【文档说明】第3讲-全面控制药品质量的意义和药品标准课件.ppt，共(54)页，754.004 KB，由小橙橙上传

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2023/3/151主要内容一、全面控制药品质量的目的、意义二、药品质量标准三、药学研究领域的眼睛学科——药物分析学简介四、药物分析技术与进展第三讲全面控制药品质量的意义与药品标准药物的定义•药物（drug）是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生

理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质•根据来源，可以分为化学药、中药与天然药、生物药三大类什么是药物？它有哪些特性？药物的特性•特殊性主要表现为：•医用的专属性•质量的重要性•种类的复杂性•生产的规范性•使用的两重性和时效性•审批的科学

性•检验的专业性•效益的无价性•管理的法制性社会价值和经济价值“黄金有价药无价”“是药三分毒”治病与致病关系合理用药问题新药的审批制度处方药与非处方药药品生产质量管理规范（GMP）药品质量标准药品是一种特殊的商品2023/3/154药物对健康的影响•药品质量对健康的影响•药品使用的合理性对健

康的影响药品召回•为加强药品安全监管，保障公众用药安全，SFDA于2007年12月10日公布《药品召回管理办法》，建立了药品召回制度，面向社会公开发布•药品召回是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品•安全隐患——是指由于研

发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险•主动召回、责令召回•法律责任：药品生产企业召回药品的，不免除其依法应当承担的其他法律责任主动召回和责令召回（2010年7月—11月发布）•山德士（中国）制药有限

公司主动召回甲氨喋呤注射液•丹麦利奥制药有限公司主动召回注射用夫西地酸钠以上药品发现少量产品的药液内存在玻璃碎屑•山东省食品药品监督管理局责令瑞阳制药有限公司召回注射用葛根素•江西省食品药品监督管理局责令

江西新赣江药业有限公司召回磷霉素钙胶囊•安徽省食品药品监督管理局责令芜湖三益制药有限公司召回醋酸可的松滴眼液2023/3/157药品的不良反应与“假药、劣药”区别•药品具有治疗作用的同时存在不良反应，具有不良反应的药品

并不表明是不合格的药品•“假药”、“劣药”是人为的犯法行为，必须给予严厉打击•我国药品监督管理部门为保障公众用药安全建立了《药品不良反应信息通报》制度，面向社会公开发布，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意

药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，保障社会公众用药的安全如：右丙氧芬•SFDA于2011年1月31日发布：决定将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场•近期监测和研究数据表明，含右丙

氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命•国家食品药品监督管理局组织相关专家对该品种国内外监测和研究资料进行评价和论证后，认为该药品在我国使用的风险大于效益一、全面控制药品质量的目的、

意义•药品要求使用安全、有效、合理•质量的重要性——药品质量的优劣直接关系到用药者的健康与生命安危•对于质量不符合要求的药品，即假药、劣药，坚决实行“三不”政策：不准出厂，不准销售，不准使用！“问题药”出现的原因事件状况原因问题亮菌甲素误用二甘醇致13人死

亡程序松-素质低-降成本-失职辅料问题:管理、质量欣弗输液导致11人死亡擅改工艺：灭菌-降温度-缩时间-增容量，无菌热原不合格仿制与改剂型问题：剂型与工艺合理性、资料真实性甲氨蝶呤导致130人神经损伤降低成本共用生产线-清场不彻底GMP管理与执行问题刺五加注射液3例因循环

衰竭死亡样品被雨浸泡受到细菌污染，被更换包装标签并销售质量问题，管理不力，糖脂宁胶囊2名患者服后死亡假冒产品，中药中非法添加添加西药监管软肋，医药代表管理问题药品临床表现不合理用药现象加替沙星注射液血糖异常等超适应症用药，输液速度过快，禁忌症用药穿琥宁注射剂过敏性休克等超剂量使用，超适应症

使用清开灵注射剂过敏性休克等配伍禁忌用药，儿童用药问题，过敏体质用药，超适应症用药左氧氟沙星注射剂过敏性休克等药物相互作用，儿童用药问题（18岁以下禁用），多种抗菌药物联合应用SFDA在不同时期公布的部分临床不合理用药临床不合理用药药品临床表现不合理用药现象阿昔洛韦致急性肾功能

损害超适应症使用，用法用量不当，给药浓度过高、速度过快，配伍不合理克林霉素注射剂过敏性休克，血尿、急性肾功能损害等超适应症使用，剂量过高、用法不当，儿童用药（超量）注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠过敏性休克等用药期间饮酒，儿童用药问题（超剂量）

，禁忌症用药，配伍禁忌用药2023/3/1512科学管理与全面质量控制由上可知，为保证用药的安全、合理和有效，在药物的研制、生产、供应以及临床使用过程中应严格执行科学管理制度同时应采用各种有效的分析方法，对药品进行严格的分析检验，实现对药

品的全面质量控制药品质量的全面控制保证用药安全、合理、有效研制生产储藏使用质量研究质量控制质量考察体内分析分析检验生物学药理学化学、物理学、物理化学微生物学2023/3/1514药物的常规生产过程按规定的标准操作进行如下工作：•化学合成（动植药：提取分离、纯化制备）（生物制品：生

物发酵、细胞培养等）•药物制剂•质量检验•药品使用2023/3/1515新药研发过程第一步：先导化合物的寻找–通过化合物合成、天然药物开发、生物技术，结合药理作用筛选第二步：候选药物的药学和药理毒理研究•药学部分研究内容：–化学结构确定、制剂处方与工艺、质量研究与标准制定•药理毒理部分研究–主

要药效学、一般药理学、各种毒性–临床试验药品质量科学管理规范•药品非临床研究质量管理规范（GoodLaboratoryPractice）•药品生产质量管理规范（GoodManufacturePractice）•药品经营质量管理规范（GoodSupplyPractice）•药品临床试验质量管理规

范（GoodClinicalPractice）法令性文件GCPGSPGMPGLP我国对药品质量控制的全过程起指导作用的药物非临床研究质量管理规范（GLP）•GLP认证是指国家食品药品监督管理局（SFDA）对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的

运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定。•非临床研究——是指为评价药品的安全性而进行的各种毒性试验。GLP是为提高研究质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性而制订的，主要适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。药

物临床试验质量管理规范（GCP）•GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡进行各期临床试验，人体药物代谢动力学、药物生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行，以保证药品临床试验过程规范、结果科学可靠、保护受试者权益并保障其安全。•选择临床

试验方法必须符合科学和伦理要求。•临床试验——是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。药品生产质量管理规范（GMP）•GMP是药品生产和质量管理的基本准

则。其主要精神是对药品生产全过程实行监督管理•对企业生产药品所需要的人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生等均提出了明确的要求•重视事先控制，减少药品生产过程中污染和交叉污染，力求消除产生不合格产品的隐患，以确保所生产药品安全有效、质量稳定可控2023/3/1520《

药品生产质量管理规范（2010年修订）》•2011年2月25日，SFDA组织召开《药品生产质量管理规范》贯彻实施工作视频会,会议要求:•自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMP的要求•现有药品生产企业血液制品、疫苗、

注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求•其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品药品经

营质量管理规范（GSP）•GSP是药品经营质量管理的基本准则。其内容包括：管理职责、人员与培训、设施与设备、进货、验收与检验、储存与养护、出库与运输、销售与售后服务等。是药品经营企业在药品进货、储运和销售等环节中必须执行的规范。其他“质量管理规范”与“指导

原则”•药用辅料生产质量管理规范•中药材生产质量管理规范•化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则•中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则•化学药注射剂安全性检查法应用指导原则•化学药物杂质研究技术指导原则国家药品标准——药典•是国家监督管

理药品质量的法定技术标准，和其它法令一样具有法律约束力。•是国家为保证药品质量，保护人民用药安全有效而制定的法典。•是药品生产、经营、使用和行政、技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据。•是药品生产和临床用药水平的重要标致。二、药品质量标准中国药典•我国的药品标准为国务院药品监督管理

部门颁布的《中华人民共和国药典》建国以来共出版9版药典（53、63、77、85、90、95、2000、2005、2010年版）•中国药典分为一部（中药）、二部（化学药）和三部（生物制品）药典的特点与内容特点：法定性（权威性）科学性（规范化）时代性（局限性）内容

：凡例（GeneralNotices）正文（Monographs）附录（Appendices）索引（Index）凡例•凡例是为解释和使用药典，正确进行质量检验提供的指导原则。凡例中的有关规定具有法定的

约束力（以Ch.P.为例）凡例总则正文附录名称与编排项目与要求检验方法与限度标准品对照品计量精确度试药等动物试验包装等（共十二节三十八条）正文•正文包括所收载药品或制剂的质量标准。药品标准内容一般包括：•名称（中文名、汉语拼音名和英文名

）•结构式、分子式与分子量•含量或效价规定（处方、制法）•性状、鉴别、检查、含量测定•类别、剂量、规格、贮藏、制剂等附录•制剂通则•药用辅料（2010版新增）•通用检测方法–物理常数、一般鉴别、一般杂质检查、分光光度法、色谱法、生物检定统计法、试药与滴定液配制等

•指导原则索引一部：中文、汉语拼音、拉丁名、拉丁学名索引二部：中文索引（汉语拼音顺序排序），英文索引三部：中文索引（汉语拼音顺序排序），英文索引2023/3/1528新版药典的变化①收载品种有较大幅度的增加②现代分析技术得到进一步扩大应用③

药品的安全性保障得到进一步加强④对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升⑤药品标准内容更趋科学、规范、合理⑥鼓励技术创新，积极参与国际协调由谁主导药品质量的控制任务呢？三、药物分析学简介药物分析学——药学研究领域的“眼睛学科”哪里有药物——哪里

就有药物分析哪里药物分析技术运用得好——哪里的研究就越深入2023/3/1530药物分析的性质药物分析是一门研究与发展药品质量控制的方法学科。研究的对象：化学合成药物、中药与天然药物，以及生化药物和生物制品等。采用的手段：运用物理学、化学、物理化学或生物学等方法和技术。解决的问题：药品的质量

控制。2023/3/15311.药品的常规检验•药品的常规检验工作包括：•成品的质量检验；•生产过程的质量控制；•贮藏过程中的质量考察。药厂质检科检查，各级药检所抽查过程分析药厂质检科检查药物分析的任务2023/3/153

2药品的常规检验•鉴别（Identification）——判断真伪•检查（Detection）——检查纯度•含量测定（Assay）——有效成分含量2023/3/1533鉴别•这是药品质量检验的首项任务•药典收载的鉴别试验

——均为用来证实贮藏的药物是否为其所标示的药物。•这些方法有一定的专属性，但不能赖以鉴别未知物。•对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行综合判断。常用鉴别方法•化学鉴别法呈色，沉淀，气体•光谱鉴别法紫外，红外，荧光，原子吸收•色谱鉴别法TLC，HPLC，GC2023

/3/1534检查•药物的纯度——指药物的纯净程度•药物的杂质检查——也称纯度检查•杂质——指无治疗作用，影响药物稳定性和疗效，对人体健康有害的物质•杂质检查方法——限度检查(Limittest)2023/3/1535

原料，中间体，副产物；试剂，溶剂，催化剂；器皿、装置、管道；提取分离用溶剂等。制剂过程中产生的杂质；同分异构及同质异晶现象。保管不当、贮藏时间过长；湿度、温度、光、空气影响；微生物作用。杂质的来源生产过程中引入贮藏过程中产生2023/3/

1536无机杂质有机杂质残留溶剂一般杂质特殊杂质信号杂质有害杂质杂质的分类•按来源分•按结构分•按性质分2023/3/1537制剂的常规检查片剂的常规检查⚫外观色泽,硬度，重量差异（含量均匀度），崩解时限（溶出度、释放度）注射剂的常规检查–装量及装量差异、澄明度(可见异物)

、不溶性微粒、无菌、热原、细菌内毒素2023/3/1538含量测定药物的含量测定–选择专属、准确、灵敏和简便的方法。化学原料药–纯度高，含量限度规定严，首选容量法。制剂与中成药等成分复杂药品–应考察辅料对有效成分、有效成分相互间的干扰，首选专属性高的方法，如色谱法

。判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑各方面的检验结果，只要有一项不合格，就是不符合要求2023/3/15392、在药物研究与开发中的应用•新药开发研究中的质量跟踪–合成工艺的筛选与优化，药物结构确证–微量杂质的结构确定和有效控制–手性药物对映

体杂质的分离分析–药物稳定性研究–药物在体内的动力学研究，生物等效性和生物利用度试验–新药质量标准草案的制订等新药研制单位起草药物分析的任务2023/3/1540药品质量标准制订的原则•安全有效：坚持质量第一，对药物疗效影响大的或毒性较大的杂质应严格控制•技术先进：采用国内外新技术、新方法

，达到或超过国外标准，但也考虑国内实际水平•针对性：根据生产和使用情况，有针对性地规定检查项目和确定合理的限度•规范化：按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则2023/3/1541质量标准的阶段性•药品的研发

是一个动态的过程，可分为临床前研究、临床研究、生产上市、以及上市后安全性监测四个阶段。•药品研发从立项到上市，要经过小试、中试和工业化生产三个阶段，对应的质量标准为临床研究用质量标准、生产用质量标准。•不同阶段的质量标准，其侧重点也有所不同。《中国药典》是药品行业的最低标准

2023/3/15423、在药物临床使用中的应用•药品引起患者健康问题的因素：–药品质量问题–药品中一些尚未被认识的杂质所引起–药品本身固有的性质在保证药品质量的前提下如何减少不良反应呢？•药品合理使用问题（个体差异,药

物相互作用）药物分析的任务2023/3/1543D＋PPD血液受体D＋RRD组织D＋TTDD＋EM生物转化吸收排泄分布代谢药物在体内的过程药物在体内发生两个变化物理变化——与血浆蛋白结合化学变化——药物代谢反应药理作用强度与血液中游离药物浓度的关系•只有游离药物可

以通过细胞膜，到达作用部位，因此，药物的药理作用强度与血液中游离药物的浓度密切相关。•同时，药物与血浆蛋白的结合是非特异性的，结合率高的可以置换出结合率低的。若两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位，将导致结合率低的药物在血中游离药物浓度升高，药效增加，产生意外毒性。

置换药被置换药结果水杨酸盐，保泰松，磺胺类甲磺丁脲低血糖水杨酸盐，安妥明，水合氯醛华法林（95%结合）出血水杨酸盐，磺胺类氨甲蝶呤粒细胞减少磺胺类硫喷妥钠延长麻醉时间磺胺类胆红素新生儿核黄疸血浆蛋白结合的置换示例葡萄糖醛酸结合硫酸酯化甲基化乙

酰基化氨基酸缀合谷胱甘肽缀合氧化反应还原反应水解反应极性增大，易排泄，灭活灭活激活活性改变极性增加，活性发生变化药物代谢类型一相代谢二相代谢药物代谢反应2023/3/1547药物代谢酶•一相代谢——细胞色素P450酶，存在于肝细胞微粒体中，简称CYP•二相代谢——尿甙二磷酸葡萄糖醛酸

基转移酶，存在于肝细胞微粒体中，简称UDPGT•性质——–多重性–诱导、抑制2023/3/1548药物的疗效和毒性与血药浓度的关系•由此可见，药物在血浆中的浓度受药酶作用、与蛋白结合等多种因素影响。•研究证明许多药物的疗效和毒性与血药浓度有关。因此血药浓度在拟定给药方案上具

有重要意义。血药浓度（mg/L）疗效50-100镇痛﹥250抗风湿350-400抗炎﹥550中毒1600-1800致死例水杨酸2023/3/1549影响血药浓度的因素•同种属个体欲获得相近血药浓度，剂量相差数十倍，存在着“化学上等价而生物学上不等价”

的问题。•生理因素（年令、性别、妇女妊娠等）•病理因素（胃、肠道；肝脏；肾脏疾病）•遗传因素（代谢酶活性差异如2C19，2D6，乙酰基转移酶）•药物因素（剂型因素、合并用药、手性药物对映体相互作用）•环境因素（大气污染，烟，酒，茶，食品添加剂等）•人体昼夜节律、营养和精神状态2023/3/15

50治疗药物监测•综上所述，影响血药浓度的因素很多，同一种给药方案难以对每一个病人都达到理想的治疗效果。因此，为做到用药安全、合理、有效，必须设计个体化给药方案，这需要进行“治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）”，以血药浓度为指

标，达到个体化用药。医院临床药理室（体内药物分析）2023/3/15514、为相关学科提供分析方法与技术服务•天然药物活性成分——化学结构确定•中药和中成药质量——综合评价•生化、基因工程药物——质量控制

•现代药物化学——分子设计、化学修饰、定向合成、生产工艺流程的优化药物分析的任务哪里有药物，哪里就有药物分析2023/3/1552四、药物分析技术与进展•常用药物分析方法（物理化学法、光谱法、色谱法等）•

药物分析前沿技术（各种联用技术，手性色谱，近红外光谱，拉曼光谱，免疫分析、高通量技术等）•药品质量管理的理念、药物分析对象和分析方法的变化药品质量管理理念、分析对象与技术的变化单一技术→联用技术、自动化技

术人工分析→计算机辅助分析常量分析→超微量分析药品质量管理的理念体外分析→体内分析静态分析→动态分析品质分析→生物活性简单成分→复杂体系小样本→高通量分析对象分析技术思考题1.为什么说药品是一种特殊商品？2.怎样保证药品的质

量？3.药品质量检验的依据是什么？其具有何特点？4.简要说明中国药典主要内容，以及药品质量标准的主要内容。5.分别阐述药物的鉴别、检查和含量测定的意义。6.为什么说“哪里有药物，哪里就有药物分析”?7.

就药品生产、销售、临床应用现状，谈谈你对如何保证药品质量的一些看法。