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第七章抗微生物药物长沙医学院口腔医学系邹树益一、抗菌药物概论抗菌药物：微生物（细菌、真菌、放线菌）生物合成的抗生素及人工半合成、全合成的一类药物的总称。理想抗生素的特点：高度选择毒性、宿主无毒或低毒，能协同作战；细菌不易产生耐药性；强效、速效、长效；稳定；使用方便；价格低廉

。基本概念⚫抗菌谱：抗菌范围⚫杀菌素：青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、多粘菌素。⚫抑菌素：大环内酯类、四环素、氯霉素类。⚫MIC：最低抑菌浓度（mg/l）⚫MBC：最低杀菌浓度(mg/l)⚫化疗指数=LD50/ED50抗生素的分类⚫β内酰胺类：青霉素、头孢菌素、其

他β内酰胺类⚫氨基糖苷类：庆大霉素⚫四环素类：多西环素、米诺环素⚫大环内酯类：罗红霉素、阿奇霉素⚫林可霉素类：林可霉素⚫磺胺类：复方磺胺甲恶唑⚫奎诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星⚫硝基呋喃：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑：β－内酰胺类抗生素

β－内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺键。1.1基本结构青霉素类(Penicillins)NSHXRCONHOCOOHPenicillinsX=H-orCH3O-1234567青霉素类(Penicillins)：β－内酰胺并噻唑环。头孢菌素类(Cephalosporins)NSHX

ACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-orCH3COO-34567812头孢菌素类(Cephalosporins)：β－内酰胺并氢化噻嗪环。④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴

折叠，青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)青霉素G（penicillins）NSOCH3CH3COOHHHHNRONSOCH3CH3COOHHHHNROHHNSCH3CH3COOHHHNOO

HRNHSCH3CH3COOHNOORHNHSCH3CH3COOHNOORHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO-CO2HNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOHHNROCHOH2OH2

O青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2NSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸H2O-CO2酸性条件下青霉素G（penicillins）：不能口服。头孢菌素类抗生素Cephalospori

ns⚫支顶头孢子菌培养液中提取⚫母核—7-氨基头孢烷酸(7-ACA)⚫接上不同侧链所得的半合成抗生素⚫抗菌机制与青霉素相似⚫活性基团亦为-内酰胺环⚫机制：抑制细菌胞壁粘肽合成⚫主要与PBP-1和PBP-3结合⚫自上世纪60年代以来,

研制开发新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究热点⚫转肽酶(PBPs)又称为胞壁粘肽合成酶(转肽酶)控制细胞壁合成的关键步骤⚫细菌细胞壁维持和保护细菌正常形态和功能⚫胞内高渗,胞壁缺损使水分进入,菌体膨胀破裂⚫特点广谱、杀菌、耐酸、耐酶

高效、低毒体内过程好过敏反应少头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代

：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefos

elis等22头孢菌素类作用比较表分代代表性药物抗菌活性对β－内酰胺酶稳定性G+菌G－菌金葡菌G－杆菌第一代头孢唑啉＋＋＋＋＋＋＋＋第二代头孢呋辛＋＋＋＋＋＋＋＋第三代头孢噻肟＋＋＋＋＋＋＋＋第四代头孢吡肟＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋23头孢菌素的不良反应1.过敏反应：似青霉

素，偶见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用3.低凝血酶原血症或血小板减少→严重出血用V.K和新鲜血浆治疗4.二重感染：二、三代药偶致肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象5.醉酒样反应24

其他β－内酰胺类⚫头霉素类——头孢美唑临床应用：口腔颌面外科需氧菌和厌氧菌混合感染⚫碳青霉烯类——亚胺培南西司他丁钠（泰能）➢适用于其他抗生素无效的多重感染，病原菌不明或免疫缺陷患者➢口服不吸收➢单独使用➢不得用于严重休克和心

脏传导阻滞的病人单环-内酰胺类---氨曲南对G－菌作用强大对G＋菌及厌氧菌作用弱耐酶、低毒、无交叉过敏反应临床用于G－菌感染引起的软组织感染、脑膜炎及败血症-内酰胺酶抑制剂代表药物：⚫阿莫西林克拉维酸钾⚫氨苄西林舒巴坦钠⚫头孢哌酮舒巴坦

钠完全交叉过敏天然青霉素半合成青霉素头孢菌素类关于β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应28四环素类抗生素四环素类抗生素:四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构。1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene

四环素类特点⚫抗菌谱广—多数G+和G-⚫细菌耐药性严重⚫经肾排泄⚫胃肠道反应⚫肝肾毒性⚫儿童牙齿黄染——四环素牙⚫口服吸收好⚫胆药浓度高，不易通过血脑屏障，⚫半合成四环素在前列腺能达有效浓度四环素与牙釉质和骨骼的发育⚫牙釉质发育不全⚫乳牙：妊娠中期至出生后4-6月⚫恒牙：出生后

6个月到5岁。骨骼生长抑制：影响身高和身体发育。与金属离子的反应（Ca2+、Mg2+、Al3+）四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶

性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。副作用：长期使用使牙齿变黄，褐－四环素牙。缺铁、缺钙。33氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。氨基环醇+氨基糖——糖苷键HNH2NNHH

OHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC链霉素氨基糖1，3-二氨基肌醇链霉糖1结构和形质：氨基糖苷类抗生素的特点大环内酯类抗生素基本结构：结构特征Structuralcharacteri

stic大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。碱性内酯大环内酯类抗生素的特点⚫窄谱抗生素，抑菌药⚫有交叉耐性⚫碱性环境抗菌活性强⚫口服不耐酸⚫组织浓度高于血液浓度，

不易透过血脑屏障。⚫经胆排泄，毒性低⚫速效抑菌剂，适用于轻、中度感染。罗红霉素Roxithromycin对酸稳定，口服给药⚫克拉霉素(clarithromycin甲红霉素)对酸稳定,口服吸收迅速完全抗菌活性本类最强,PAE明显不良反应及对P450影响低临床应用：⚫呼吸道感

染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染三联疗法：阿莫西林+奥美拉唑+克拉霉素——胃、十二指肠溃疡阿齐霉素Azithromycin：唯一十五环内酯。结构和化学性质：在大环内酯的9α位上杂入一个甲氨基。阻碍了分子内部形成半酮缩醇的反应，因此与红霉素相比，对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍；碱性更强。

⚫药学性质：对许多G-杆菌有较大活性，组织浓度高于血药浓度，体内半衰期比较长40-50h。阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位（自动制导），达到很高的组织浓度，一般可比细胞外

浓度高300倍。2林可霉素及其衍生物LincomycinsanditsDerivatives林可霉素克林霉素⚫林可霉素(lincomycin)⚫克林霉素(clindamycin)⚫作用机制与大环内酯类相同⚫不可逆结合到细菌核蛋白体50S亚基⚫抑制细菌蛋白质合成林可霉素类⚫抗菌谱与红霉素类似⚫

对各类厌氧菌强大杀灭作用⚫对G＋菌活性显著⚫所有G－杆菌、肺炎支原体对其耐药药理作用⚫敏感厌氧菌所致严重感染特效⚫对吸入性肺炎、肺脓肿疗效常优于青霉素⚫需氧G＋球菌所致呼吸道、骨、软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等⚫金黄色葡萄球菌所致骨髓炎首选临床应用人工合成抗菌药喹

诺酮类环丙沙星磺胺类磺胺嘧啶硝基呋喃甲硝唑、奥硝唑⚫是一类化学结构为对氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌药⚫是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗菌药物⚫由于耐药、过敏及-LAs类出现临床上大部分已被其它抗菌药替代磺胺类(sulfonamides)甲氧苄啶

trimethoprim,TMP抗菌谱≈磺胺类，单用易产生耐药性复方磺胺甲恶唑（复方新诺明片，(TMP+SMZ)双嘧啶片(TMP+SD)⚫4-喹诺酮母核,近年迅速发展⚫广谱、高效⚫口服吸收好，组织浓度高⚫与其它

常用抗菌药无交叉耐药⚫不良反应相对较少喹诺酮类(quinolones)1962年萘啶酸（美国Sterling-Winthrop研究所）1973年吡哌酸第一代•仅对G－菌中等•血中游离药物浓度低仅用于尿路、肠道感染pipemidicacid诺氟沙星norfloxacin环丙沙星cipr

ofloxacin氧氟沙星ofloxacin第二代20世纪80年代早期氟喹诺酮类fluoroquinolones对G－菌疗效>青霉素族,≈一、二代头孢菌素•活性提高,抗菌谱扩大到G＋球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌•安全性较高,t1/2延长临床综合疗效达到第三代头孢菌素水平第三代20世纪9

0年代左氧氟沙星levofloxacin司帕沙星sparfloxacin⚫杀菌、广谱⚫具有较长的PAE,即使血药浓度降至无法监测水平,仍有抑菌作用药理作用•独特的抗菌机制⚫氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,泰利必妥

)口服吸收迅速完全生物利用度高突出特点在脑脊液中浓度高尿中排出量居喹诺酮类之首抗菌高效⚫对G＋/－厌氧菌及脆弱杆菌有效⚫甲硝唑(灭滴灵)治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染肠阿米巴及阴道滴虫

病阿莫西林+甲硝唑——牙周炎胃肠道反应明显。偶有严重不良反应硝基咪唑类抗真菌药物鹅口疮义齿性口炎2023/3/15氟康唑◼亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。◼口服效佳，有口服及注射制剂。穿透性强。◼广谱、抗菌活性强。◼对深部、浅部真菌均有抗菌作用，尤其对隐

球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；预防易感人群真菌感染。◼不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功能异常，孕妇忌用。伊曲康唑【抗菌谱】广谱，大部分表浅部和深部真菌有效。目前作用最强的唑类抗真菌药。【临床应用】浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、结膜炎和粘膜念珠菌感染。深部真菌感染：

系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。特比萘芬【抗菌作用】丙烯胺类，对浅部真菌有杀菌作用。体外抗皮肤真菌活性：比酮康唑强20～30倍，比伊曲康唑强10倍。抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶——角鲨烯环氧化酶特比萘芬◼对皮肤癣

菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。◼疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率90％。◼用法：可外用也可口服。【临床应用】【不良反应】发生率低，胃肠反应、皮疹等

，肝损害小。唑类药物作用比较表药物抗菌谱用药亲脂性临床应用不良反应浅部深部方式克霉唑有效效差外用低浅部真菌病多皮肤粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮肤粘膜真菌感染静滴低深部真菌病替代用药多口服轻度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低深部真

菌病多外用浅表皮肤粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病、隐球菌病少注射真菌性脑膜炎*AIDS病人的念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高浅部真菌病较少口服深部真菌病备注：*表示首选抗病毒药物2023/3/15抗病毒药物◼阿昔洛韦◼利巴韦林

2023/3/152023/3/15◼结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病◼抗结核病药分类：一线药物疗效高、不良反应少二线药物毒性大、疗效较大抗结核病药(antituberculousdrugs)2023/3/15◼第一线抗结核病药◼异烟肼、利福平、

乙胺丁醇、链霉素◼第二线抗结核病药◼对氨水杨酸、环丝氨酸、卡那霉素、氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星、卡那霉素2023/3/15◼高效低毒◼使用方便、价格低廉◼口服吸收迅速完全◼穿透力强,易于扩散全身组织细胞◼可透过胎盘,乳汁中浓度异烟肼(isoniazid,INH,雷米封)2023/3

/15◼作用机制：◼抑制结核分枝杆菌特有的重要成分—分枝菌酸合成◼细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力◼分枝菌酸为结核分枝杆菌特有2023/3/15临床应用•治疗各型结核病首选•对新发渗出性病灶疗效最好•一般应联合用药,以防耐药•对急性粟粒性结核及结核

性脑膜炎应增大剂量,必要时采用ivgtt2023/3/15不良反应一般治疗量发生少且轻神经系统毒性◼周围神经炎手脚疼痛、麻木、震颤◼中枢症状失眠、兴奋甚至惊厥◼异烟肼结构类似维生素B6阻碍后者利用并加速排泄,致B6

缺乏2023/3/15◼口服吸收迅速完全应空腹服药◼穿透力强,易于扩散全身组织体液易进入细胞、结核空洞◼可透过胎盘◼利福平及其代谢物呈桔红色,用药者排泄物可着色利福平(rifampicin)2023/3/15◼广谱抗菌对结核杆菌、麻风杆菌和G＋球菌尤其是耐药金葡菌抗菌作用强对G－菌、某

些病毒和砂眼衣原体也有效◼抗菌作用强穿透力强药理作用特点2023/3/15◼特异性抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶◼阻碍mRNA合成◼蛋白质合成停止◼对人体细胞RNA多聚酶无作用作用机制2023/3/15早期用药•以渗

出为主,血循环完整,药物易进入病灶•结核菌生长代谢旺盛,对药物敏感联合用药◼足够剂量和疗程及规律性用药•抗结核病药用药原则2023/3/15目前常用短期强化疗法•异烟肼、利福平及乙胺丁醇联合用药3-6个月以尽快控制症状•病情明显好转后继续使用两种药物巩固治疗至少1年2023/3/

15抗生素的合理应用2023/3/15一、抗菌药应用中存在的问题1.抗生素的滥用1)病毒感染性疾病2)非感染性疾病3)发热原因不明的疾病4)昏迷、休克等情况预防性使用抗生素。5)无指征或指征不明确的预防用药手术前、术中和术后滥用。2023/3/152.盲目选用对病原体感染无效或疗效

不强的药物3．不能根据细菌对药物敏感度的变迁来选择药物4.不能根据病原体、机体、药物等综合因素制定合理的个体化方案和剂量。5.用药途径、方法、剂量、疗程不当6.多种抗生素合用和联合用药不当2023/3/15抗生素合理应用的基本原则一、尽早确立病

原学的诊断二、抗生素的选择1.抗菌谱:抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应。2.根据致病菌的敏感度选择抗生素2023/3/153.药动学特性感染部位达到有效的抗菌浓度。如骨关节感染时可选用氯洁霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类。脑膜炎时可选用氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氟喹诺酮类、头

孢呋辛、头孢他啶、异烟肼等；尿路感染时可选择磺胺类、青霉素类、氨基苷类、呋喃类、喹诺酮类等。2023/3/15胆道感染可选择红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出的药物病情

较重的胆系感染，可选择广谱青霉素类与氨基甙类联合应用等。2023/3/154．根据患者的生理、病理、免疫等情况用药新生儿、老年人、妊娠妇女、哺乳妇女、肝肾功能不良2023/3/15抗菌药物的治疗性应用明确诊断适宜的

剂量、疗程和给药方法综合疗法2023/3/15一四、抗菌药的联合应用1．联合应用的目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免耐药性的产生。2．联合应用抗生素的指征1）不明原因的严重感染2）单一药物不能控制的混合

或严重感染，3）长期用药细菌有可能产生耐药者4）增强疗效，降低不良反应，5）临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。2023/3/153．联合用药的结果繁殖期杀菌如青霉素类、头孢菌素类+静止期杀菌如氨基甙类、多粘菌素协同增强速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类拮抗慢效抑

菌剂，如磺胺类等提高疗效静止期杀菌如氨基甙类、多粘菌素增强或相加+++2023/3/154．联合应用的原则两种杀菌药物的联用可获协同作用；两种抑菌药物的联用可获累加效果；杀菌药和抑菌药效果不定，可能会出现拮抗；作用机制相同的同一类型的药物不宜联用；毒性相同的药物不宜联

用；不宜联用两种以上的抗生素，除了需要长期应用抗生素治疗的疾病外，一般联合用药以一周为宜。5．临床常见联合用药思考题⚫1.抑制细胞壁的合成的抗菌药物有什么优点？⚫2.试述头孢菌素I、II、III代的特点及比较？