嗳气、腹胀、胃酸分泌增加；碱血症◆H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁◆H＋K＋ATP酶抑制药◆奥美拉唑、兰

索拉唑、潘多拉唑◆M胆碱受体阻断药哌仑西平、替仑西平◆胃泌素受体阻断药丙谷胺二、抑制胃酸分泌药Figure1Physiologyofacidsecretion胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底-边膜组胺受体（H2-R）乙酰胆碱受体

（Ach-R）胃泌素受体（G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向细胞内传递激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H+与K+交换，H+从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂

2、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂与Cl+结合介导3、抗胃泌素药10（一）H2受体阻断药n作用与机制：通过阻断壁细胞上H2受体，抑制胃酸分泌。n作用特点：抑制胃酸分泌作用强且持久，疗程短，效果好，不良反应少，但突然停药会反跳。H2受体拮抗剂的发展史v组胺的作用§在

20世纪40年代，发现§涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节NNNH2Hv抗组胺药的作用v有效地减弱组胺的许多反应§抗过敏疾病§(现在把这类抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)v但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用抗溃疡药12H1受体和H2受体v人们猜想：§组胺受体

存在两个亚型vH2受体§可能在胃壁细胞存在§与胃酸分泌有关抗溃疡药13NNHNH2组胺不变部分可变部分•1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始H2受体拮抗剂的研究工作。抗溃疡药14histamine200多Nα-guanylhistamine结构改造burima

mide动态构效分析法metiamide组胺衍生物NHNNH2NHNHNNH2NH2NHNHNHNSNHNSHNHNS抗溃疡药15激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑

-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用研究中的可逆的质子泵抑制剂1、抗组胺H1受体止吐药癌症病人的放射治疗在20世纪70年代初，发现-2,2′-二甲酸二甲酯联苯自身免疫抗体反应异常界主要的国家都已上市。一般认为，omepr

azole比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。H＋K＋ATP酶抑制药新的研究显示，cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟色胺受体（5-HT4受体）而起作用。硫上两个烃基不同时，硫有手性H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁初步的构效关系研究，从中选择了cisapride

（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发。（ranitidinehydrochloride）在20世纪40年代，发现本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。his

tamineburimamidesmetiamide动态构效分析法组胺：-1，4互变异构体（近80%）-阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲：-1，4互变异构体最少-阳离子（约40%）1,4异构体占优势，阳离子仅占20%NHNNH2NH

NHNHNS16Cimetidine的研究历程19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamidecimeti

dine的成功v在治疗上:改变传统用抗酸剂和手术对胃溃疡的治疗方法。v在商业上:上市时20美元100粒，是药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。抗溃疡药18cimetidine是合理药物设计（Rationaldrugdesign）的产物。是在生理病理知识基础上提出相对合理的假说后进

行的药物设计。传统的筛选方法抗溃疡药19H2受体拮抗剂的分类1、咪唑类：西咪替丁2、呋喃类：雷尼替丁3、噻唑类：法莫替丁4、哌啶甲苯类：罗沙替丁5、吡啶类：依可替丁抗溃疡药20NHCH3NHCHNO2ONCH2SCH3CH3NH2NNH2SNSSONH2NNH2O雷尼替丁法莫替丁抗

溃疡药21H2受体拮抗剂的代表药物西咪替丁（cimetidine）甲氰咪胍泰胃美NNHSNNNNHH抗溃疡药22NNHSHNHNNCN结构与命名N＇-甲基－N〞-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍N-cya

no-N＇-methyl－N〞-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine1234512NN＇N〞抗溃疡药23理化性质NNHSHNHNNCNNNHSHNHNNCONH2

NNHSHNHNNH抗溃疡药1.本品对湿、热稳定。在过量稀盐酸中可水解2.本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别3.本品经灼热，放出硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显黑色。这是含硫化合物的鉴别反应2

4体内代谢NHNCH3SHNHNNCNNHNSHNHNNCNONHNCH2OHSHNHNNCN抗溃疡药25临床用途本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡等均有效。

抗溃疡药26近年来发现，cimetidine：1、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤病，如荨麻疹、带状胞疹、过敏性紫癜、瘙庠症等；2、可以阻断双氢睾丸酮受体，维持体内性激素平衡，用于治疗前列腺增生；3、可以增加免疫力，有抗肿瘤作用；4、西咪替丁与谷维素合用，可以治

疗早期脱发。抗溃疡药27副作用与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用，停药后可消失。抗溃疡药28H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪

唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮④萜烯类衍生物替普瑞酮⑤麦滋林1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始H2受体拮抗剂的研究工作。-阿片μ受体自1997年，omeprazole的销售额在世界抗溃疡药市

场中超过了排名第一的ranitidine，跃居首位。thio]ethyl]guanidine3、抗多巴胺受体止吐药长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。有16个化合物表现出肯定的降酶活性激活胃

质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用而且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，上市后不久其销售量就超过了cimitidine，后来居上。质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，可以抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够

抑制各种原因引起的胃酸分泌。1、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤优选第七章消化系统药物-阳离子只占少部分（约3%）这是含硫化合物的鉴别反应thio]ethyl]guanidine在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体

，有较好的降谷丙转氨酶作用研究中的可逆的质子泵抑制剂N-[2[[5-(dimethylamino)methyl-2－furanyl]methyl]药物相互作用v可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性v延缓某些药物的消除§如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等抗

溃疡药29盐酸雷尼替丁（ranitidinehydrochloride）甲硝呋胍呋喃硝胺·HClONSNHNO2NH抗溃疡药30结构与命名ONSNHNHNO2·HCl1225N′-甲基－N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基]-2－呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基－1，1－乙烯二胺盐

酸盐N-[2[[5-(dimethylamino)methyl-2－furanyl]methyl]thino]ethyl]-N′-methyl－2-nitro－1，1－ethenediaminehydro

chlorideN′N12134抗溃疡药31理化性质RHNHNNOORNHNNOOH硝基乙烯氮酸抗溃疡药32临床用途ranitidine作用较cimetidine强5~8倍，且具有速效和长效的特点。临床上主要用于治疗十二

指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎等。而且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，上市后不久其销售量就超过了cimitidine，后来居上。抗溃疡药33H2受体拮抗剂的结构特点NHNNHNHNSCNONSNHCHNO2NH四

原子链芳环部分脒脲基团芳环部分四原子链平面型的“脒脲基团”抗溃疡药34胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底-边膜组胺受体（H2-R）乙酰胆碱受体（Ach-R）胃泌素受体（G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向细胞内传递激活胃质子

泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H+与K+交换，H+从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂2、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂与Cl+结合介导3、抗胃泌素药35质子泵抑制剂的作用特点二、质子泵抑制剂质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，可以抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑

制各种原因引起的胃酸分泌。因此，质子泵抑制剂是已知最强的抑制胃酸分泌的药物，抑酸效果明显优于H2受体拮抗剂，其专一性好，选择性高，副作用较小。抗溃疡药36质子泵抑制剂的分类可逆型不可逆型苯并咪唑类：奥美拉唑稠杂环并咪唑类：沙唯拉唑取代咪唑类尼古丁酰胺类抗溃疡药37奥美拉唑(omeprazole

)洛塞克、奥克、LosecNNHNOSOO抗溃疡药38omeprazole的发现在早期抗病毒药物的筛选中发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药使用。替莫拉唑Timoprazole吡啶硫代乙酰胺NNNSNN

H2S抗溃疡药39氧化镁、氢氧化铝传统的抗酸药:碳酸氢钠、碳酸钙、cimetidine的成功5-HT3受体拮抗剂的代表药物(R,S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-第二信使cAMP或Ca2+增加H+与K+交换，H+从胞内泵向胃腔病毒性肝炎的发

病率高，危害最大(R,S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-第二节镇吐药(antiemtic)多巴胺D2受体拮抗剂:甲氧氯普胺omeprazole的发现ethenediaminehydro

chloride为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，对其进行结构改造。绿色荧光碱化后荧光消失具有促动力作用和止吐的作用（1）重氮化-偶合反应，用于鉴别；传统的抗酸药:碳酸氢钠、碳酸钙、为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒

性，对其进行结构改造。早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物。替莫拉唑Timoprazole吡啶硫代乙酰胺NNNSNNH2S40结构与命名NNHNOSOO(R,S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧

基-3,5-二甲基-吡啶-2-基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑1234567123456(R,S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfin

yl]-1H-benzimidazole抗溃疡药41奥美拉唑的理化性质SOR1R2抗溃疡药硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性42研究发现，S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间

较长，活性更好。恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。抗溃疡药43NNHNOSOO弱酸性弱碱性抗溃疡药44结构特点抗溃疡药苯并咪唑环联结的亚磺酰基吡啶环45奥美拉唑的作用机制活性代谢物抗溃疡药螺

环中间体次磺酸次磺酰胺46奥美拉唑的合成3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲醇5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑抗溃疡药47临床用途omeprazole可用于十二指肠溃疡的治疗，对cimetidine或ranitidine治疗无效的卓-艾

综合症患者也有效。一般认为，omeprazole比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，omeprazole的销售额在世界抗溃疡药市场中超过了排名第一的ranitidine，跃居首位。抗溃疡药48副作用由于omeprazole是不可逆质子泵抑制剂，长期使

用，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。因此，这类药物在临床上不宜长期连续使用。于是人们开始研究可逆型质子泵抑制剂，20世纪80年代以来，不

断有这方面的报道，已有化合物进入三期临床，但至今只有瑞普拉生上市。抗溃疡药49研究中的可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651SK&F9606F抗溃疡药50第二节镇吐药(antiemtic)

妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍。发生食道贲门粘膜裂伤等并发症。人体的一种本能呕吐-将食入胃内的有害物质排出，保护人体。频繁、剧烈的呕吐52呕吐的对症治疗v某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗止吐药53止吐药分类1

、抗组胺H1受体止吐药2、抗乙酰胆碱受体止吐药3、抗多巴胺受体止吐药4、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂止吐药54v组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体在体内的分布广泛生理作用较复杂v许多这些受体的药物兼有其它用途v5-HT3受体v或放射治疗引起的呕吐

影响呕吐反射弧v主要分布在肠道v特别适用于对抗癌症病人因化学治疗止吐药55一、5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂的发展史v七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺metoclopramine可对抗顺铂

引起的动物犬，雪貂的呕吐vmetoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关v揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制止吐药56先导化合物v以5-HT和metoclopramine为

先导物吲哚衍生物类苯甲酰胺类NHNOH2NClONHNH2HO止吐药57NHOHNH25-羟色胺5-羟色胺受体5-HT具有多种生理功能－神经递质－自身活性物质受体7种类型止吐药58NHOHNH25-羟色胺NNNO昂丹司琼止吐药59NNNONR2R1NO昂丹司琼咔唑酮的曼尼希碱格拉司琼托烷司琼

NNHONNOON止吐药60ClNH2NHNOMeO氯波必利达佐必利阿立必利西沙必利西尼必利甲氧氯普胺止吐药615-HT3受体拮抗剂的代表药物止吐药62NNNO结构和命名1,2,3,9-四氢-9-甲基

-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H

-carbazol-4-one12345NH123456789咔唑NH4H-咔唑NHHHHH1，2，3，9，-四氢-4H-咔唑1234567891234567892,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基

-1H-咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮NHO4(1H)-咔唑酮止吐药63理化性质NNNO＊3位为手性碳，R构异体活性大临床上使用外消旋体。止吐药64合成路线NNHOBrNH2OOBrNHOHOBrNHONHO(CH3)2NH2(HCHO)nNNNOCH3INNONHN亲核加

成-HO2-HBr环合曼尼希反应HH止吐药65体内代谢90%以上在肝内代谢：-代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物-少量羟基化和去甲基化代谢物NNNO止吐药66作用特点v强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为metoclopramine

有效剂量的1%v高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1、α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小止吐药67临床用途ondansetron可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，也可用于预防和治疗手术后的恶心和呕

吐。止吐药68基本药效结构止吐药芳环、羰基和碱性中心是5-HT3受体拮抗剂的必要组成部分6970717273第三节促胃33动力药(prokinetics)v促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物v用于治疗胃肠道动力障

碍的疾病如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大都是常见病促动力药74促动力药的分类多巴胺D2受体拮抗剂:甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂:多潘立酮通过乙酰胆碱起作用:西沙必利抗生素类:红霉素促动力药75甲氧氯普胺促动力药★Metoc

lopramied★胃复宁，灭吐灵★苯甲酰胺衍生物76结构与命名ClNH2NHNOMeON-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺4-amino-5-chloro-N-[(2

-diethylamino)ethyl]-2-methoxy-benzamide123456促动力药77理化性质1、具有碱性：芳伯胺、叔胺（1）重氮化-偶合反应，用于鉴别；（2）可用亚硝酸钠永停滴定法测定含量。2、显色反应：metoclopramine+H2SO4→紫黑色→绿色荧光碱化后荧光消

失H2O促动力药78合成路线促动力药79临床用途v中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂v具有促动力作用和止吐的作用v本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效,对反流病效果不佳

,大剂量时用作止吐药。促动力药80西沙必利促动力药★Cisapride★普瑞博思★preputsid81结构与命名ClNH2NHOMeONOOF(±)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺cis-

4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide1234561234促动力药82结构特点-苯甲酰胺的衍物生物-顺式异构体哌啶环上的碳原子（C-3，

C-4）均有手性，有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体。促动力药83体内代谢v在胃肠道被迅速吸收v在肝脏里发生首过效应v代谢产物：去烃基和氧化NHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烃基西沙必利羟基西沙必利促动力药843

-羟基或3-甲氧基4-哌啶酰胺衍生物西沙必利的发展史甲氧氯普胺3-羟基-4，4-二甲氧基-N-苄基哌啶3位氧代的哌啶衍生物促动力药初步的构效关系研究，从中选择了cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进

行开发。85西沙必利的作用机制促动力药cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。86促动力药cisapride既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解。cisapride不通过

作用于目前人们熟知的受体-多巴胺D2受体、-α、β肾上腺素能受体-5-HT2受体-组胺H1和H2受体-阿片μ受体87促动力药在相当长的时间内，都不清楚cisapride的作用机制。新的研究显示，cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟色胺受体（5-HT

4受体）而起作用。88临床应用促动力药cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。----到1995年已由英国药典和欧洲药典收载，在世界主要的国家都已上市。----到1997年，该品在世界最畅销的处方药中排名25位

，销售额为10.4亿美元。89副作用促动力药可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。★至2000年，已累计报道了疑由cisapride所致的严重心血管系统的副反应386例，其中125例死亡。★在2000年，美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定取消该品的上市许可，待进

一步研究后再重新审查。★该品在我国于1998年上市，现药政部门已将此品限制在医院里使用，并将根据研究情况修改药品说明书。90西沙必利从上市到部分国家取消上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对药品的安全使用是不可缺少的。促动力药91多潘立酮促动力药★Dompe

ridone★吗丁啉★motilium92结构与命名NHNONNHNOCl5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮5-Chloro-1-[1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzi

midazol)propyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one21345671324123213NNH1H-苯并咪唑促动力药93作用特点促动力药本品为较

强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂。★可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空;★增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩;★也能增强食管的蠕动和食道下端括约肌的张力。94第四节肝胆辅助治疗药物(AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases)肝胆辅助治疗药物954.

1肝病辅助治疗药肝胆辅助治疗药物96v肝脏病变病毒、细菌、原虫等病原体感染因毒素、化学药物的损害遗传基因缺陷所致代谢障碍自身免疫抗体反应异常v导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变肝胆辅

助治疗药物97v病毒性肝炎的发病率高，危害最大v治疗肝炎的药物的研究较为落后至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生。肝胆辅助治疗药物98代表药物肝胆辅助治疗药物99肝胆辅助治疗药物发现★用现代药学方法★研究中药五味子★得到的治疗肝炎的药物工程院士100肝胆

辅助治疗药物五味子101五味子的蜜丸和粉针v中医常用的滋补强壮药v在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂•有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用•能改善患者的症状肝胆辅助治疗药物102“五仁醇”v水煎剂无效v果仁的酒精提取物有

降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效v“五仁醇”片剂上市五味子仁的乙醇提取物制成用于临床治疗慢性肝炎确有降谷丙转氨酶的作用肝胆辅助治疗药物103肝胆辅助治疗药物104五味子的有效成份v五味子甲素无效v其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低v五味子乙素含量最高OOOOOO肝胆辅助治疗药物

105五味子丙素v在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用v含量仅占0.08%OOOOOO肝胆辅助治疗药物106v五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究（10步）v把全合成中得的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究v有16个化合物表现出肯定的降酶活性

苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个，说明该结构与降酶作用有关。OOOOOO肝胆辅助治疗药物107v选择中间体bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究。v最终bifendate，发展为保肝药物化学结构较简单，合成易，利于生产，几无

毒性尽管生物活性不是最高v于八十年代初在我国上市，供临床使用肝胆辅助治疗药物108研究开发历程197019751980198519901995载入中国药典开始研究五味子临床试用合成Bifendate并发现该化合物的保肝作用研制滴丸成功

上市肝胆辅助治疗药物1094,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧-2,2′-二甲酸二甲酯联苯结构与命名OOOOOOOOOO4,4′-dimethoxy-5,6,5′,6′-dimethylenedioxy-2,2′-dimethoxycarboxy-bip

henyl123456肝胆辅助治疗药物110