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第二章药物代谢动力学药物代谢动力学药动学◼研究药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、转化(biotransformation)、排泄(excretion)等体内过程及体

内药物浓度随时间变化的规律◼ADME系统第一节药物跨膜转运载体转运主动转运简单扩散跨膜扩散滤过水溶性扩散被动转运一、跨膜扩散（被动转运）◼呈梯度转运高低◼不耗能◼浓度相等时，扩散停止◼无竞争抑制影响被动转运的因素◼脂溶性大易通过◼分子量小易通过◼解离度极性高、解离度大、脂溶

性小不易通过细胞膜（可改变）◼离子障iontrapping弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][

BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]离子型非离子型◆当pKa与pH的差值以数学值增减时，离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化◆苯巴比妥pKa=7.4碱化尿液二、载体转运◼需要

载体◼具有饱和限速◼具有竞争抑制使药物集中在某一器官或组织◼逆梯度差转运，需耗能主动转运◼顺梯度差转运，不需耗能易化扩散第二节药物的体内过程◼吸收(absorption)◼分布(distribution)、◼转化(biotransformation)、◼排泄(excretion)一、吸收(a

bsorption)◼指药物从给药部位进入体循环的过程◼iv不存在吸收相◼吸收快——显效快◼吸收多——作用强给药途径1．胃肠道给药口服(peros,po)◼首关消除生物利用度(F)◼2．胃肠道外给药1)注射给药◼静脉注射(intravenous,iv)起效迅速◼肌肉注射(intramusc

ular,im)可应用较大剂量◼皮下注射(subcutaneous,sc)少2)吸入给药肺泡3)经皮给药首关消除第一关卡效应(firstpasselimination)◼有些口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少影响吸收的因素

1.理化性质脂溶性、分子量2.给药途径◼口服方便但有明显的首过消除◼舌下、直肠◼吸入起效迅速吸入舌下、直肠imscpo经皮3.其他药物方面剂型机体方面po与胃排空速度、蠕动快慢有关注射时与注射部位血管多少有关生物利用度(F)◼血管外

给药经吸收并经首关消除后进入体循环的相对量和速率口服等量药物后的AUC绝对生物利用度=×100%静注等量药物后的AUC受试药物AUC相对生物利用度=×100%标准药物AUCimportant二、分布(dist

ribution)◼血浆蛋白结合率◼药物与血浆蛋白结合的程度，即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数important药物与血浆蛋白结合的特点◼可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中◼结合特异性低：血浆

蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换◼能与内源性代谢物竞争结合而发生置换◼具饱和性药物分布的特点◼药物消除的方式之一，大多为被动转运◼药物的分布不均匀、不同步强心苷◼如果主动转运，则药物集中在某一特定器官氯喹、碘决定药物

在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾4.体液的pH值和药物的解离度cellpH7.0细胞间液pH7.4cell南京医科大学药理教研室汪红

仪5.特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)三、生物转化biotransformation药物代谢metabolism◼药物在体内发生的化学结构上的变化转化的结果◼

1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一2.活化◼前体激活无活性的前体物质转化为有活性的物质如左旋多巴多巴胺◼代谢激活母体和转化物均有活性◼转化不是解毒◼生物转化的方式I相反应：氧化、还原、水解-

使多数药物灭活II相反应：结合-形成水溶性代谢物生物转化的主要酶系统1.专一性酶◼MAO◼AchE2.非专一性酶◼肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统important肝药酶

的特点◼1.专一性差◼2.个体差异大◼3.酶活性有限单位时间内代谢底物量少◼某些药物加强细胞色素P450酶系统酶诱导剂：苯巴比妥◼某些药物抑制细胞色素P450酶系统酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等四、排泄(excretion)◼药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程◼是药物作用彻底清除的

过程，大多以被动转运方式排泄◼排泄途径1.肾脏——最主要的排泄器官1).肾小管直接排泄2).近曲小管主动分泌排泄途径◼某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素◼肾功能低下时排泄变慢

，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量2.胆汁排泄可治疗胆道感染，如红霉素、利福平◼肝肠循环(hepato-enteralcirculation)肝肠循环(hepato-enteralcirculation)◼有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中

，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环3.其他排泄途径◼乳腺：乳汁偏酸性◼唾液腺、汗腺：利福平◼肺脏：挥发性药物，如乙醇第三节药物代谢动力学◼一、药物消除动力学◼二、时量关系与时量曲线◼三、药动学基本参数◼四、房室模型一、时量关系与时量曲线

◼体内药量随时间变化的过程，即时量关系◼这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为时量曲线important◼吸收分布相、消除相◼峰值浓度◼达峰时间◼MEC、MTC◼AUC吸收分布过程高峰起效代谢排泄过程中毒浓度典型时量曲线图生物利用度(F)◼血管外

给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率A(进入体循环的量)F=×100%D（口服剂量）南京医科大学药理教研室汪红仪口服等量药物后的AUC绝对生物利用度=×100%静注等量药物后的AUC受试药物AUC相对生物利用度=×100%标准药物AUC◼药物

吸收入血的相对量：常用AUC衡量◼药物的吸收速度：可用Cmax和Tpeak衡量某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较南京医科大学药理教研室汪红仪药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律南京医科大学药理教研室汪红仪一级动力学消除（first-orderkinetics)dCdt=-

KCC：原始浓度一级消除动力学南京医科大学药理教研室汪红仪一级消除动力学（线性动力学)◼药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按恒比消除◼一级消除动力学的特点important◼单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定◼t1/2恒

定；为等比消除，消除速率不变t1/2=0.693K南京医科大学药理教研室汪红仪◼纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线◼大多数药物属此类消除◼一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。南京医科大学药理教研室汪红仪零级消

除动力学(zero-orderkinetics)dCdt=-k南京医科大学药理教研室汪红仪零级消除动力学(zero-orderkinetics)◼药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除◼零级消除动力学特点◼单位时间内消除的药量恒定

、不变，与血药浓度无关，为定量转运；以最大消除量消除南京医科大学药理教研室汪红仪◼t1/2不恒定，随给药量而改变◼消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线◼零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属此类t1/2=0.5C

K二、药动学基本参数◼消除速率常数（Ke）◼表观分布容积（Vd）◼清除率（CL）◼半衰期（t1/2）1.消除速率常数（ke、K）dCdtK值为转运速率常数（零级动力学消除时，K=Vmax）＝-KeCnKe=0.5h-1t1/2=0.693/Ket1/2=1.392.表观分布容

积（Vd）（apparentvolumeofdistribution）◼药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积◼Vd值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白结合率、组织亲

和力等有关A(体内药物总量)C0(血药浓度)Vd=表观分布容积（Vd）意义◼进行血药浓度与药量的换算◼可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多如一体重70kg的人，总体液约为42L5L——血浆中10-20L——细胞外液4

0L——全身体液100l——某一器官或组织◼间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；3.清除率（CL）单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净,为肝肾消除能力的总和4.半衰期halflifetime◼消除半衰期（t1/2）血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一

半时所用的时间t1/2与浓度无关，恒比消除t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学零级消除动力学南京医科大学药理教研室汪红仪一级动力学消除与累积量半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）15050502257575312.587.587.546.2593

.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22t1/2与Ke关系的推导由dC=-kCn，当n=1，dtdC=-keC1=-keC,积分得Ct=C0e-ketdtkelnCt=lnC0-ketlogCt=logC0-t2.303C02.3

03t=log×当Ct=1/2C0时，Ctke2.3032.3030.693t1/2=log2×=0.301×=kekeke多次给药的时量关系◼1)凡以恒定间隔t1/2给相同剂量的药物，需经5t1/2个达CssAt=

A0（1-e-ket）At=A0[1-(1/2)n]n=5At≈97%A0南京医科大学药理教研室汪红仪Ass=Dm+Asse-ketDmDl=Ass=当给药间隔时间为t1/2时1-e-ketDmDmDl===2D

m1-e-0.6930.5每隔一个t1/2给药，采用首剂加倍的Dl可使血药浓度迅速达到Css南京医科大学药理教研室汪红仪◼2)单次给药约经5个t½后，体内仅残存3%的剂量。At=A0e-ket,∵ke=,t=n·t1/2∴At=A0e-0.693·n=A0(1/2

)n0.693t南京医科大学药理教研室汪红仪◼连续恒速给药，仍需经5个t1/2达CssAt=A0（1-e-ket）◼病情危急，则用负荷剂量RA=RE=Css·CL=Css·Vd·Ke,Ass=Css·VdRARARA.1.44t1/2Cs

s===Vd.keVd.0.693/t1/2VdRARADl=Ass=CssVd===1.44t1/2RAKe0.693/t1/2◼在静脉滴注开始时，将第一个t1/2内静滴量的1.44倍的剂量静脉推注，然后开始恒速静滴，可即刻达到Csss.连续恒速给药时

的时量曲线约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高A.静脉滴注，Dm/t1/2B.肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。四、房室模型划分同一房室

的依据：药物的转运速率相同或相近一室模型：K值是一致的药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型二室模型：中央室、周边室药物首先进入的区域，这些区域的K值相同，为血管丰富、血流通畅的器官、组织血管少、血流慢的组织一室模型DK

e药物转运速率高瞬时达平衡机体为以均匀整体二室模型中央室周边室C=Ae-αt+Be-βtDKe分布至各部位的速度不同要点回顾1.药物跨膜转运的主要方式，pKa、pH对药物跨膜转运的影响2.首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、肾

排泄、肝肠循环的概念与意义3.一级动力学消除与零级动力学消除的特点与意义5.时量曲线、AUC、生物利用度、Ke、Vd、Cl、t1/2概念6.多次给药的时量关系