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◼第40章大环内酯类抗生素Macrolides1【目的要求】◼1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作用及应用、不良反应；◼2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌特点；◼3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用；◼4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。2大环

内酯类抗生素疗效肯定，无严重不良反应，常用作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。3第一代：天然产品包括红霉素及所有16元环药物难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳定，生物利用度低，胃肠道反应多。第二

代：半合成产品克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等提高对酸稳定性，延长半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒性低，不良反应少。第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素）泰利霉素等抗菌谱广，耐药性改善，抗菌活性增强。

不引起MLS耐药4共同特点1.抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s亚基结合，抑制蛋白质合成2.各药间有不完全交叉耐药3.碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液4.口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率5.血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度高于血药浓度6.

不易透过血脑屏障7.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环8.毒性低微5大环内酯类抗菌谱1.G+金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等2.部分G-脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌3.厌氧球菌4.非典型病原体军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌对产生

β‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。6作用机制作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA位移，从而抑制菌体蛋白合成。是一种快速抑菌药。自1952年红霉素问世以来，已有1

00多种，其中进入临床的有20～30种，根据其来源和药动学规律可分为三代。714元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。对哺

乳动物核糖体无影响不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。作用机制8耐药机制1.产生灭活酶酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶2.靶位结构改变核蛋白体药物结合部位甲基化3.摄入减少、外排增多膜成分改变，药物进入

菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生能量依赖的主动外排系统，使14、15元环大环内酯类耐药。9红霉素erythromycin◼主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。◼可用于白喉

带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。◼弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。代表药链霉菌培养液中提取获得10〔体内过程〕可被胃酸迅速破坏，主要在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺

并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。〔不良反应〕胃肠道反应，静注可发生静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。红霉素erythromycin11乳糖酸红霉素静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。依托红霉素也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对

肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬质酸红霉素耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。常用制剂12第二代大环内酯类◼克拉霉素（clarithromycin）◼罗红霉素（roxithromycin）◼阿奇霉素（azithromycin

）◼罗他霉素（rokitamycin）13特点（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、

泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少14克拉霉素clarithromycin特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组织中的浓

度明显高于血中浓度；不良反应轻于红霉素。首过效应明显，生物利用度低。15阿奇霉素azithromycin抗菌谱>红霉素，增加了对G-菌的作用，且强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10～100倍；半衰期是大环内酯类中最长者，每天用药1次即可

；不良反应轻。唯一15元环16泰利霉素◼全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药物。◼泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日首次在德国上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二

年销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利霉素在美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。◼具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗生素的交叉耐药性。17泰利霉素◼据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市

场销售额为2.74亿美元，2005年同比上一年增长了30.29%，达到3.57亿美元。但是，随着临床范围的扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭的症状，美国FDA对泰利霉素可能导致的罕见却严重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏

衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应。从而使泰利霉素市场愿景夭折。◼18喹红霉素◼喹红霉素是由在研的大环内酯类抗生素衍生而来的酮内酯类另一个新药。◼喹红霉素最初由美国雅培公司研制开发，在日本的开发和市场权则由日本大正公司(Taisho)和日本雅培公司Dainabot联合拥有。◼喹红霉素

的适应症为社区获得性肺炎和呼吸道感染。喹红霉素的新药申请于2007年初提交美国FDA，并于2008年12月获得的上市批准。19临床应用1.抗感染治疗是下列感染的首选药：军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼

衣原体所致的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、弯曲杆菌所致的败血症或肠炎。202.非抗感染治疗临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。MA的应用范围大为拓展。临床应用21大环内酯类抗生素非抗感染作用◼抗恶性肿瘤红霉素在体内可与阿

糖胞苷、放线菌素D、高三尖杉酯碱、柔红霉素等竞争与P糖蛋白结合，抑制上述药物在肿瘤细胞的主动排出，使之高浓度聚集于恶变部位，增强抗癌作用，并逆转某些恶性肿瘤的耐药性。化疗+红霉素0.1g/divdrip（化疗前2h及化疗后1~2d

各1次）治疗晚期乳癌，有效率从单纯化疗的28.6%升至67.9%。1998年，Durie试用克拉霉素治疗30例多发性骨髓瘤，500mg，bid，服用1w后，休息1w，有15例临床症状改善，其中7例完全有效，病情缓解最长者达56w。治疗癌性疼痛红霉素250mg加入95％乙醇10ml

中，于左右两侧腹腔神经从各注射5～10ml，将癌痛传导神经从破坏，但不影响其他组织，患者生活质量提高。22大环内酯类抗生素非抗感染作用◼化学粘连红霉素局部给药烧灼浆膜，引起组织充血水肿、渗出等无菌性炎症，进而阻碍各种病理性积液的产生，还可促进纤维粘连，

导致囊腔闭塞。作为粘连剂或硬化剂兼具抗炎特性，不易引起用药部位感染，因而被广泛应用于各种恶性肿瘤胸膜转移引起的顽固性恶性胸腔积液、难治性乳糜胸、坐骨结节囊肿、腱鞘囊肿及甲状腺、肝、肾等脏器囊肿的治疗，还可作为硬化剂联合高浓度乙醇在内窥镜下下注

射，治疗肝硬化门脉高压者食管胃底静脉曲张破裂出血。用法将乳酸红霉素粉溶解并静置6~8h，加入50％葡萄糖80ml、利多卡因200mg，于抽净胸水后注入胸膜腔，qd，连用2～3次，改为5～7日一次。23大环内酯类

抗生素非抗感染作用◼免疫抑制1970年Munoz最早发现红霉素对免疫系统的影响。1984年成功地从链霉菌发酵液中提取出专一性MA免疫抑制剂—他克莫司，此后又开发出一系列同类药物。本类药不但能有效防止器官排异反应

，还可逆转对环孢素耐药的排斥反应，已广泛应用于心、肝、肾、肺的移植中。24他克莫司◼英文名称：tacrolimus;FK506◼一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。对T细胞有选择性抑制作用，主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞

释放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表达。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。2526安斯泰来（Astellas）今天宣布，FDA已接受他克莫司缓释胶囊（tacrolimusextendedreleaseca

psules）的新药申请（NDA），该药用于预防成人肾移植受者及成人男性肝移植受者中的器官排斥。安斯泰来于今年9月提交了NDA，该药的处方药用户收费法（PDUFA）审查日期为2013年7月21日)。Tacrolimus

sale27大环内酯类抗生素非抗感染作用◼促胃肠动力红霉素对胃肠平滑肌在离体、空腹、饱餐三种状态下均有明显的促动力作用，且与剂量呈正相关。Catnach1997年对阑尾炎术后患者给予红霉素1mg/(kg•d)匀速静滴，可使肠蠕动提前10～20h恢复，肛门排气提前20h，肠粘连等并发症大为

减少。Miller应用红霉素3.5mg/(kg•d)缓慢静滴治疗慢性动力性肠梗阻，可诱发患者肠动力反应，使部分患者免于手术。Sharma等人用红霉素1.0g/d，分4次口服，6～8d为一疗程，便秘者结肠运转时间由平均86.2h缩短为44.8h，大便次数转为正常。28大环内酯类抗生素非抗感染作

用•抗纤维化PMN是机体特异性免疫反应的主要效应细胞。肺泡炎是肺间质纤维化的早期病变基础，此期PMN迁徙、过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎的启动环节。红霉素可被PMN摄入浓集，抑制PMN对趋化因子的反应，减少PMN在肺泡上皮细胞的粘附、聚集

和反应性自由基释放，促PMN凋亡，减轻肺损伤。1998年,Catnach发现腹腔组织损伤后，大量纤维素渗出，3h即可形成粘连组织。应用红霉素抗纤维化和促胃肠蠕动作用，可迅速恢复肠袢蠕动，防止纤维粘连的发生。29大环内酯类抗生素非抗感染作用◼对呼吸系统的影响

红霉素抑制淋巴母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体形成。减少茶碱分解，增强其平喘作用。杀菌抗感染。30大环内酯类抗生素非抗感染作用◼抑制粘液分泌◼细胞保护作用地红霉素能减轻脂多糖引起的粘膜破坏，他克莫司

具有肝脏保护作用，且可降血脂、血压，对实质细胞也有保护作用。◼细胞穿透作用罗红霉素能使支原体表面产生细小微孔，破坏菌体完整性。31大环内酯类的不良反应1.肝毒性表现为胆汁淤积、肝酶升高，一般停药可恢复。2.耳鸣和听觉障碍静脉给药可发生，停药或减量可恢复。

3.过敏反应药物热、药疹、荨麻疹4.局部刺激不宜肌注；可致静脉炎，故浓度宜低，速度宜缓。5.可抑制茶碱代谢二药合用应监测茶碱浓度。32林可霉素类Lincomycins林可霉素Lincomycin克林霉素Clindamycin33林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯林可霉素）1.抗菌谱，

作用原理同红霉素。2.主要用于耐药的金葡菌感染和对青霉素过敏的病人3.主要不良反应：胃肠道刺激症状34多肽类抗生素PolypeptideAntibiotics◼万古霉素类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁◼多粘菌素类多粘菌素B、多粘菌素E

、多粘菌素M◼杆菌肽类杆菌肽35万古霉素与去甲万古霉素：1.抗菌谱和原理与青霉素相似，但与青霉素之间无交叉耐药性。2.主要用于耐青霉素金葡菌严重感染及青霉素3.大剂量可致耳聋，听力↓。36多粘菌素：1.p.o.不吸收，主要i.m.2.对G-杆菌强大。尤其是铜绿假

单胞菌3.影响膜通透性4.毒性大。主要损害肾脏和神经系统5.主要用于眼、耳、皮肤粘膜感染及烧伤后绿脓杆菌感染（局部应用）。p.o.可用于肠道术前消毒。37杆菌肽：对于G＋菌及少数G－菌有杀灭作用。原理是抑制胞壁合成及改变膜通透性。全身用要有肾毒性，主要局部用药治疗皮肤及伤口感染。38总结1.红

霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成4.红霉素首选用于军团菌、

弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者5.红霉素主要不良反应：胃肠道反应396.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较红霉素轻7.第二代大环内酯类的特点有哪些？8.林可霉素类主要作用于G+菌对G-杆菌无效9.林可霉素类的抗菌机

理：与红霉素相同10.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高11.林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎12.林可霉素类主要不良反应：胃肠道反应总结4013.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效14.万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成1

5.万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用16.多粘菌素类仅对G-杆菌作用强大，尤其铜绿假单孢菌，为窄谱杀菌剂17.多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的通透性18.多粘菌素类的主要不良反应：肾毒性19治疗支原

体肺炎和军团菌感染?—大环内酯类总结41Chapter41氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics42【目的要求】◼1、掌握氨基苷类抗生素的共性；◼2、掌握氨基甙类常用药链霉素、庆大霉素、卡那霉素等的抗菌谱、适应症、体内过程及不良反应；◼3、熟

悉新型氨基甙类的临床应用。43氨基苷类抗生素的共同特点◼高度极性化合物◼药动学◼抗菌谱广◼耐药菌株明显增多◼抗菌作用机制◼抗菌活性在碱性环境中较强◼剂量依赖型抗菌药◼与β-内酰胺类合用常有协同作用◼抗生素后效应◼变态反应发生率低◼

耳毒性、肾毒性44抗菌作用和机制1.起始阶段aa-tRNA生成，与mRNA、核糖体30s、50s亚基形成70s起始复合物。2.延长阶段50s亚基有A位和P位，分别接收aa和形成肽链。3.终止阶段当mRNA上出现终止密码时，肽链脱

落，tRNA、mRNA分离，核糖体解体。细菌蛋白质合成：氨基苷类对蛋白合成的影响:1.与细菌30s亚基结合，抑制30s始动复合物形成2.阻止aa-tRNA在A位的正确定位→干扰功能性核糖体组装→抑制70s始动复合物形成3.诱

导tRNA与mRNA密码三联体错误匹配→异常、无功能蛋白合成4.阻碍终止密码子与A位结合，抑制已合成肽链释放，阻止70s完整核糖体解离5.阻碍多核糖体解聚和组装过程→核糖体耗竭杀菌特点：1.杀菌效果与浓度正相关2.仅对需氧菌有效3.PAE长，且持续时

间与浓度正相关4.有初次接触效应（firstexposureeffect，FEE）5.在碱性环境中抗菌活性增强45首次接触效应◼首次接触效应（firstexposeeffect）是抗菌药物在初次接触细菌时有强大

的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。◼氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。46抗菌作用和机制通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜的通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外

漏，从而导致细菌死亡。破坏细菌胞浆膜的完整性：47耐药机制1.产生钝化酶，灭活药物乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶2.膜通透性改变外膜膜孔蛋白结构改变，对氨基苷类通透性下降。3.靶位修饰细菌核糖体30s亚基靶蛋白上S12蛋白质中1aa被替代，对链霉素亲和力下降。48临床应用1.敏感需氧G-杆菌所致全身

感染2.局部感染3.消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星对以上感染的疗效并无显著差异，但对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，单独用药可能失败，需联合应用其他抗G-杆菌药物。制成外

用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。利用该类药物口服不易吸收的特点。49不良反应1.耳毒性2.肾毒性3.神经肌肉麻痹4.过敏反应•前庭神经功能损害：头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐、共济失调•

耳蜗神经功能损害：耳鸣、听力减退、永久性耳聋氨基苷类是诱发药源性肾衰的最常见因素，主要损害肾脏近曲小管上皮细胞，一般不影响肾小球。损害程度与给药剂量和疗程长短成正比。机制：1.与Ca2+竞争抑制ACh释放，并降低运动终板对ACh的敏感性。2.与Ca2+络合，使[Ca2+]降低，促进神经肌肉

接头阻断作用。临床表现：心肌抑制、Bp下降、呼吸骤停•皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。•接触性皮炎为局部应用新霉素最常见的反应。•链霉素过敏性休克发生率仅次于青霉素。其他不良反应：•影响胃肠道吸收损伤小肠绒毛细胞、抑制肠道乳糖酶活性，影

响肠道对营养物质的吸收，严重者可引起脂肪性腹泻、营养不良。与口服剂量成正比！•面部、肢体麻木、视力模糊、周围神经炎•大剂量致头痛、共济失调、尿潴留、截瘫，甚至昏迷•化验异常：嗜酸粒↑、中性粒↓、贫血、转氨酶、碱性磷酸酶↑•偶见二重感染50常用氨基苷类抗生素链霉素s

treptomycin庆大霉素gentamicin卡那霉素kanamycin妥布霉素tobramycin阿米卡星amikacin奈替米星netilmicin1944年分离获得。第一个用于临床的氨基苷类抗生素，也是第一个用于

结核病治疗的药物。不良反应重，疗效不突出，已为庆大、妥布所取代。目前仅与其它抗痨药物合用，治疗对一线药物耐药的结核病。51氨基苷类抗生素合理应用每日给药1次的理论依据：①FEE和PAE②人类细胞无细胞

壁，不存在FEE，但与氨基苷类持续接触，易引起不良反应③实验表明，每日剂量相同时，单次给药疗效优于多次给药④每日给药1次更为方便，可提高患者依从性52高度极性化合物水溶性好，性质稳定，但不易溶于脂肪。在胃肠道内很少吸收（<给药

量的1％）。53药动学◼im后吸收迅速而完全，其吸收符合一级动力学过程。◼血浆蛋白结合率低：除链霉素为30％外，其余均低于10％。◼氨基苷类很少进入脂肪组织，因此给药剂量应按去除脂肪后的体重（或标准体重）+超重部分×40％计算。例如某患者体重100kg，其标准体重为6

0kg，给药剂量计算的体重应为：60＋（100－60）×40%＝76kg54抗菌谱广对多数需氧G-杆菌和少数耐药金葡菌有较强抗菌活性，部分品种对结核分支杆菌及其他分支杆菌也有良好的抗菌活性。链霉素对大多数G-杆

菌效果已较差，但它是同类药物中对结核杆菌作用最强的。55耐药菌株已明显增多我国上海地区资料显示：◼肠杆菌科耐药率20～40％◼铜绿假单胞菌为30～40％◼对甲氧西林敏感的葡萄球菌耐药率20％，MRSA/E多数耐药。•对庆大霉素、妥布霉素、西

索米星和地贝卡星耐药的部分菌株对奈替米星仍敏感；•阿米卡星、异帕米星对细菌产生的钝化酶稳定，对其他氨基苷类耐药的菌株仍对其敏感。56抗菌机制57与β-内酰胺类合用常有协同作用机制:β-内酰胺类破坏细菌细胞壁，使氨基苷类易于进入细菌体内，增强其抗菌

作用。•青＋链治疗草绿色链球菌•氨＋耐酶青治疗金葡菌•氨＋头孢治疗肺炎杆菌•氨＋青／氨苄西林治疗李斯特菌•氨＋羧苄西林治疗铜绿假单胞菌•氨＋青治疗肠球菌所致心内膜炎等注意:有严重肾功能不全的病人，青霉素或头孢菌素的内酰胺环可能与氨基苷类的氨基糖联接，使后者的抗菌

活性降低。58抗生素后效应Post-antibioticeffect用肉汤或人血清作体外实验，发现氨基苷类对各种细菌常有1～3h的后效应；在体内对金葡菌、肺炎杆菌和铜绿假单胞菌的后效应可达4～8h。这是主张每日给药一次的理论基础。每日给药一次

,不仅可提高组织内药物浓度，提高疗效，还可减少毒性（日剂量分数次给药，其耳毒性大于单次给药）。59耳毒性、肾毒性◼具有不同程度的耳毒性、肾毒性，并可因神经肌肉接头阻断作用导致呼吸抑制。◼有必要根据肾脏损害程度调整给药量。60◼让人致聋的药物主要是氨基糖苷类抗生素，如庆大霉素、链霉素、

卡那霉素、新霉素等，这些药均对人的第8对神经——听觉神经有毒副作用，它破坏的是感知声音最重要又最脆弱的部位—耳蜗。◼代表人物：邰丽华药物失聪61思考题1.氨基苷类抗生素的共同特点是什么？2.简述氨基苷类抗

生素的抗菌作用机制。3.试述氨基苷类的不良反应及其防治。4.氨基糖苷类—耳毒性和肾毒性62