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当代药物不良反应的特点与对策优选当代药物不良反应的特点与对策明确ADR的责任《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR≠质量事故ADR≠医疗事故ADR≠个体差异

怎样实践合理用药❖必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学❖必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能把危害减少到最低限度❖必须具有良好的医德医风❖坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药❖品放心工程的通知”(2003年7月16日)。一、当代

ADR的特点药物的ADR——全球关注的热点发生率更多受害人更广淘汰率更高机制更复杂损失更严重1.ADR发生率越耒越高WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。来自国家ADR中心的报告2

002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(1988~1997)报告总和的10倍。2003年1~6月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR

上报比例是200~400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大FDA不良反应报告数量1990年833101991年835171992年1177181993年1368361994年1485971995年1545581996年1

890731997年2286111998年2324701999年2581252000年2456502001年286755注1：1998~2001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企业定期报告注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001

年即占总和的15.3%。注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。FDA-ADR报告的来源企业(%)15天加急(%)医务人员(%)1998年62316.61999年64306.02000年58356.22001年53406.7由表可知，报告的主体是企业耒自美国的报告患者

反应程度患者数ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重225022.1致死288720.19因ADR住院患者严重280170.7致死177530.13总计严重505196.7致死466250.32资料来源于1966~199

6年30年39份前瞻性研究的Meta分析JAMA1998;279:1200~1205美国1994年统计因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:①心脏病743,460例②肺病529,904例③卒中150,108例④肺炎101,077例⑤意外90,

523例⑥ADR76,000例据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金。FDA网门诊患者ADR发生率背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35%方

法：前瞻性Cohort研究(1999,11~2000,3)对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名>18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良

事件181次(27/100人),其中严重ADR24件(13%);改善51件(58%);可预防者20件(11%);不可预防者110件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%);2,涉及药物：最多的是SSRI

10%,阻滞剂9%,ACEI8%,NSAID8%3,多因素分析：并用药物种数显著相关结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中>1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。NEnglJMed2003;348：

1556~1564美国ADR的特点(1976~1995)1.发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%2.类型:A型34%,B型66%3.患者:住院56%,门诊41%,

其他3%,以特殊人群为多4.剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%5.报告来源:企业为主,其次为15天加急报告为多6.上市时间:以上市两年内新药发生率最高7.致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细

胞减少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%8.致残性ADR:永久性致残227例(1978~1997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%9.危及生命的ADR:846例(1977~1997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%10.药

物相互作用越来越多11.根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412美国社区家庭医疗的ADR调查410名用药居民，对照组（未用药）420名ADR

发生率，新居民（第1~2个月用药者）OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月）主要药物是抗感染药OR为4.0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5并用药数的影响5~6种OR为2.0，7~8

种OR为2.8，>9种OR为3.3预防率：据分析55%的ADR是可以预防的ArchInternMed2001;161:1629~1634非住院老人ADR越来越多❖美国麻省总医院与Meyer’研究所❖时间❖方法:定群方法❖对象:非住院老人30397例❖结果:共发生1523例次ADR,其中4

21例次(27.6%可预防)❖分类:严重578例次(38.0%可预防);危及生命与死亡244例次(42.2%可预防)❖原因:处方阶段246例次(58.4%)用药监护256例次(60.8%)不遵医嘱89例次(21.1%)非住院老人ADR越来越多致ADR主要药物:心血管药24

.8%利尿药22.1%非阿片镇痛药15.4%降血糖药10.9%抗凝药10.2%结论:非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的,尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药壮骨关节丸致肝损害

110例，高血压38例；住院老人常发生的严重药物相互作用12，原有心血管病者为1.地高辛的ADR主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量。中药内加入西药的现象普遍，防不胜防。用流行病学研究方法（1996.肯定:10%,很可能:4

6%,可能:44%其作用机制不明，可能是一种原发性中枢神经系统对药物作用的反应(另：最近又发现2例）新口服避孕药与血栓栓塞病今年6月26日，欧洲药特评价署(CPMP)再次肯定西布曲明是安全有效的药物。值得注意的是,FDA仅批准本品用于对

阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用杜鹃糖浆复方暴马子片1号苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折例1：口服避孕药（OC）ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天赔偿：陪审团裁决57%的病例需赔偿，支付3.替米沙坦5例Hapatology2

002;35:883~889中国人极罕见Reye’s综合征来自英国的报告英国最近报告,在过去十年里,由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每

年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。BMJ2002;324:6来自欧盟的报告据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈指数增长。Scrip2002;2733:2围生期

严重药物不良反应❖最近美国FDA报告1997年11月~2000年12月共收到ADR报告>50万份,其中婴儿、小儿(<2岁)ADR有7111份,共死亡769例,平均每年243例,涉及药物17种❖有4种药物占全部ADR的38%,即帕维单抗(

palivizumab)、氧化亚氮、静注吲哚美辛、西沙必利❖其中100例(41%)死于用药的第一个月,204例(84%)死于用药的第一年BMJ2002;325:1132WHO公告“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病

，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。现在UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心)每季度收到2000个药品的不良反应报告。2.撤出市场的药品越来越多（以FDA撤出的药品为例）ROTC总计1993年25593348(70

)1994年304102406(62)1995年19160251(82)1996年22653282(121)1998年17788265(90)1999年35272424(83)2000年316156472(98)2001年24872320(56)注:括弧内数字为同年批准的新药最近20年F

DA从市场撤出的药品名称类别上市时间撤出时间市场使用时间(月)替尼酸利尿降压药197919808苯恶洛芬NSAID198219824佐美酸NSAID1980198329诺米芬辛抗抑郁药198519867舒诺芬NSAID19861

98716恩卡尼抗心律失常药1987199156替马沙星抗菌药199219924氟司喹南抗高血压药199219934非尔氨酯抗惊厥药1993199412芬氟拉明减肥药19731997290右芬氟拉明减肥药19

96199716最近20年FDA从市场撤出的药品特非拉定抗组胺药19851998152美贝地尔抗高血压药1997199811溴芬酸钠NSAID1997199811阿司咪唑抗组胺药19881999118格帕沙星抗菌药1

997199924司帕沙星抗菌药1997199921曲伐沙星抗菌药1997199918曲格列酮胰岛素增敏剂1998200014西沙必利胃动力药1993200084阿洛司琼5HT3拮抗剂200020009(02.6.7重返市场）苯丙

醇胺a受体激动剂19632000432西立伐他汀调血脂药1999200119最近其他国家撤出市场的药品❖抗精神病药舍吲哚，13个国家1998年12月撤出（使用29个月），主要原因：引起心律失常和猝死。最近英国和欧共体经再

评价重新批准限制在临床研究中应用.❖抗病毒药索立夫定，日本1993年撤出（使用1个月），主要原因是相互作用。❖抗呕吐药瑞莫必利，13个国家于1994年撤出（使用41个月），主要原因是引起再障。❖免疫调节药奈巴库单抗，1993年撤出（使用20个

月），主要原因是与安慰剂相比死亡率高。❖抗抑郁药奈法唑酮，最近因严重肝脏毒性（全球发生26例肝衰或死亡）已从欧洲市场撤出，先是瑞典，后为荷兰。❖牛源性药生长激素、脑活素、胰肽酶、明胶等，主要原因是疯牛病。❖Janssen-cilag公司：自动撤出氟

哌利多(Droperidol)❖Organon公司：自动撤出溴化雷帕库铵(Rapacuronium)❖芬兰、土耳其、西班牙撤出尼美舒利(Nimesulide)(西班牙于1990年报告NSAIDs，对肝脏的损害比较，以DDD为准，每百万发病率如下：萘丁美酮0.20

，替洛昔康0.44，美洛昔康2.15，尼美舒利9.37，赛来西布3.58，罗非昔布1.68)ClinPharmacolTherap2002;72:596~597❖美国PCG要求：撤除来氟米特(Leflunomide)，最近FDAM同意此药用于RA，但①排除妊娠和未避孕者②肝功不全

及勿与肝毒药并用③免疫缺陷、骨髓发育不良及未控制的严重感染者禁用。❖以4年为一时间段,FDA从市场撤出的NME速度加快,1985~1988为4.39%,1989~1992为1.96%,1993~1996为1.56%,1997~2000为5.34

%Scrip2002;2744/45:24最近撤出市场的药品3.FDA近年来修改说明书状况❖FDA于1980~1999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整。限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%。限于肝肾功能不全而剂量下调占12%。

限于安全原因，剂量下调的占79%。限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。❖鉴于上述原因，FDA特别要求,必须说明新药在特殊人群的药动学——药效学❖FDA对新药剂量修改的速度越来越快，1995~1999（5年）与1980~1984年（5年）相比，增加了3.15倍。❖FDA从批准

新药上市到修改剂量的平均时间缩短了69%。Reaction,2002;920:5(2002年9月21日）全球中药ADR的四大事件1996年189073加拿大报告：1992~1998共有317,821例

老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.2，尤其是HPV阳性的妇女，RR更高，分别为0.1500~2499方法：15个RCTMeta分析，，其中用于MI6个，CHF3个，高血压6个，共计35,000例患者，随访6~59个月。双黄连针致

过敏反应28例，死亡2例；2按国家要求修改处方和工艺EuropeanHeartJ2002;23:984~9902001年286755加拿大对1980~1997年平均73岁、诊断为COPD者有12090例，服用≥3种支气管扩张药，随访至199

9年，观察死亡率或首次出现心肌梗死率。3%），其中肌肉疾病982例。例1：口服避孕药（OC）6倍，包括精神症状、自主神经症状、上消化道症状以及心血管症状，在不良事件中死亡5例，心梗5例，心血管意外11例，癫痫发作4例，

精神症状8例。罗非昔布（标签:心血管疾病慎用）JAMA2002/287:22152003年1~6月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.2002年FDA等

国要求修改说明书的药品奈法唑酮(警告:肝衰)氯氮平(警告:心肌炎)奥氮平(标签:低血糖致酮症酸中毒和昏迷)司他呋啶(标签:运动无力)依诺肝素钠(警告:心瓣膜修复者禁用)齐拉西酮(标签:QTc延长者禁用）罗非

昔布（标签:心血管疾病慎用）米索前列醇（标签:除去孕妇禁忌证）西罗莫司（警告:肝动脉栓塞）阿司匹林（标签:禁用于＜16岁儿童）赛来昔布（标签:警惕老年人GI和肾脏反应)巴氯芬（警告:禁止鞘内给药时突然停药）

2002年FDA等国要求修改说明书的药品丙戊酸盐（标签：禁用于尿素循环障碍者,因可致高氨血症脑病,甚至致死）他莫昔芬（警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞）唑尼沙胺（标签：高热、脱水）丙泊酚（标签：≤18岁者禁用）曲珠单抗（标签：心脏毒）甲氟喹（标

签：各种精神病禁用）戊地昔布（标签：严重过敏反应和皮肤反应)麦角胺咖啡因栓（警告：与强效CYP3A4抑制剂并用可致脑和周围缺血）舍曲林（标签：禁与匹莫齐特并用）帕珠单抗（标签：变态反应）新药的安全性受到质疑美国哈佛大

学医学院研究人员从PDR中,检查了1975~1999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。JAMA2002/287:22154.医疗差错与ADR日益增多的原因英国Audit委员会(2002年)❖医师诊治病人时间过短❖新药的开发已扩展到更多的新领

域❖医疗的复杂性增加❖医疗的专业性增加❖新药越来越广泛地使用❖原有疾病患者或老年人更易发生BMJ2002;324:931~932我国增多的原因❖经济利益驱动，滥用药物，以“钱”为本❖开大处方，多药并用

,尤其是中药加西药❖错误、夸大宣传，误导患者❖中药内加入西药的现象普遍，防不胜防。❖专业知识缺乏或不懂装懂➢药物代谢大多是先经I相反应➢I相反应主要依赖细胞色素氧化酶（CYP450）等多种药酶➢药酶受基因调控，故有变异性，基因变异

在人群中超过1%者，即为基因多态性➢目前已鉴定出哺乳动物有37个CYP450家族，88个亚家族，参与人体药物代谢的主要是CYP1、CYP2、CYP3、CYP4共约15个亚型。5.ADR的机制越来越复杂以药物代谢遗传多态性为例基因多态型的

种族差异CYP2D6,%CYP2C19,%CYP2C9,%种族无有超快无有无有非洲/非裔美国人892？4－793－960.003>99亚洲人198112－2278－880.08>99白种人79213970.36>99N-乙酰

转移酶的遗传多态性❖N-acetyltransferase2基因（NAT-2）是缓慢乙酰化基因❖研究表明在224例结核患者中，171例(76.3%)为快乙酰化基因型，53例（23.7%)为慢乙酰化基因型，其中33例（14.7%)发生了异烟肼

肝炎。慢代谢组与快代谢组相比，odd’s比为2.87（95%CI1.32-6.23）❖进一步研究发现NAT-26/6和NAT-26/7的odd’s比均为4.02❖特点：血清ALT是正常范围上限（ULN）的>3倍时，应即停药，<3倍可继续治疗Hapatology2002;

35:883~889N-乙酰转移酶的遗传多态性❖最近发现风湿性关节炎（RA）患者中84.1%为慢乙酰化者，而健康人群为52.5%❖为此，RA患者发生ADR的危险性是健康人的约5倍药物相互作用越来越多西药+西药西药+中药中药+中药食品+药品HRT是不近相同的，WHI试验所用的雌激素和合

成孕激素只是HRT的一种形式，它不能代表对其他生理性替代药的评估为此FDA要求厂家修改说明书，增加在用药最初3个月，每2周检查一次血象结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人),其中严

重ADR24件(13%);1996年189073例1：口服避孕药（OC）b受体阻滞剂的ADR包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。例2:激素替代疗法（HRT）增加心脏病危险罗非昔布ADR149例，其中精神病事件2例。ADR造成地损失越来越大6%)，同时,8h内的拨

管率和5d内的出院率均降低a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病17,可见b2激动剂并不增加心肌梗死的发生率。总体不良反应报告数目呈指数增长。预防率：据分析55%的ADR是可以预防的用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破

性出血和血斑的发生率较低。噻氯匹啶片主要引起再生障碍性贫血，肝损害据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金。2,1989年发生含色氨酸的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发

流行，共发生1500余例，其中至少37例死亡奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；致残的药物相互作用克拉霉素+麦角胺维拉帕米+普萘洛尔氟尿嘧啶+左旋咪唑红霉素+西咪替丁美国1978~1997共发生永久性致残227例,其中药物相互作用为

5例致死的药物相互作用❖对乙酰氨基酚+乙醇❖庆大霉素+二性霉素❖苯妥英+异烟肼❖胺碘酮+造影剂❖劳拉西泮+氯氮平❖喷司他汀+环磷酰胺❖匹罗齐特+克拉霉素❖三唑仑+阿米替林❖氟西汀+氯氮平❖美贝地尔+硝苯地平❖氟脲嘧啶+索立夫定❖美贝地尔+美托洛尔❖

西伐他汀+吉非贝齐❖特非那定+多种被CYP3A4代谢药物❖阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物美国1976~1995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用致死。危及生命的药物相互作用1.伊曲康唑+特非那定2.卡马西平+地尔硫卓3.克拉霉素+麦角胺4.环磷酰胺+吲哚美辛5.依那普利+别

嘌呤醇6.洛伐他丁+吉非贝齐7.氨甲喋呤+萘普生8.对乙酰胺基酚+华法林9.胺碘酮+地高辛10.卡马西平+红霉素11.西咪替丁+美沙酮12.环丙沙星+茶碱13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)14.环孢素+地尔硫卓15.地高辛+阿普唑仑1

6.地高辛+红霉素美国1976~1997年共发生1520例,其中184例为药物相互作用所致17.地高辛+伊曲康唑18.地高辛+喹尼丁19.布洛芬+锂盐20.氨甲喋呤+复方新诺明21.美托洛尔+氟西汀22.咪达唑仑+舒芬太尼23.硝苯地平+镁24.诺氟沙星+茶碱25.苯妥英+胺碘酮2

6.苯妥英+氯霉素27.苯妥英+西咪替丁28.普萘洛尔+氟西汀29.罗红霉素+地高辛30.索他洛尔+地尔硫卓31.链霉素+泮库溴铵32.布洛芬+芬太尼住院老人常发生的严重药物相互作用❖时间：1994年1月1日~2000年12月31日❖对象：≥65岁老人共909例，对照组为25807~51

896例❖结果：7年研究结果表明，以格列苯脲（优降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最严重1.优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住院天数延长4天1周内并用，OR为6.62周内并用，OR为5.73周内并用，OR为4.9住院老人常发生的严重药物相互作用2.地高辛与克拉霉

素并用，出现地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天数延长5天1周内并用，OR为11.72周内并用，OR为9.23周内并用，OR为8.53.ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天1周内并用，OR为20.32周内并用，OR为24.03周内并用，OR为31

.9JAMA2003;24189:1652~16586.ADR造成地损失越来越大❖由于ADR的不断增加，给个人、家庭、社会及国家造成了严重的损失。致残性ADR1.美国1978~1997共发生227例永久性致残，其中56%被法院终审2.结论，需追究医师责任的病例32%、多部门责任22%，医院责任19

%，其他方面27%。3.赔偿，陪审团裁决59%的病例需赔偿，支付2万~1.27亿美元，平均每例430万美元。AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~14126.ADR造成地损失越来越大致死性ADR1.美国1976~1995年因

药物ADR致死共447例2.结论：法院终审追究医师责任的病例占44%3.赔偿：陪审团裁决57%的病例需赔偿，支付3.5万~900万美元，平均每例1,061,318美元AmJHealth-SystPharm2001;5

8:1317~14126.ADR造成地损失越来越大危及生命的ADR1.美国1977~1997年共发生846例，占同期不良反应报告总数的15%2.11%为肯定，63%为很可能，26%为可能3.A型反应7%，B型反应93%4.主要药物为中枢神经系统药物、

抗菌药物、免疫抑制剂等5.发生原因：50%为ADR，35%为变态反应，11%为药物相互作用，4%为处方错误6.上述ADR中,50%可以预防，25%可以通过临床药师工作加以防治7.赔偿：陪审团裁决36%的病例需赔偿，支付2万~1.27

亿美元，平均每例3,127,890美元AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412二、药品ADR——最新动向❖预测可以减少的ADR；❖至今尚有争论的ADR；❖老药又发生新的ADR;❖观点发生改变的A

DR；❖人们长期忽略的ADR。例1：COX-2抑制剂❖心血管事件：罗非昔布与萘普生相比RR为2.38(VIGOR试验、共8076例)❖1991.1-2001.6进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。共有未用COX-2抑制剂者202916例，罗非昔布2

4132例，其它NSAIDs151728例，年龄50-84岁。❖结果：罗非昔布高剂量组RR为1.70(P=0.058)，最近用药者RR为1.93(P=0.024)；反之，剂量在≤25mg并不增加CHD的危险性，RR为1.03(P=0.299)。❖赛来昔布的RR为0.96

，最近用药者RR为0.88。❖其它NSAIDs不增CHD的危险性。Lancet2002;360:1071-1073预测可以减少的ADR：FDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱≥8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超

过7d。第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？奈法唑酮(警告:肝衰)1%为慢乙酰化者，而健康人群为52.优选当代药物不良反应的特点与对策限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。利奈唑烷

为新上市的抗菌药，最近报告19例患者服用本品，每次600mg，一日2次，疗程≥5d（平均19.2002年7月9日，美国心肺血液研究所宣布提前3年终止WHI试验(妇女健康倡导计划)（平均随访5.国家ADR中心第

二次通报（2002年7月）6进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。2年,其中发生糖尿病共451例，发生率为4.经济利益驱动，滥用药物，以“钱”为本奥氮平致糖尿病188例，共中8

0例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；1996年189073类型:A型34%,B型66%药物的ADR——全球关注的热点致严重低血糖75例（日本2002.奥氮平增加糖尿病的发病率酮康唑主要引起肝损害、过敏反应及药物互作用3，其它抗抑郁药O/E比为1.❖肾脏毒性

：罗非昔布的IC值(InformationComponentValue)大于赛来昔布❖类磺胺药反应：两药均有❖胃肠道反应：FDA收到1300多份胃肠道不良反应报告，其中死亡73例❖生殖影响：延迟或阻止排卵❖精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月共收到赛来昔布ADR291例，其中精

神病事件11例；罗非昔布ADR149例，其中精神病事件2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。为此，FDA要求在标签中增加禁忌证为：1.活动性胃溃疡、活动性胃肠道出血、活动性肠炎2.明显的肝功不全或活动性肝病3.严重肾病或恶化性肾病注意事项增

加：1.应用最小剂量2.勿与同类或相似药物并用COX-2抑制剂❖最近动物试验表明，COX-2抑制剂可延迟或抑制骨折的愈合，而非选择性NASIDs则无，故建议在骨折愈合期，暂时停用此类药物或改用其他药物。JBoneandMineralResearch2002;7:14❖

最近报告，COX-2抑制剂可增加精神异常，包括精神错乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，迄今赛来昔布已有11/291例；罗非昔布己有2/149例，值得临床警惕。Reaction2002;910:2❖第一个增敏剂曲格列酮上市后不久因

严重肝毒性而撤出市场，目前临床所用的罗格列酮与吡格列酮亦有严重的ADR，如加拿大在一年内收到罗格列酮ADR报告282份，严重者134份，其中心血管病60例（心衰39例）10例死亡（分别是肝衰、肺栓塞、心梗）❖在38例更严重的ADR者中，心血管反应20份，肝

胆反应10份，血液系统反应8份❖为此FDA要求每2个月检查肝功能一次，如肝酶增至正常值的≥3倍时，应即重新评估，若持续不降者应停药例2.胰岛素增敏剂致心衰和肝胆疾病胰岛素增敏剂致肝脏毒英国有关数据库研究，调查了服用口服降糖药的44,406例2型糖尿病人，其中605

例诊断为肝脏病（53.2人/万人/年），其中57例与胰岛素增敏剂相关（5人/万人/年），是西方国家非酒精性肝病中最常见的肝脏病。胰岛素增敏剂可使约10%的患者ALT升至ULN的>10倍，其中10%因肝衰死亡。Reactions2003:944例1：口服避孕药（OC）目前使用

的OC有三代产品：第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮2.至今尚有争论的ADR争论的焦点第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？▪

致静脉血栓：第三代OC与第二代OC相比，OR为1.70。在欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死亡（2000.2~2002.2)。在荷兰已提议不推荐使用第三代OC。近报第三代OC可显著增加促血栓形成变异因子（Thrombophilicmutations),其中

以R506Q因子Ⅴ或G20210A为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比OR为3.5。EuropeanHeartJ2002;23:984~990▪致心梗：与不用OC者相比，第二代OC的OR为2.4，第三代OC的OR为1.3▪致卒中：第一、

二、三代OC的OR分别是不用OC者的1.7,2.4,2.2，美国每年发生425例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低▪致蛋白尿：与未用OC者相比。绝经前妇女的OR为1.9(1.23~2.93)，绝经后妇女的O

R为2.75(1.24~6.09)；先灵制药的观点❖现有资料表明，第三代OC致静脉血栓的发生率是100个周期仅有1例，其他OC则为5例❖提示：有危险因素的妇女，包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用OC新口服避孕药与血栓栓塞病2000年欧盟与英国

先后批准新OC—Yasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮)问市.医师将其作为第三代OC的推荐代用品,但最近有5例报告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞,作者认为,迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代OCBMJ2003

;326：257第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮壮骨关节丸致肝损害110例，高血压38例；《药品不良反应监测管理办法》明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI>3倍多17%，依那普利组为0.淘汰率更高目前使

用的OC有三代产品：唑尼沙胺（标签：高热、脱水）润肺化痰丸（鸡鸣片）FDA从批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了69%。新药的开发已扩展到更多的新领域3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.2002年7月9日，美国心肺血液研究所宣

布提前3年终止WHI试验(妇女健康倡导计划)（平均随访5.老药新用其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~1412注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。司他呋啶(标签:运动无力)类磺胺药反应：两药均有⑤意外90,523例口服避孕药与宫

颈癌用流行病学研究方法（1996.1~2002.7），综合28个研究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为<5年、5~9年、≥10年，结果RR分别为1.1、1.6和2.2，尤其是HPV阳性的妇女，RR更高，分别为0.

9、1.3和2.5。Lancet2003;361:1159-1167例2:激素替代疗法（HRT）增加心脏病危险❖以前认为HRT可防治多种绝经后的疾病，如心脏病、阿尔茨海默症、严重抑郁症、尿失禁和骨质疏松症❖HRT是女性追求年轻和延年益寿的方法❖最近有

三项RCT证实，HRT不仅无益于上述疾病，而且增加心脏病的危险，服药第一年增加50%；另一项RCT服药3年略有增加；第三项RCT表明，在用药后6个月发生卒中的危险性增加≥1倍❖结论：最近美国心脏病学会和北美绝经学会已将HRT治疗指南改为对症治疗，而不推荐预防使用，主要用于减轻妇

女绝经期症状和改善更年期综合征。疗程尽可能缩短（1~2年）HRT的不良反应2002年7月9日，美国心肺血液研究所宣布提前3年终止WHI试验(妇女健康倡导计划)（平均随访5.2年），原因是HRT疗法（药物为倍美安：结合雌激素0.625mg/d，醋甲孕酮2.5mg/d）与安慰剂相比，RR

浸润性乳腺1.26冠心病1.29脑卒中1.41静脉血栓栓塞病2.00骨折0.76（即减少24%）直肠癌0.64（即减少36%）AnnInternalMed2002;137:273为此，FDA于2002年12月公告了17种新致癌药物，雌激素名列其中。HRT增加卒中和痴呆的危险新

近公布的雌、孕激素对认知功能影响的(WHIMS)研究表明：1999年5月~1999年12月共纳入4,532名无痴呆的绝经后妇女，以改良简易智力状态检查量表（3MSE）评估，每年1次，共5年，结果显示，HRT组妇女痴呆发病的

危险是安慰剂组妇女的2倍(HR为2.05)。在61例确诊为痴呆的妇女中，HRT组占40例（66%），安慰剂组占34%。JAMA2003；289：2651;2663;2673对HRT不良反应的三点看法1.HRT是不近相同的，WHI试验所用的雌激素和合成孕激素只是

HRT的一种形式，它不能代表对其他生理性替代药的评估2.接受HRT的女性中，有的本身就存在雌激素代谢异常，其可能是罹患癌症的高危人群3.雌激素代谢的优、劣状况可决定HRT不良反应的大小，特别是2-羟雌激素与16-羟

雌激素的比例（>2为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险美国顺势医学咨询中心陈爽FDA批准低剂量倍美罗(prempro)最近，美国FDA根据WHI研究结果，批准HRT的替代产品—倍

美罗以新的较低剂量配方问世：结合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素含量较原处方(倍美安)减少28%，孕激素减少40%。用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血斑的发生率较低。MktL2003;30:20例3.镇痛剂并不增加肾病的危险性❖方

法:定群(Cohort)研究,美国医师保健研究(PHS),共纳入11,032名男性健康医师❖时间：1982.11~1995.12,随访14年。在1997年检查肾功能❖药品与分组：共分4组:对乙酰氨基酚、阿司

匹林、其他NSAIDs,14年服用＜12片为未用组❖结果：经各种危险因素修正后,与未用者相比,使用2500片者,对乙酰氨基酚的OR为0.83;阿司匹林OR为1.09，表明两者无显著相关。服用镇痛剂＞14年与未用组的相对危险

性★≤55ml/min★★≥1.5mg/dl对乙酰氨基酚（片）降低肌酐水平★升高肌酐水平★★12~14990.770.741500~24990.870.75≥25000.870.81≥7000↑0.51阿司匹林

（片）12~14991.11.071500~24991.141.07≥25001.21.15≥7000↑1.35其他NSAIDs（片）12~14990.970.951500~24991.041.13≥25000.830.95≥7000↑1.

613.老药的新ADR例1.己烯雌酚与子女尿道下裂用定群(Cohort)方法共调查16284名母亲,(回答率67%)。共有8934名子女,其中有205名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂4例,发生率为0.2%,另8729名子女中有8例尿道下裂,发生率为0.09%,表明孕妇使用己烯雌酚后

增加子女患尿道下裂的危险。Lancet2002;359:1102~1107❖最近共研究1,222例≥65岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量≥3mg/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性≥50%❖在服药最初2周内发生危险性增加60

%，1个月后增加80%❖长效制剂无此作用AmJPsychiatry2001;158:892~898例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折➢驱虫药四咪唑可致“脱髓性脑炎”，共500余例，是我国首先发现➢国外报告又有176例无菌性脑炎，主要是N

SAIDs43例，抗菌药39例，IVIGs33例，OKT339例➢其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高➢其发生机制目前认为是过敏反应所致ArchInternMed1999;158;1185~1194例3.NASIDs与无菌性脑炎

非典型抗精神药Koller等报告1990.1~2000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病特点：

1.一般在用药后1~3月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。AmJMed2001;111:716~723例4.抗精神病药与糖尿病奥氮平增加糖尿病的发病率1987.6~2000.11，英国采用病例对照研究19637例精神分裂症患者,随访5.2年,其中发生糖尿病共

451例，发生率为4.4人/1000人/年,与对照组相比OR为5.8。其中利培酮为2.2;与传统抗精神病药相比OR为4.2,利培酮为1.6。BMJ2002;325:243~245❖加拿大报告：1992~1998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道

出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年❖出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年龄相关❖结论：与未服药者相比，RR为1.4，原有出血史者RR为5.0,（以前报告NSAIDs的R

R为2.8，阿司匹林的RR为1.7）BMJ2001;323:655~658例5.抗抑郁药致上消化道出血方法：丹麦北Jutland医院，比较服用抗抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率结果：1、用药组有55例上消化道出血，O/E比是未用药者的3.6倍，即3.1人/千人/年。2、如

与NSAID或小剂量阿司匹林同用，O/E比更高，分别为12.2和5.2，即分别为16.3人/千人/年和12.4人/千人/年。3、非SSRI的O/E比为2.3，其它抗抑郁药O/E比为1.7。4、主要药物：氟伏沙明>西酞普兰=舍曲林>氟西汀>帕罗西汀>氯米帕明ArchInternMed2003;163

:59-64SSRI与胃肠道出血例6抗精神病药与心脏毒方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的RR为1.7~3.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为0.9，如该药剂量≥600mg，则

心脏毒性增加，故临床应用最低有效剂量为宜。BMJ2002；325：1070~1072英国病例对照研究47,551例/年，在处方抗抑郁药患者中，发生IHD933例，而对照组无1例发生，Odd,S比为1.96（1.24~3.09)，

且呈剂量依赖性（附表）药物调整后的Odds比各种抗抑郁药1.63(1.28~2.08)SSRI1.29(0.89~1.87)TCA1.56(1.18~2.05)度硫平(Dosulepin)1.67(1.17~2.76)阿米替林1.07(0.7~1.66)洛非帕明1.54(

0.81~2.93)注：调整因子为：高血压、BMI、糖尿病、吸烟SippiSleyCJetal.BMJ2001;323:666~669例7.抗抑郁药与IHD❖荷兰报告，服用SSRI1,232例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（占9

.7%)，多发生在服药后第1周❖特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低JClinPsychopharmacol2002;22:96~

98例8.抗抑郁药与性功能SSRI与自杀意念相关最近相继有报告认为SSRI有增加患者自杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进行重新评估。MktL2003;30:23FDA不良事件数据库，1997.11~2000.3共收到871例报告，其中601例为

肯定相关，死亡38例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见例9.他汀类与横纹肌溶解症JAMA2003;289:871~8782002年版CP品种：寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香（广西）、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、管南

香、蝴蝶暗消、萝卜防己、金狮藤、白金果榄、大叶青.罗非昔布ADR149例，其中精神病事件2例。舍曲林（标签：禁与匹莫齐特并用）甲氟喹（标签：各种精神病禁用）HRT是女性追求年轻和延年益寿的方法EOCTAV研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察

25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.结论：与未服药者相比，RR为1.剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%方法：芬兰最近一项大规模、前瞻性随访研究，733例（740个胎儿）孕妇，在妊娠头3个月服用过抗癫痫药，其中80%为单药治疗，血药浓度均在治疗范围的较

低限。时间：1994年1月1日~2000年12月31日N-乙酰转移酶的遗传多态性转变观念，划清ADR与医疗事故的界限82%，但其ADR却在全部ADR的64%，较其他植物药的ADR的RR>100AnnInte

rnMed2003;6免疫调节药奈巴库单抗，1993年撤出（使用20个月），主要原因是与安慰剂相比死亡率高。值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住

院天数延长4天根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.约1/2患者停药可恢复。他汀类并发横纹肌溶解症药物病例（%）辛伐他汀215(35.8)西立伐他汀192(31.9)阿托伐他汀73(12.1)普伐他汀71(11.8)洛伐他汀40

(6.7)氟伐他汀10(1.7)合计601AnnPharmacothe2002;36:288~295(美国,1997.11~2000.3)例10.干扰素的ADR近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能（IntronAa-2b）和罗

扰能(Rebetrona-2a)的安全性作如下重大修改：➢a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病➢使用中应密切监查各项临床与实验室指标➢一旦出现病情加剧，应立即停药➢对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药➢罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当

中性白细胞<0.5×109/L或血小板<25×109/L即应停药(最近罗氏推出第二代聚乙二醇干扰素α2b—派罗欣、PEGASYS，Peginterferon疗效提高不良反应减少)➢干扰素a-2b和干扰素喷鼻剂不仅可致鼻出血，且疗效不确切，至今未获FDA批准Reactions2002;896:

3❖最近发现此类药物致跟腱病有所增加，但总发病率仍较低，约3.2人/千/年❖尤以≥60岁老年人居多（与未用者相比，RR为4.32；如与皮质激素类药物并用，则RR高达6.2)❖1972.7~1998.6共有46,776例服用

此类药物，其中确诊跟腱病704例，有38例跟腱断裂❖最近用药30天，发病率是未用者的2倍（RR为1.9）❖停药前30~90天，则发病率不增加❖结论：老年人应慎用此类药物，且不应与皮质激素类药并用BMJ2002;324:1306~1307例11.氟喹诺酮

类与跟腱病左氧氟沙星致跟腱病比利时药物警戒中心在共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂，特点是①老年人多，平均年龄68岁。②一半患者同时使用了皮质激素。③平均发作时间为8.6天，出现断裂的时间为10天。④个别患者发作时间为48小时。⑤左氧氟沙星发生率最高，其他喹诺酮类需

使用10年以上才会出现。FoliaPharmacotherapeutica2002;29:63加替沙星的不良反应1.致老年人心动过缓性晕厥2例Reactions2003;950。2.致严重低血糖75例（日本2002.

6~2003.2），其中58例为糖尿病人，为此要求修改说明书Scrip2003;2831:20。3.与格列苯脲（优降糖）并用可致严重低血糖（血糖为47mg/dl）JPharmacyTechnology2002：319~320。例12.氯

雷他啶与尿道下裂瑞典药物安全委员会最近对氯雷他啶（克敏能）的安全性进行了再评价，在调查2780名儿童中发现15例男童尿道下裂，发生率为0.54%,而不用药的自然发生率仅为0.2%。提请医师、药师高度警惕。Scrip2002;2472:2❖近年来有大量报告，

慢性肾衰患者(CRF)皮下注射EPO发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)❖截止2002年11月，全球已发生PRCA155例，均被骨髓活检证实，另有112例证实有抗EPO抗体，从而使其疗效降低❖发生PRCA时间平均为11个

月（1~92个月）❖FDA要求将EPO必须储于2~8℃，并要求改为静脉注射❖英国药物安全委员会已禁止使用EPO，挪威则要求修改标签—将皮下注射改为静脉注射EPO例13.致单纯红细胞再生障碍性贫血例14抗癫痫药与胎儿畸形方法：芬兰最近一项大规模、前瞻性随访研究，733例

（740个胎儿）孕妇，在妊娠头3个月服用过抗癫痫药，其中80%为单药治疗，血药浓度均在治疗范围的较低限。结果：在740个胎儿中有28个（3.8%）发生严重畸形；对照组239例未服药的胎儿中，只有2例（0.8%）

发生严重畸形。在严重畸形中，中枢神经畸形8例，唇裂7例，心血管畸形6例，内脏畸形4例，其它3例。神经导管未闭症的发生率为8/740，是芬兰国家标准的14倍。主要药物：卡马西平10例，丙戊酸4例，苯妥英3例，

合并用药9例Neurology2003;60:575~579例15.ACEI与血管再狭窄意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再

狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素。Am.JCardiol2003;91:154~1584.新药的ADR例1.罗非昔布与无菌性脑炎❖新近FDA公告：5例罗非昔布致无菌性脑炎，其中女性4例，男性1

例，患者无无菌性脑炎、红斑狼疮、混合性结缔组织的病史，1例有风湿性关节炎病史，患者在用推荐剂量1~12天后，出现2个或多个无菌性脑炎的指征。其作用机制不明，可能是一种原发性中枢神经系统对药物作用的反应(另：最近又发现2例）ArchInternMed2002

;162:713~715Scrip2002;2733:23澳大利亚报告（2002.3）氯沙坦28例伊贝沙坦63例替米沙坦5例依普沙坦2例坎地沙坦0例缬沙坦0例注：近报告l例坎地沙坦致血管神经性水肿（Pharmacotherapy2002；22：1760）例2.AT拮抗剂与血

管神经性水肿❖奥帕拉特(Omapatrilate,Vanlev)是2000年上市的第一个血管肽酶抑制剂（BMS），其适应证为高血压与心力衰竭❖EOCTAV研究（本品与依那普利对心血管疾病治疗的评价）共观察25000例，疗程24周，结果，本品组血管神经性水肿发生率2.17%，依那普利

组为0.68%❖目前认为本品血管神经性水肿的发生率约为ACEI>3倍多❖主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡❖机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢❖处置：2002年3月20日BMS决定将此

药暂时撤出市场Reactions2002;895:3；Lancet2000;356:608~609；例3.奥帕拉特与血管神经水肿利奈唑烷为新上市的抗菌药，最近报告19例患者服用本品，每次600mg，一日2次，疗程≥5d（平均19.1d），有9例发生血小板减少，约下降30%~79%，其中有6例血小

板降至<10万/mm3,停药后可逐渐恢复。最近一篇有关本品与血液学ADR的报告，经对7个对照组研究、共2046例用药患者与2001例未用药患者（是用头孢类、克拉霉素、万古霉素等）比较发现，每日剂量>100mg/kg、≥2周，

可致轻度的、时间、剂量依赖性的骨髓抑制；当剂量为10~40mg/kg，可致红细胞、白细胞、血小板或粒细胞减少，为此Pharmacia&Upjohn公司对该说明书修订，必要性监测血象。ClinInfectDis2002;34:695~698;Anti

microbAgentsChem2002;2723~2726例4.利奈唑烷（Linezolid）的ADR⑴致TTP❖1998年3月FDA批准上市的新一代抗血小板药，号称“超级阿司匹林”，商品名为波立维(Plavix)，我国是2001年8

月上市❖据报告本品可致致死性血小板减少性紫癜(TTP)，发生率为1/2~4万，也有人认为是1/100万，而噻氯吡啶（抵克立得）的发生率为1/1600~5000。❖1992~1997年服用本品者约为30

0万人，共发生112余例TTP，死亡60例，死亡率为33%，正常人发生率为3.7/100万/年，死亡率10%~20%例5.氯吡格雷的ADR❖另一报告2万多例服用本品患者中，发生11例TTP，其中死亡1例❖为此FD

A要求厂家修改说明书，增加在用药最初3个月，每2周检查一次血象❖值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用❖救治方法：血浆交换ArchInternMed1998;129:3

94~405NEnglJMed2000;342:1773~1777⑵增加CABG的不良事件最近报告氯吡格雷可增加冠状动脉旁路移植术(CABG)围手术期的胸导管排出量和出血发病率，与未用者相比高约10倍(6.8%:0.6%)，同时,8h内的拨管率和5d内

的出院率均降低AmCollCardiol2002;40:231~237⑶致系统性红斑狼疮最近报告,4例老年人服用氯吡格雷后引致SLE,经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳性,停药后可逐渐恢复ArchInternMed2002;

162:2240~2243❖历史的经验值得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致肺动脉高压和心脏瓣膜缺损，（比利时报告43例，FDA报告33例），其中有的需要换瓣，有的需要心脏移植，有的死亡。❖FDA1997年以来仅批准了2个减肥药——奥利司他（赛尼可）和西布曲明（诺美亭

、曲美、可秀、澳曲径、轻盈），截止2000年FDA共收到全球西布曲明ADR5000例报告，其中306例为心血管ADR，34例死亡❖意大利已将西布曲明撤出市场，目前其他国家尚未仿效此决定❖雅培制药宣称肥胖症死亡率为

400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，即仍是很安全的药品例6.减肥药的ADR西布曲明与死亡率雅培制药称：迄今全球有70个国家、共计900万人服用西布曲明，其中死亡34例，与肥胖患者因各种并发症而预期的死亡率相比要低的多。肥胖症死亡率为400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，故本药仍是

很安全的药品欧洲药物评价署的决定今年6月26日，欧洲药特评价署(CPMP)再次肯定西布曲明是安全有效的药物。奥利司他的ADR最近报告奥利司他致高血压13例（BMJ2000；321：87）；致肝功能衰竭1例，而需进行肝移植（JHepatolog

y2001;34:173)例1.阿司匹林与Reye’s综合征——历史的误会❖最近Orlowski及其同工通过流行病学的调查研究认为，阿司匹林致Reye’s综合征缺乏充分依据，二者并无因果关系，其原因是将Reye’s综合征(又称急性脑病或内脏脂肪

变性综合征)与相似的代谢紊乱综合征做了错误的诊断。❖更多患者服用并未发生Reye’s综合征❖Reye’s症患者与其血、尿中水杨酸盐的浓度并非一致❖至今动物模型未能证实二者的相关性❖自1986年提出小儿禁用的

警告后，Reye’s综合征确实减少了，被称为“消失”现象，但作者指出实际上自1979年就已经逐步降低了。❖需应用更准确的诊断标准与代谢性疾病相鉴别。❖中国人极罕见Reye’s综合征5.观点发生改变的ADR例2.地高辛的剂

量应减少❖传统观点认为：地高辛最佳疗效的剂量与中毒剂量应有部分重叠（血药浓度应在1·9~2.2ng/ml）❖新观点认为：地高辛并非作为正性肌力药物，而是通过抑制副交感神经、降低神经内分泌系统的活性而发挥作用，故小剂量地高辛（O.5ng/ml-

O.8ng/ml）即有良好的神经激素调整作用，从而得到最佳效应。即使增加血药浓度也不增加疗效。❖地高辛的血药浓度与其转归并非直接相关❖地高辛的ADR主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量。地高辛三个剂量组疗效相同时危险性比较

治疗组RR95%CIP值≤0.5~0.8ng/ml0.80.68~0.940.018>0.9~1.2ng/ml0.890.74~1.080.004>1.2ng/ml1.160.96~1.390.001JAMA2003;28

9:871~878注：由表可知低剂量地高辛即可获显著疗效，平均每日剂量0.22±0.01mg，血药浓度可达0.6ng/ml。（最佳浓度范围为0.5~0.8ng/ml）例3.受体阻滞剂的ADR❖方法：15个RCTMeta分析，，其中用于MI6个，CHF3个，高血压6个，共计35

,000例患者，随访6~59个月。❖观察项目：抑郁综合征、疲劳、性功能紊乱❖结果：有7个RCT涉及抑郁综合征，与安慰剂相比无明显差异（20.1%：20.5%)；4个RCT涉及抑郁综合征，与安慰剂相比亦无明显区别（0.4%:0.5%)

；10个RCT涉及疲劳，与安慰相比略有差异（33.4%:30.4%），即年发生率明显增加（18/千人/年）。因疲劳而停药者2.4%:0.5%。❖性功能紊乱与安慰剂组相比略有增加，为21.6%:17%，即年发生率为5例/千人/年，因性功能紊乱而停药者，为1.3%:0.3%。❖老的b

受体阻滞剂的ADR明显多于新的b受体阻滞剂。❖结论：循证医学资料表明，b受体阻滞剂所致的三种ADR的作用，并非传统认为的那么严重。JAMA2002;288:351~357例4.受体激动剂的ADR加拿大对1980~1997年平均73岁、诊断为COPD者有1209

0例，服用≥3种支气管扩张药，随访至1999年，观察死亡率或首次出现心肌梗死率。结果：致死性心肌梗死406例，非致死性心肌梗死721例，共计1127例。研究发现吸入2激动剂的RR为1.12，原有心血管病者为1.17,可见2激动剂并不增加心肌梗死的发生率。Thorax2003

;58:43例5.钙与肾结石❖1993年美国哈佛大学公共卫生学院营养系Curhan教授等报告，自1986年起调查45619名男性医务人员（牙医、验光师、按摩师、药师、足医师以及兽医师），年龄为40~75岁、无肾结石者，每日补钙605~1050mg/d，

随访4年。❖结果：与低于605mg/d比较，诱发肾结石的RR为0.66。❖结论：服用钙补充剂可减少肾结石的发生，即摄入高剂量钙的人群较低摄入人群，肾结石发生率减少34%。NEnglJMed1993;328:833~836❖1997年Curhan教授等又调查了1986~1992年91731

名无肾结石的护士，年龄30~55岁，每日补充钙剂488~1098mg/d，随访12年。❖结果：与低于488mg/d者相比，肾结石的发生危险性RR为0.65，即发生率为<1人/1000人/年❖结论：较高剂量的钙补充剂，不但不

增加钙结石反而可以减少肾结石的发生❖此外泰国和日本也有类似报告AnnInternMed1997;126:497~504❖UMC（1968~2002.6）共收到怀疑植物药引起的ADR报告共1500份，占全部

ADR285万多件的0.53%❖SDA-ADR中心10年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的5%。❖20世纪50年代ADR仅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年

内即达到3273例。中国药学杂志2000(增刊):6~106.长期忽略的ADR——中药ADR全球中药ADR的四大事件1,近期国外对含麻黄碱或麻黄的药物（大多为食品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄碱

导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心2001年报告，与其他植物药相比，发生ADR的RR>100AnnInternMed2003;138:6❖FDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱≥8mg/h，必须在标签上加注警告

，并注明连用不得超过7d。❖加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品❖2000年5月31日FDA正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性近期全球中药ADR的四大事件2,1989年发生含色氨酸的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的

暴发流行，共发生1500余例，其中至少37例死亡3,2001年发现Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒碱)引致严重肝损害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市

场撤出含此成份的药品和饮料4,2002年发现马兜铃酸可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有157报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场ClinPharmacolTherap2002;71:411~413

麻黄碱的ADR❖美国中毒中心报告，虽然含麻黄的单方或复方制剂只占全部植物药制剂的0.82%，但其ADR却在全部ADR的64%，较其他植物药的ADR的RR>100AnnInternMed2003;6❖涉及麻黄或麻黄碱安全性的50个试验，共530例报告的Me

ta分析，不良反应增加了2.2~3.6倍，包括精神症状、自主神经症状、上消化道症状以及心血管症状，在不良事件中死亡5例，心梗5例，心血管意外11例，癫痫发作4例，精神症状8例。JAMA2003;289:1537~1545.中药制剂的ADR❖唐镜

波等（1980~1999）共收集34种中药、2747例ADR报告，其中死亡132例（4.8%)❖常明等（2000年）报告，中药注射剂发生450例过敏反应，涉及27个品种，其中过敏性休克39例，以穿虎宁和复方丹参注射剂最多➢比利时医师Nortier等（2000）发表“中草药广防己

并发肾乳头癌”，并称之为“中草药肾病”（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已1年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。➢美国医师Aschwanden（2001）发表题为“草药有益于健康，但安全性如何？”的专题论文，要求对中药的安全性进行规范和

评价，值得我们反思。➢FDA于2000年6月20日从市场撤出含马兜铃酸的13种中药或中成药,均含有关木通。➢台湾常氏等（2001）报告自1994~1998年共20例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关➢我国陈文等（2001）报告自1998~2000年共58例马

兜铃酸肾病➢李晓玫等报告51例马兜铃酸肾病（迄今共有157例）➢我国最早报告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,实际是关木通。马兜铃酸问题马兜铃酸肾病的机制与防治➢肾毒性机制：直接毒性作用使肾小管上皮细胞萎缩、坏死，最终引起肾间质纤维化，一般>2

00g，易发生中毒，临床主要表现为慢性进行性肾功能衰竭➢目前尚无成熟的治疗办法，常用皮质激素治疗，必要时进行肾透析➢要注意区别木通并非是关木通，而药店经常将关木通作木通使用➢必须按说明书规的定剂量和疗程服用含马兜铃

酸的中药材2000年版CP品种：广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、青木香2002年版CP品种：寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香（广西）、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、管南香、蝴蝶暗消、萝卜防己、金

狮藤、白金果榄、大叶青.木香、管兰香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃含有关木通的中成药大黄清胃丸、小儿导赤片、小儿金丹片、五淋丸、五粒回春丸、生乳片、分清五淋丸、壮骨酒、妇科分清丸、安阳精制膏、导赤丸（散）、耳聋丸

、肝复乐片、灵龙感冒胶囊、太和妙龄丸（太和妙龄丹）、白益镇惊丸（百益镇惊丸）、龙胆泻肝丸（水丸、大蜜丸、片、浓缩丸、颗粒、冲剂）、八正散、甘露消毒丹、口炎宁、母乳灵冲剂含有关木通的中成药坤灵丸、阿胶生化膏、连翘败毒丸

（片、膏）、治红丸、金砂五淋丸、咽炎含片、前列回春胶囊、复明片、复肾宁片、活血理伤丸、济生橘核丸、济坤丸、排石颗粒、通便清火丸、消风止痒颗粒、透骨镇风丸（透骨镇风丹）、清胃丸、清淋冲剂、清血内消丸、清血解

毒丸、跌打丸（片）、障翳散、漳州神曲等共约70种。含有广防己的中成药风湿灵仙液炎见宁片复方夏天无片复肾宁片骨仙片含有马兜铃酸的中成药二十五味松石丸止咳化痰丸鸡苏丸复方蛇胆川贝散青果止咳丸肺安片润肺化痰丸（鸡鸣片）胃福颗粒喘息灵胶囊气管炎

咳嗽痰喘丸补肺阿胶汤新碧桃仙片半夏止咳糖浆牛胆止咳片咳必停2号片杜鹃糖浆复方暴马子片1号共约100种含有青木香的中成药十香返生丸、三余神曲、双香排石颗粒、心无忧片、风痛丸、关节镇痛膏、祁门蛇药片、纯阳正气丸、养阴降压胶囊、养胃宁胶囊、胃药胶囊

、康妇软膏、紫雪、绿雪、绿雪胶囊、舒肝理气丸、苏合香丸、保心包、参梅养胃冲剂（胃炎康冲剂）、冠心苏合丸（胶囊、滴丸）、葳蕤汤、蛇药注射液、青木香注射液、蒲公英合剂、理气舒肝冲剂、胃痛颗粒（药酒）、喉立清片、复方铁苋菜注射液、治痢干糖浆、地锦糖浆含马兜铃酸中药虽多但不必恐慌1.首先应按说

明书规定剂量和疗程服用2按国家要求修改处方和工艺3.按国家要求更换药材4对少数品种可采取限用措施,如原为非处方药者可改为处方药三、ADR的研究与对策1.健全体制，齐抓共管❖ADR监测应建在基层医疗单位和企业，否则是无源之水，无本之木，即

ADR报告依赖于药品生产、经营、使用单位和个人❖监测应制度化、规范化、网络化❖监测应有奖惩制度，对首次发现的ADR或进行RCT研究有突出贡献者应予以奖励，反之对隐瞒重大ADR事件者应予以处罚2.领导重视，层层负责，从我做起❖转变观念，划清ADR与医疗事故的界限❖依法维护自身权利，目前已有

“医疗事故处理条例”和“药品不良反应监测管理办法（试行）”❖对药品的ADR应与药品疗效一样重视,加强用药过程中的监护❖自觉上报ADR报告，❖深入观察、研究ADR,包括临床前、上市后的药物流行病学和ADR机制

的调查研究3.国家鼓励报告ADR❖不论单位或个人均应自觉参与，及时向有关组织报告❖重点是上市五年以内的新药❖上市五年以上的药品主要观察严重、罕见或新的ADR❖严重、罕见或新的ADR，应先诊治，并在15个

工作日内向上报告；防疫药品或生物制品的ADR应在10个工作日内报告❖省、自治区、直辖市ADR中心收到报告后，应立即调查分析，提出评价意见并于72小时内向国家ADR中心报告❖国家ADR中心经分析、评价后，应向国家药品监督局和卫生部报告，并向WHOADR中心(瑞典U

ppsala)通报4.国家保护报告ADR的单位和个人❖未经国家药品监督局批准公布的ADR资料，各级和个人不得向国内外机构、团体、组织或个人提供和引用❖ADR报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药依据，不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据5.注意

区别ADR的个性与共性❖作为国家ADR监测中心,主要是掌握、研究ADR的共性，根据循证医学的原则，进行分析、评估,并提出处置意见供领导决策;作为基层和个人主要应从ADR的个性入手，积少成多❖慎对某些药品ADR的共性与个性，因药品构效不同，故ADR也会出现共性与个性的差异，切勿随意将

ADR的共性推而广之，成为个别药物的ADR共性与个性不同的典型药物苯丙醇胺（减肥）与伪麻磺碱—脑卒中美贝地尔与其他钙拮抗剂——相互作用司帕沙星与其他沙星类——光敏反应，跟腱炎曲伐沙星与其他沙星类——肝脏与神经毒性格帕沙星与其他沙星类——心脏毒性亚胺培南与其他培南类——癫痫曲格列酮与其他列酮类

——肝脏毒性西立伐他汀与其他他汀类——横纹肌溶解症6.研究ADR可将坏事变成好事老药新用❖米诺地尔:降压药—长毛—改做生发剂❖沙度利胺:抗麻风—抑制细胞增殖—治疗多发性骨髓瘤❖酮康唑:抗真菌—增加血睾酮水

平—治疗晚期前列腺癌❖西地那非:抗心绞痛—勃起亢进—治疗勃起功能紊乱(ED)❖他汀类:调血脂—刺激骨的形成—治疗骨质疏松性骨折开发新药❖如将特非拉定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑。➢因ADR存在滞后

现象➢由国家与企业——领导或策划进行➢医疗单位或研究所——具体承担实施7.加强药品上市后再评价欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5

001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0008.加强药物警戒(Pharmacovigilance)❖药物警戒是对药物研发、生产以及上市前后全过程的ADR苗头进行监控，并采取相应的警告措施❖国家ADR中心应及时反馈ADR

状况，以引起各部门、各生产企业、各医疗单位的重视❖在做好药物警戒工作中，舆论宣传和正确引导极为重要国家ADR中心第一次通报（2001年9月）共5种药品：乙双吗啉致白血病57例；壮骨关节丸致肝损害110例，高血压38例；清开灵针致过敏反应41例，1例死亡；双黄连针致过

敏反应28例，死亡2例；苯甲醇针致儿童臀肌痉挛128例。国家ADR中心第二次通报（2002年7月）共9种药品：感冒通片主要引起血尿、上消化道出血阿司咪唑片主要引起心血管反应、过敏反应及药物相互作用酮康唑主要引起肝损害、过敏反应及药物互作用安乃近片、注射液主要引起过敏性休克，血液系统反应、消化系

统反应，注射液易致休克虚脱噻氯匹啶片主要引起再生障碍性贫血，肝损害氯氮平片主要引起粒细胞减少甲紫溶液主要引起皮肤癌、皮炎、溃疡等脑蛋白水解注射液主要引起寒战、高热、皮疹以及过敏性休克样反应龙胆泻肝丸主要引起马兜铃酸肾病