【文档说明】第26章治疗充血性心力衰竭的药物名师编辑课件.ppt，共(51)页，631.174 KB，由小橙橙上传

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第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物DrugsForCongestiveHeartFailure2023/3/152概述：慢性或充血性心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏输出量绝对或

相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理状态，又是一种超负荷的心肌病，即泵衰。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿等。（一）CHF的临床表现肌肉缺血，倦怠，乏力，体力下降胃肠道缺血，食欲下降肾缺血：尿少神经系统缺血：迟钝，意识障碍，死亡。静脉淤血：左心衰竭致肺循环淤血。右心衰竭致体循环

淤血（二）CHF的基本病因1.引起左心衰竭的有•高血压•主动脉狭窄•冠心病•扩张型心肌病（左室病变）•主动脉瓣和（或）二尖瓣关闭不全•心室间隔缺损2.引起右心室衰竭的有肺动脉高压(PAH)肺心病长期左心衰竭致肺淤血扩张型心肌病

（右心病变）房间隔缺损或室间隔缺损3.引起全心衰竭•各种类型心肌炎（原发性心肌损害）•扩张性心肌病或糖尿病性心肌病•甲亢性或贫血性心脏病（三）诱发CHF的原因•体力劳动过重•情绪激动，精神紧张•感染，尤其呼吸道感染•严重快速型心律失常•妊娠及

分娩•静脉输液过多，过快•食盐过多CHF的临床类型•收缩性CHF：各种原因致心肌收缩力下降，失代偿后引起CHF的一系列综合征。常见。•舒张性CHF：收缩功能正常，但由各种原因致舒张限制，如肥厚性心肌病变和限制性心肌病•二者兼有：收缩性CHF使心肌肥厚，纤维化，致

舒张障碍；或舒张性CHF使心肌缺血，心肌纤维化，收缩力下降。CHF的治疗原则•注意区分心衰的性质（收缩性或舒张性）•减轻心脏负荷要适当（防止出现组织灌流不足）•增加心肌收缩力应提高心输出量，而不增加氧耗•控制诱因•药物合理

使用2023/3/1510治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因

的表达异常有关，因此用基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。理想药物应具有：ⅰ纠正心衰，延长生命；ⅱ降心脏负荷、耗氧量；ⅲ提高心血管系统顺应性；ⅳ不良反应少。2023/3/1511第一节心衰的病生及药物分类一.心衰时的功能与结构变化：1.功

能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。2.结构变化：促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；心肌肥厚与重构。2023/3/1512二.神经内分泌变化早期代偿，晚期代

偿失调。1.交感神经激活是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用来得慢但持久，使血管紧张素Ⅱ增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的AngⅡ也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（c-fo

s、c-myc等），引起心肌重构肥厚。2023/3/1513三、心肌肾上腺受体信号转导的变化严重心衰时β1受体密度降低，其下调可使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护。同时1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少或活性降低而使效应降低，呈减敏现象。心肌病变心脏前、后负荷↑交感神

经系统激活心肌收缩力↓、心率↑、耗氧量↑心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、呼吸困难（心源性哮喘）体循环淤血（右心功能不全）颈静脉怒张.水

肿.肝脾肿大.腹水胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻（扩血管药）（利尿药）（正性肌力药物）(ACEI)2023/3/1515四、药物分类1．肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利等。（2）血管紧张

素Ⅱ受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。2．利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。3．β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。4．强心苷类药：地高辛等。5．扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。

Thepathophysiologicalmechanismsofheartfailureandthemajorsitesofdrugs’action.sympatheticnervousRAAShypertensioncoronaryheartdiseasevalvedisea

secardiomyopathycongestiveheartfailureinotropes,digoxincardiacoutputcardiacfillingpressurevasoconstrictionNa+/wate

rretentioncardiacremodelingβ-blockerACEinhibitorAngⅡreceptorblockeraldosteroneantagonistvasodilatordiureticssympatheticnervousRAAShyperten

sioncoronaryheartdiseasevalvediseasecardiomyopathycongestiveheartfailureinotropes,digoxincardiacoutputc

ardiacfillingpressurevasoconstrictionNa+/waterretentioncardiacremodelingβ-blockerACEinhibitorAngⅡreceptorbloc

keraldosteroneantagonistvasodilatordiuretics2023/3/15172023/3/1518（一）强心苷（甙）cardiacglycoside【来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋

地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin,中效类),洋地黄毒苷(digitoxin，慢效类)及毛花苷丙(cedilanide，速效类)。第二节强心苷类2023/3/152

0强心苷不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表药物羟基吸收率蛋白结合肝肠循环生物转化肾排出血浆(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒苷190~100972730~70105~7d地高辛260~8

5<306.85~1060~9033~36h毛花苷丙多个20~405少极少90~10033h毒毛花苷K多个2~55少090~10012~19h2023/3/1522三、体内过程及制剂特点根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷

、毒毛花苷K。可表现如下特点：⑴从口服制剂到注射剂应用；⑵从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；⑶从长效到短效。⑷洋地黄毒苷生物利用度较高（90%~100%），有肠肝循环故作用持久；⑸地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在

，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。【药理作用】1、对心脏的作用（1）正性肌力作用（加强心肌收缩力），特点：1)加快心肌收缩速度,缩短收缩期:→相对延长舒张期,回流量↑;(心电图表现

：Q-T间期缩短);2)降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓→→总耗氧量↓；(心电图表现：S-T段下降，呈鱼钩状，T波低平甚

至倒置)；3)增加心输出量:（2）负性频率作用(减慢心率)治疗量：对CHF心脏：1.心肌收缩力↑—窦弓压力感受器—反射性兴奋迷走神经↑—窦房结自律性↓—心率↓；2.增加心肌对迷走神经的敏感性;（心电图：P-P间期延长）中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常（3）对心肌传导组织的

影响：（治疗量）1)心房肌：传导加快迷走神经兴奋性↑—促K+外流↑—心房肌静息电位加大—零相除极速度↑—心房传导速度↑2)房室结:传导减慢迷走神经兴奋性↑—Ca2+内流↓—传导↓（心电图：P-R间期延长）3)浦氏纤维:传导减慢直接作用中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶

—细胞内K+↓—最大舒张电位↓(负值变小)—浦氏纤维传导↑—室性心动过速（4）对心电图的影响：治疗量特点：S-T段下降，呈鱼钩状；T波低平甚至倒置；--心肌代谢↓耗氧量↓Q-T间期缩短：—反映浦氏纤维和心室肌的ERP和APD缩短P-R间期延长：--反映房室传导减慢P-P间期延长：—反映窦性频率减

慢--负性频率作用中毒量：会引起各种心率失常，心电图也会有相应变化。强心苷对心电图的影响PRTPQSPQRSTP2、对神经系统的作用：1）交感-副交感神经系统：治疗量:负性频率作用兴奋迷走神经中枢及外周—心率↓；中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常2）中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区

—呕吐;3）严重中毒：兴奋中枢神经↑—行为或精神失常,谵妄,惊厥。3、利尿作用：正性肌力作用—肾血流量↑--肾小球滤过功能↑竞争性拮抗醛固酮→肾小管对Na+重吸收【正性肌力作用机制】1.抑制心肌细胞膜上Na

+-K+-ATP酶—亚单位构象改变:(1)细胞内Na+↑—Na+-Ca2+双向交换机制—Na+内流↓,Ca2+外流↓orNa+外流↑,Ca2+内流↑—细胞内Ca2+↑--收缩力↑；(2)细胞内K+↓(中毒量)：—K+

外流↓—最大舒张电位↓(负值变小）—与阈电位距离变小—心肌细胞自律性↑；细胞内严重失K+—静息膜电位变小—零相除极速度变慢----传导变慢↓2.促使肌浆网释放Ca2+—“以Ca2+释Ca2+过程”（此作用与Na+-K+-ATP酶无关）—细胞内Ca2+↑2023/3/1530强心苷【临

床应用】一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纤颤,疗效最好；2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全)疗效良好；3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致）疗效较差；4

.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）效差，甚至无效。二、心律失常：（快速型室上性）1、心房纤颤：400-650次/分,强心苷:兴奋迷走神经—负性频率作用—房室传导↓—房室结中隐匿性传导↑—

心室率↓2、心房扑动：320-360次/分,强心苷:—心房传导加快—心房有效不应期(ERP)↓—使扑动变为颤动—隐匿性传导↑—心室率↓；3、室上性阵发性心动过速：（现已少用)（治疗安全范围小，一般治疗量已接

近中毒量的60%）1．胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），--兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾；--注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。2．中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，

失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。3．心毒性反应：（最严重的毒性反应）五、不良反应：毒性反应1)快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。发生机制：.Na+-K

+-ATP酶抑制—心肌细胞严重失钾—膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）—接近阈电位，易被激动—自律性↑；.Ca2+内流↑—浦氏纤维自律性↑—引起迟后去极，触发活动—异位节律点自律性↑。2)房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制—心肌细胞严重失钾—静息膜电位变小（负值

变小）—零相斜率↓—传导速度↓3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。心率<60次/分，停药指征之一。2023/3/1535【中毒解救措施】1．补钾：快速性心律失常，轻者口服，静脉点滴，忌用氯化钾原液静脉推注;并发传导阻滞者，不能用钾盐；机制：细胞外钾—与强心苷竞争心肌细胞膜上N

a+-K+-ATP酶;2．苯妥英钠：抑制室性早搏及心动过速，而不抑制房室传导；机制：(1)与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶活性;(2)钠通道阻断作用；3．利多卡因：严重室性心动过速，室颤;4．缓慢性心律失常：(窦性心动过缓，房室传导

阻滞),M-受体阻断剂--阿托品;5．地高辛抗体Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.【中毒预防措施】1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>4

5ng/ml-停药；3．注意药物相互作用：.奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛—合用时减少地高辛用量30-50%。.排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；.钙拮抗剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小

管分泌—减量50%；.拟肾上腺素药：提高心肌自律性—对强心苷敏感性↑—毒性↑;.肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。2023/3/1538第三节ACEI及AT1拮抗药ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左

室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。一.常用药物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。2023/3/1539二.作用及机制：1．降低外周血管阻力降低心脏后负荷。•抑制ACE活性→AngI向AngII

转化→•减少缓激肽降解→促进NO(抗生长,抗细胞有丝分裂)、EDRF和PGI2的生成;•降低血中儿茶酚胺、加压素及ET1等血管收缩物质的含量2．减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3．抑制心肌及血管重构

。4．对血流动力学的影响。降低全身血管阻力，增加心搏出量，降低左室充盈压，降低室壁张力，改善心脏舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量5．降低交感神经活性。AngⅡ作用于交感神经突触前膜AT1受体促进NE释放，并可促进交感神经节的传递功能。【逆转重构肥厚的机制】1、ACEI→AngII→细胞

内DNA,RNA含量→蛋白质合成→促生长作用2、ACEI→AngII→原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达→细胞生长增殖【治疗CHF特点】1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好；2、缓解症状慢；3、不良反应较多。2023/3/154

22023/3/1543三.AT1拮抗药：氯沙坦（Losartan)、缬沙坦(Valsartan)等1.选择性阻断血管紧张素Ⅱ与受体的结合，对通过二个途径产生的AngⅡ（ACE途径或非ACE途径如食糜酶产

生的）都有拮抗作用。2.AngⅡ的促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。2023/3/1544第四节利尿药1.能促进Na+、水的排泄，降低血管量，降低心脏的前负荷，消除或缓解水

肿。2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。2023/3/1545第五节其他治疗CHF药一.受体阻断药：主

要是针对慢性CHF时，交感神经的活性持续增高，则造成心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺的增加，使冠脉血流减少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、触发活动和折返激动而诱发心律失常；1受体下调，所导致收缩功能下降的表现而发挥治疗作用的。并能够阻止症状的恶化，对CHF的改善预后有价值。202

3/3/1546（一）.常用的代表药：美托洛尔（Metoprolol)、卡维洛尔(Carvedilol)等。（二）特点：1.通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性，上调受体，恢复受体—AC系统的信号转导能力，改善受体对儿茶酚胺的敏感。2.通过抑制RAAS，使

心脏前后负荷降低及减慢心率来降低心脏耗氧量，改善心肌缺血和舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。2023/3/15473.卡维洛尔还兼有受体阻断，抗生长、抗氧自由基等作用。临床较为常用。4.美托洛尔用于治疗扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻

止症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率。5.临床应用应从小剂量开始，逐渐增加剂量；起效时间比较慢，应与其他药物合并使用。2023/3/1548二.钙拮抗药：临床主要用长效钙拮抗药如氨氯地平（Amlodipine)来治疗CHF。因其作用出现较慢，维持时间较长

，不伴有激活神经激素方面的作用，并能降低左室肥厚。2023/3/1549三.非苷类正性肌力药：磷酸二酯酶（PDE）抑制药通过对PDEⅢ的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心

脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物。代表药有：米力农（Milrinone)、维司力农（Vesnarinone)等。2023/3/15501.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDEⅢ作用与正性肌力作用呈正

相关。2.维司力农除能抑制PDEⅢ外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。2023/3/1551四.其他治疗C

HF的血管扩张药：1.硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降压前负荷，略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。2.肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量。常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普钠：通过扩张动静脉，降

低心脏前后负荷，增加心排出量。作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。