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第五章芳酸及其酯类药物的分析RCOOH羧酸COOH芳酸常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类COOHOH水杨酸（pKa2.98）COOOH水杨酸二乙胺(C2H5)2NH2+COOHOCOCH3阿司匹林（pKa3.49）COONaOHNH2对氨基水杨酸钠?双水杨酯?COO

HOOOH贝诺酯OCOCH3COONHCOCH3苯甲酸类苯甲酸（pKa4.20）COOH苯甲酸钠COONaCH2H2NCOOH氨甲苯酸HOCOOC2H5羟苯乙酯COOHSO2(CH3CH2CH2)2N丙磺舒（pKa3.4）NH(CH2)3CH3H2NO2SCOOHO布美他尼其他芳酸类药物

ClOCCH3CH3COOC2H5氯贝丁酯SO3HOHHOHNC2H5C2H5·酚磺乙胺第一节结构与性质一、结构分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐共同点：苯环、羧基不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基

等）二、性质（一）物理性质（1）固体具有一定的熔点（2）溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。（二）化学性质1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强—

CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相

滴定法或非水碱量法。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。4.UV5.IR6.取代

芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。7.色谱法—制剂分析第二节鉴别试验一、FeCl3反应具酚羟基或水解后能

产生酚羟基的药物紫堇色铁配位化合物～⎯⎯⎯→⎯+−6pH43FeClOHArOHR直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚水杨酸ChP（2000）[鉴别]（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。间接：

阿司匹林、贝诺酯水杨酸阿司匹林⎯→⎯阿司匹林ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。⎯⎯⎯→⎯+赭色苯甲酸（钠）碱性或中性3FeCl⎯⎯→⎯⎯⎯⎯⎯→⎯⎯⎯→⎯米黄色钠盐丙磺舒～30.60.5FeClpHNaOH二、重氮化—

偶合反应芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄～猩红色−萘酚OH-NH2R直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋氨苯砜、贝诺酯三、水解反应醋酸臭气）水杨酸（白色醋酸钠水杨酸钠阿司匹林

硫酸+⎯⎯→⎯+⎯→⎯+CONa32可溶于醋酸铵（测定熔点），水杨酸白色双水杨酯稀盐酸⎯⎯→⎯⎯→⎯+NaOH试纸变兰色且可使湿润的红色石蕊二乙胺臭气，酚磺乙胺⎯→⎯+NaOH1.分解产物的反应苯甲酸盐苯甲酸苯甲酸钠⎯→⎯+42SOH四、特殊反应2.与汞离子及茚三酮

反应⎯⎯→⎯+白色）（氨甲苯酸弱碱性2AcHg蓝紫色茚三酮氨甲苯酸→+−⎯→⎯+243SOHNO酚磺乙胺−⎯⎯→⎯⎯→⎯+24HNO32SOSONaNaOH3丙磺舒3.氧化反应含硫的药物4.异羟肟酸铁反应紫色异羟肟酸铁异羟肟酸盐氯贝丁酯弱酸性盐酸羟胺⎯⎯→

⎯+⎯⎯⎯→⎯⎯⎯→⎯3NaOHFeCl六、IR五、UV第三节特殊杂质检查一、阿司匹林中水杨酸的检查1.杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）2.检查方法对照法反应原理三氯化铁反应限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林

栓：1.0%（HPLC法）其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查1.杂质来源原料残存、脱羧产生2.检查方法ChP（2000）含量测定法（双相滴

定法）。利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。USP（24）离子对HPLC法（内标法）三、双水杨酯中有关物质的检

查BP（1998）TLC水杨酸：杂质对照品法有关物质：高低浓度对比法1.杂质对照品法方法：供试品→供试品溶液杂质对照品→对照品溶液供试品对照品判断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点优点：同一物质

，同一Rf值比较，准确度高、直观性强；缺点：需要杂质对照品。2.高低浓度对比法方法：对照溶液一定量供试品溶液供试品溶液稀释溶剂溶解⎯⎯→⎯⎯⎯⎯→⎯S供试品对照品判断：②供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）①控制杂质斑点个数，控

制杂质种类缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度差、直观性差。优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液；四、羟苯乙酯中有关物质的检查BP（1998）反相TLC高低浓度对比法五、酚磺乙胺中氢醌的检查ChP（2

000）HPLC法六、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查GC第四节含量测定一、中和法1.直接滴定法pKa3～6终点滴定酚酞中性乙醇⎯⎯⎯→⎯⎯⎯→⎯⎯⎯⎯→⎯NaOHsolS阿司匹林ChP（2000）取本品约0.4g，精密

称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O（

1）测定方法及计算Ka=3.27×10-4反应摩尔比为1∶1（2）讨论①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言②优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）③适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原

料药的含量测定2.水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法阿司匹林USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25

mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。COOHOCOCH3+2NaOHCOONaOH+CH3COONa2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2

O剩余滴定：水解：反应摩尔比为1∶2优点：消除了酯键水解的干扰缺点：酸性杂质干扰羟苯乙酯含量测定亦可用此法3.两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯如阿司匹林片的测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3

g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放

冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O第一步中和酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸+NaO

H钠盐+H2O第二步水解后剩余滴定水解：COONaOCOCH3+NaOHCOONaOH+CH3COONa(定量过量）?©2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O反应摩尔比为1∶1本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰剩余滴定：氯贝

丁酯：消除供试品中共存的酸性杂质片剂含量测定结果的计算%100/%100%==片）标示量（）平均片重（）供试品重（）测得量（标示量每片含量标示量gggg剩余滴定法%100%0−=标示量平均片重）（标示量smFVVT3.双相滴定法芳酸碱金属盐如苯甲酸钠ChP

(2000)COONa+HClCOOH+NaCl水—乙醚溶剂：水——乙醚取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水

层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2

。乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点：消除了反应产物的干扰5.非水碱量法芳酸碱金属盐冰醋酸作溶剂高氯酸的冰醋酸溶

液作滴定剂结晶紫作指示剂指示终点或电位法指示终点6.缩合后酸碱滴定法氨甲苯酸加入甲醛使与氨甲苯酸作用，生成Schiff碱后，用碱液滴定H2O+CH2NH2CCOOHHCHO++H3NCH2COO-氨甲苯酸取本品约0.3g，精密称定，加水30ml，加热使溶

解，放冷，加甲醛与甲酚红指示液，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液显淡紫色，并将滴定结果用空白试液校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于15.12mg的C8H9NO2。二、亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原

）的药物Cl-+22+2+++ArNH2NaNO2HClArNNNaClH2O三、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法酚磺乙胺注射液ChP（2000）精密量取本品适量（约相当于酚磺乙胺0.25g），置200ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2m1，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度

，摇匀。在1cm吸收池中，以溶剂为空白，于305nm的波长处测定吸收度，按C10H17NO5S的吸收系数（）为159计算含量。%11cmE注射液含量测定结果的计算%100%=标示实测标示量cc紫外分光光度法吸收系数法%100100%%11=标示标示量cnl

EAcm2.过滤后的紫外分光光度法丙磺舒片取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙磺舒60mg），置200m1量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4m1，置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量

瓶中，加盐酸溶液（9→100）2m1，用乙醇稀释至刻度，摇匀。于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在249nm的波长处测定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系数（）为338计算。%11cmE紫外分光光度法吸收系数法%100100%%11=标示量平均片重标示量scmmVnl

EA3.柱分配色谱—紫外分光光度法USP（24）阿司匹林胶囊可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量（2）含量测定固定相：NaHCO3AAS、SA保留冰醋酸洗脱，280nm测总量4.离子交换后紫

外分光光度法氯贝丁酯强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，对照法定量测定氯贝丁酯含量原料药对照法%100=smVnAAc对供对百分含量四、HPLC1.阿司匹林栓剂ChP（2000）离子抑制色谱法内标法定量2.对氨基水杨酸钠USP（24）离子对反相HPLC内标法定量3.丙磺舒

USP（24）离子抑制色谱法外标法定量4.酚磺乙胺ChP（2000）正相HPLC内标法定量98：80．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（）A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾98：134．测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（）A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相

色谱法D.络合滴定法E.高锰酸钾法99：81.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg反应摩尔比为1∶

1mlmgLgmolgLmolncMT02.1802.18116.1801.0====T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c——滴定液浓度，mol/LM——被测物的摩尔质量，g/moln——1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反

应摩尔比体现，即反应摩尔比为1∶n96：78．苯甲酸钠的含量测定，中国药典（1995年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为（）A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮99：83.双相滴定法可适用的药物为（）A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸

E.苯甲酸钠99x：[121—125]含量测定方法（中国药典1995年版）为A.直接中和滴定法B.两步滴定法C.两者均可D.两者均不可99x：121．阿司匹林片（）99x：122．阿司匹林原料药（）99x：123.对氨基水杨酸钠（）99x：

124.阿司匹林栓剂（）99x：125.阿司匹林肠溶剂（）例[1～5]A．两步酸碱滴定法B．直接酸碱滴定法C．两者皆是D．两者皆不是1.苯甲酸钠的测定（）2.氯贝丁酯的测定（）3.盐酸的测定（）4.酸碱滴定法（）5.阿司匹林片的测定（）例6.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司

匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是（）A.180.2mgB.180.2gC.18.02mgD.1.802mgE.9.01mg例7.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是

（）A.苯酚B.乙酰水杨酸C.水杨酸D.醋酸钠E.醋酸苯酯例8.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是（）A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8D.pH4～6E.pH2.0±0.1例9.两步滴定法测定

阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是（）A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点E.有利于第二步滴定例10．对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是（）A.水杨酸B.间氨基酚C.氨基酚D.苯酚E.苯胺例11.能用与FeC13试液反应产生现象

鉴别的药物有（）A．苯甲酸钠B．水杨酸C．对乙酰氨基酚D．氢化可的松E．丙酸睾酮例12.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是（）A.防止反应产物的干扰B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化C.消

除酸碱性杂质的干扰D.防止样品水解E.以上都不对例13.采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为（）A.2:1B.1:2C.1:1D.3:1E.以上都不对例14.阿司匹林中含量最高的杂质为（）A.乙酰水杨酸酐B.乙酰水杨酸

水杨酸C.水杨酸D.水杨酰水杨酸E.以上都不对例15.区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是（）A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾例16.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是（）A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠E.扑热息痛例18.

用直接滴定法测定阿司匹林含量（）A.反应摩尔比为1：1B.在中性乙醇溶液中滴定C.用盐酸滴定液滴定D.以中性红为指示剂E.滴定时应在不断振摇下稍快进行