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第13章药物流行病学主要内容1.药物流行病学的定义、诞生与发展。2.药物流行病学研究方法：描述性研究、分析性研究、随机临床试验等。3.药物流行病学研究内容：药物不良反应监测、药物疗效研究、药物利用研究、药物经济学研究等。4.药物流行病

学特殊问题与发展前景。药物流行病学定义药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。药物流行病学的诞生和发展，主要基于以下原因1.药物不良反应盛行。2.上市前药物临床试验的局限性。3.不同人种对某些药物反应性的差异明显。4.卫生资源有限与医药费用迅速增

大的矛盾日益突出。5.重大药害事件的不断出现。20世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890-1950欧美亚甘汞通便、驱虫、牙粉汞中毒死亡儿童>585人1900-1949欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症>l00人1930-1960各国醋酸铊头癣

(脱发用)铊中毒半数死亡(>1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人1940-各国硫代硫酸金钠治类风湿、哮喘肝、肾、骨髓损害约1/3用药者1935-1937欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酌(二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害35

8人中毒，107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人，死500人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎

、脱发>1000人，占1%1956-1961欧美、日本反应停治妊娠反应海豹样畸胎>1万人，死5千1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英美澳异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、心衰死亡3500人1

963-1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒>7856人，死5%1933-1972美国己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)>300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害>2257人累计(1890-1980)16种死亡2.2万人伤残1.1万人第一节药物流

行病学研究方法常用研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设描述性研究（d

escriptivestudy）通过对疾病和健康状况在时间、地点、人群方面的基本分布特征的描述，获得病因假设的启发，进而建立病因假设，为开展分析性研究提供线索。用于药物流行病学的常用方法包括病例报告、系列病例综合分析、长期趋势分析等。病例报告（an

ecdotalreporting）•病例报告是临床工作者对所观察到的单个病例进行的简要报告。•药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病的初次报道多来自医生的病例报告。病例报告存在局限性病例报告很少作为因果关系判断的直接证据•1.临床病例报告是以临床医师个人临床观察中的发现、见解为依据，

往往带有随意性，有时偏于过分肯定。•2.临床观察有时可能失于粗疏、视而不见，或低估药物的不良反应，易于漏报。•3.病例报告只能提供不良反应发生例数即只能提供分子，不能提供分母，不能计算该不良反应的发生率。系列病例综合分析把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，以期

总结某个药物不良反应发生的规律，起到预警作用。药物上市后，病例系列研究有两个目的：一是定量研究某种不良反应的发生率；再是发现某种特殊不良反应，以期发现某种特殊的不良反应。病例系列研究在确定关联方面不太有用，但可提供患者接受某种暴露后的

疾病情况或患者状况的详细临床描述。长期趋势分析长期趋势分析有时亦称“生态学研究”，是对某个假定病因（暴露）趋势进行研究，同时也对某项假定结果（疾病）进行观察，进而考察趋势的一致性。长期趋势研究能较快地为确定或否定某个假说提供依据。然而，这类研究使用

的仅为群体数据（如分析某一特定区域年销售量与该地区某特定病因年病死率之间的联系），缺乏对具体个体的描述。温州医学院例子•温州医学院郑荣远教授的“脑炎研究组”进行了咪唑类驱虫药与“脑炎”关系研究，通过20余年的观察与研究，发现温州地区“脑炎”散发流行的演变规律，完全受市场上咪唑类驱虫药的应用消长所

制约，从而证明了该类驱虫药是“脑炎”流行的主要病因。分析性研究（analyticstudy）•包括两类，一类是观察性研究中的病例对照研究、队列研究等，另一类是实验性研究如随机临床试验。病例对照研究（case-controlstudy）研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和

对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小。母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照

病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/44333

0有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有

0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2自由度为1①0.534.527.1623.222.350P0.50<0.05<0.01<0.000010.20(不显著②)(不显著)(不显著)

(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注①用Pike与Morrow的配对对照Χ2检验公式。②配对t检验，=1.7岁xs队列研究(cohortstudy)将固定人群按假说因素的有无或多少分开，以观察所研

究疾病的新发生状况，就药物流行病学而言，就是将固定人群分为所要研究的药物组和对照组，以观察药物引起的事件。队列研究优缺点优点：①可收集到所有的资料；②患者的随访可持续进行；③相对和绝对危险度可以估价；④假设可产生，亦可得到检验。缺点：①资

料可能偏性；②容易漏查；③假若不良反应发生率低，为了得到经得起统计学上检验的病例数，就要扩大对象人群或延长观察时间，但有时不易做到；④费用较高。随机临床试验(randomisedclinicaltrials，RCT)研究者随机在组间或组内分配受试对象。随机临床试验所确定

的因果关联可信度更高。随机临床试验亦存在其自身的问题：有时研究很难开展；随机临床试验花费较高且人为因素多。Meta分析在药物流行病学中的应用Meta分析很适用以下几个方面：①在了解疗法的罕见不良结局时可避免非实验性研究中固有的混杂和偏倚；②探索先前研究结果不一致的原因

；③对亚组患者疗效的更有效或无效的不一致结果作原因探索；④新疗法认证过程中合并研究结果；⑤疗法的阳性效应的研究；⑥已有疗法的新适应证调查，尤其用在研究结局不常见或过去的研究样本比较小的时候。第二节药物流行病学研究内容主要研

究内容：1.药物不良反应监测。2.药物疗效研究。3.药物利用研究。4.药物经济学研究。药物不良反应监测监测方法自发呈报系统医院集中监测记录联结牛津记录联结研究COMPASS处方-事件监测正式自发呈报监测非正式自发呈报监测正式自发呈报系统•指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，成立

有关药物不良反应的专门委员会或监测中心，以收集、整理分析自发呈报的药物不良反应资料，并负责反馈。•正式自发呈报的优点是监测范围广，时间长。药物上市后就自然而然地加入被监测行例，且没有时间限制。可以及早形成假说，使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反

馈后可以改善处方以合理用药。缺点是资料偏差和漏报。据估计，自发呈报的药物不良反应占药物不良反应发生的1％～10％。•“黄卡系统”（yellowcardsystem）：英国1964年由药物安全委员会负责成立

不良反应登记处，印统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。•“蓝卡系统”（bluecardsystem）：澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑

的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。世界卫生组织世界卫生组织于1963年号召各国建立药物不良反应监测报告制度，设立相应机构并开展国际间交流。到1968年，世界上已有10个国家建立了这样的制度，设立了国家一级的监测中心。1970年世界性大会正式决定设立国际药品

监测协作中心。各成员国每年定期把本国发生的药物不良反应病例，用WHO统一制定印发的药物不良反应报告表或磁盘报告给中心，该中心及时地把各国的资料进行存储、分析整理，并反馈给成员国。这些资料在加强药品管理、指导临床合理用药方面发挥重要作用。

我国不良反应监测•我国不良反应监测工作于1988年在北京和上海试点，1989年成立药品不良反应监察中心。１９９８年我国加入WHO国际药品监测合作组织，１９９９年原国家药监局与卫生部联合发布《药品不良反应监测管理办法（试行）》，经重新修订，２００４年３月正式发布《药品不良反应报告和监测管理

办法》。截至2007年底，全国已经建立国家级药品不良反应监测中心1个；省级药品不良反应监测中心34个。目前由国家食品药品监督管理局药品评价中心负责。非正式自发呈报监测•我国过去有关药物不良反应的资料来源主要是通过医、药学杂志期刊的报道。国外一些著名杂志（如美国医学协会杂

志、英国医学杂志等）对药物不良反应都较重视。为了提高刊登标准，有些杂志要求形式统一并编写了指导手册。文献报道主要是由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来。加以整理，基本上能排除其他原因，得出的结论较可靠。这是其优点，缺点是延误时间较长。《药物流

行病学杂志》是药物流行病学这一新兴边缘学科在我国乃至整个亚洲最早公开发行的专业期刊。由中国药学会与武汉医药(集团)股份有限公司共同主办，双月刊,大16开，56页。主要报道药物在人群中的作用和利用情况的研究

成果及方法，通过对药物有效性、安全性、经济性、适用性的评价，为医药的科研、生产、经营、使用和管理等方面提供全面的信息。集中监测系统在一定时间（如数月、数年）、一定范围（某一地区、几个医院或几个病房）内根据研究的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况，即集中监测。根据

监测对象不同可分为住院患者和门诊患者监测。根据研究的目的又可分为患者源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented）监测。集中监测优缺点集中监测的优点是记录可靠、病例数多、随访方便、可以计算药物不良反应发生率以及进行流行病学研究。缺点

是费用高，由于监测范围受到局限，所以代表性不强。波斯顿药物监测协作计划•最成功的医院集中监测是波斯顿药物监测协作计划（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram

me，BCDSP）•BCDSP的成果显著，确定了住院患者中药物不良反应发生率。以BCDSP资料为基础，对静脉注射依他尼酸引起胃肠道出血的假说进行了回顾性病例对照研究。结果发现依他尼酸的使用和胃肠道出血有明显的相关性。通过监测发现了苯妥英钠可使血尿素氮增高，水合氯醛增加华法林的活性，肝素在

妇女特别是老年妇女更易引起出血等。上海医院药物不良反应监测记录联结•人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等。通过一种独特方式把各种信息联结起来，可能会发现与药

物有关的事件，即记录联结。记录联结是药物不良反应监测的一种较好方法。计算机的应用将有利于记录联结的实施。药物不良反应因果关系判断•判断药物不良反应因果关系的原则主要根据以下5个条件：①开始用药时间与可疑ADR出现

有无合理的先后关系；②可疑ADR是否符合该药品已知的ADR类型；③可疑ADR能否用并用药物的作用、患者的临床状况或其他治疗方法的影响来解释；④停药或减量后可疑ADR是否消失或减轻（撤药反应）；⑤再次使用同一药品后，同样反应是否重新出现（激发试验）。肯定很可能可能条件可疑✓时

间顺序合理✓与已知的ADR相符✓停药后反应停止✓重新用药反应再现✓时间顺序合理✓与已知的ADR相符✓停药后反应停止✓无法用患者疾病来合理解释✓时间顺序合理✓与已知的ADR相符✓患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果✓时间

顺序合理✓与已知的ADR相符✓不能合理地以患者疾病来解释不符合前述各项标准ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法)国内药物不良反应因果关系判断判定条件1.用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？2.反应是否符合该药已知的不良

反应类型？3.停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？4.再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？5.反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？判定结果为6级：肯定；很可能；可能；可能

无关；待评价；无法评价。药物疗效研究药物上市后继续开展药物监察和药物流行病学研究十分必要；阿司匹林降低患者心肌梗死发生率；噻嗪类利尿剂治疗或预防骨质疏松，减少骨折发生。药物利用研究studiesofdrugutilization药物利用研究对全社

会的药物市场、供给、处方及其使用的研究，重点是药物使用所引起的医药的、社会的和经济的后果以及各种药物和非药物因素对药物使用的影响。药物利用研究的重要参数1.每日限定剂量（defineddailydose,DDD）是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的平均日剂量。2.处方

日剂量（prescribeddailydose,PDD）是用于论证DDD合理性的另一种衡量单位，是从有代表性的处方样本中得出的日平均处方剂量。3.药物利用指数（drugutilizationindex，DUI）指用DDD数除以患者用药天数来测量医生使用某

药的日处方量。DUI＝总DDD数/总用药天数。总DDD数可通过药物的总剂量除以相应DDD值求得。药物利用研究的应用1.药物市场研究2.医院用药调查3.处方用药研究4.患者用药研究第三节药物流行病学特殊问题与发展前景药物流行病学

研究的特殊性•近年来大量开展的药物流行病学研究，尤其是关于药物不良反应或效益的调查研究经常出现一些矛盾的研究结果，加之传媒不够充分和全面的报道，都曾引起社会轰动效应和医学界的广泛争论，究其原因主要是调查研究人员对流行病

学原则的掌握不够，尤其对药物流行病学研究的一些特殊性认识不够，从而在研究设计、方法选择、资料来源、对药物暴露和结局指标的定义、混杂因素的处理、资料分析及结果解释等方面处理不当所致。充分注意药物流行病学研究的特殊性是十分必要的（一）设计好坏是研究成败的关健（二）明确定义药物暴露（三）要明

确定义异常结局（四）要注意控制混杂因素和偏倚（五）正确使用统计分析方法（六）谨慎解释研究结果药物流行病学的发展前景数据管理现代化企业投入管理部门重视新研究领域方法学进展发展前景