【文档说明】大学本科临床药理学第十章-遗传药理学与临床合理用药课件.ppt，共(61)页，3.951 MB，由小橙橙上传

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1第十章遗传药理学与临床合理用药2一、前言3•药物治疗无效:仅有30-60%的病人使用普通的药物治疗有效；•严重的药物不良反应(ADRs):约占住院病人的5－7％；平均延长了病人两天的住院时间。——引起个体差异的原因是复杂的，但归纳起来（1）通过影响机体对药物处置；（2）药物对机体的药理效应。

分为两大类：遗传与非遗传因素，互相联系，互相影响。临床上常见的个体差异4遗传变异对药物作用的影响◼大量研究表明：遗传变异对药物体内处置和药效的影响可归纳为两类：◼影响药代动力学影响吸收、分布、代谢、排泄影响血药浓度影响药物效应和不良反应◼影响药效学通过影响药物作用的靶细胞、靶酶或药物受体影响药

物效应和不良反应5Ingelman-Sundberg,M.,JIntMed,2001;250:186-200药物处置的个体差异6药物疗效和毒性的个体差异：------受药物代谢酶、转运体和受体的基因多态性的影响基因缺失没有mRNA没有酶表达没有代谢编码区正常mRNA水

平改变正常mRNA正常活性缩短的mRNA无功能的酶其它代谢物改变底物的特异性调节区活性改变改变的mRNA5´-3´代谢率改变7频率酶活性/清除率突变纯合子终止密码子缺失剪切缺失有害SNPs的杂合子不稳定的蛋白基因副本诱导PMIMEMUM以人群为

基础的给药剂量PM,弱代谢者;IM,中等代谢者;EM,有效代谢者（强代谢者）;UM,超强代谢者两个有功能的等位基因8◼大多数药物代谢酶、转运体和受体均产生有临床意义的遗传多态性◼具有明显的种族或地域差异◼体内缺乏某一种药物代谢酶、转运体和受体的个体，必然引

起该个体对药物药动学及药效学的改变，影响临床疗效和安全性。9Understandingofracialdifferencesindrugresponseplaysanimportantroleinoptimi

zationoftherapyfortheindividualpatient,drugdevelopmentanddrugadministration.DosereductionneededSamedoseofdrug10二、药物代谢酶多态性11◼药物代谢体内药物主要在

肝脏代谢而失去药理活性，并转化为水溶性高的代谢物而利于排除体外。◼药物代谢过程①氧化、还原、水解；②结合12◼药物在体内的生物转化过程可分为两步：◼第一步被称为I相代谢，包括氧化、还原和水解反应，能使多数药物灭活或者极性增大，参与此代谢

的酶称为I相代谢酶；◼氧化反应：肝细胞微粒体药物代谢酶系统◼细胞色素P-450◼细胞色素P-450还原酶◼NADPH（辅酶II）和分子氧13◼第二步称为II相代谢，可使极性增大的I相代谢产物或具有极性基团的物质再与小分子的葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和乙酰基结合，形成水溶性大、极性强的药理惰性化

合物，从肾脏和胆汁排出体外，催化此步反应的酶被称为II相代谢酶。◼解毒反应：药物灭活（GST）◼增毒反应：某些药物如异烟肼乙酰化（II相）N－乙酰化异烟肼肝毒性乙酰肼水解（I相）14大多数药物代谢酶均产生有临

床意义的遗传多态性，包括：I相代谢酶的CYP450超家族：CYP1A1/2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4/5/7；乙醛脱氢酶等。II相代谢酶N-乙酰基转移酶，硫嘌呤甲基转移酶等。15（一

）I相代谢酶◼细胞色素P450是重要的参与I相反应的代谢酶体系，由一群基因超家族编码的酶蛋白所组成。◼利用现代生物学技术，可以将P450基因鉴定出来，并把它们分为正常型基因(野生型)和突变型基因。◼突变型基因是指在一个或更多碱基位点上与正常基因不同，也包括基因缺失、基

因拷贝以及多重拷贝。◼有的突变不影响代谢酶活性，有些突变可使酶活性降低，甚至失活，而基因多拷贝可使酶活性异常升高。16...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…

GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wtwt/mm/m人群中药

物代谢酶、转运体和受体基因多态性的3种基因型17◼表型与基因型◼个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性，而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype)决定的：◼携带一对正常型等位基因(纯合子)或一

个正常型等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者(IMs)◼而慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶等位基因；◼超快代谢者(UMs)则携带有两个或

两个以上活性酶基因的拷贝18◼给予PMs一个标准剂量，就能产生一个较高的血药浓度。因此，发生药物不良反应更为常见。◼UMs却因血药浓度极低，而不能获得治疗作用；◼如果一个药物的治疗作用是依靠活性的代谢产物，而这个

代谢产物的形成是通过体内的多态酶催化的，那么：◼PMs有可能治疗效果欠佳◼EMs和UMs却可因血药浓度异常升高而发生不良反应19CYP2D6多态性CYP2D6是遗传药理学领域研究最早、了解也最为清楚的药物代谢酶基因。已证明100多种药物为该酶的底物，包括抗心律失常药、抗高血压药物、

精神科用药及阿片类药物。◼以异喹胍（DB）为探针来划分，故又称为异喹胍羟化代谢CYP2D6DB4-OH-DB20◼DB羟化代谢存在PM和EM两种表型◼DB羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异白种人：高达5~10%东方人：1%非洲黑人：0~2%◼中国人EM的代谢能力比白种人弱◼应用常

规剂量：EM代谢者—无效；PM代谢者—毒性反应增强。对不同表型、不同种族病人应调整剂量。21◼与DB羟化代谢多态性有关的药物1.抗心律失常药：普罗帕酮、恩卡尼、美西律等2.β受体阻断药：美托洛尔、普萘洛尔等3.三环类抗抑郁药：阿米替林、米安色林、丙咪嗪等……

22CASE1◼精神科用药去甲替林，大多数抑郁症病人(约90%)每天服用75~150mg，可以达到治疗血药浓度(200~600nmol/L)。◼对于PMs，每天服用75mg，血药浓度可达1300nmol/L，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的症状，将剂量减为

每天10~20mg，病人不但获得良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反应。◼UMs则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓度非常低，每天需服用300~500mg或更大剂量才能获得同样治疗效果230,011.51.00.50.1<0.01Bufuralolhydroxylation(nmol/m

g/min)RelativefrequencyPopulationbaseddosing50mg150mg500mgNortriptylinedosingUMsIMsPMs24CASE2◼抗抑郁药帕罗西汀和氟西汀,这些药物治疗指数相对较大，单剂使用不良反应少见。

◼然而，由于它们还是CYP2D6竞争性抑制剂，当与其他由CYP2D6代谢的药物(例如：普罗帕酮)联合使用时，会使患者由EM的基因型转变成PM表型，从而会产生不良反应。25氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响0246810121416182022240100200300400500600

700S-Propafenone(ng/ml)Time(h)0246810121416182022240100200300400500R-Propafenone(ng/ml)Time(h)R-PPFS-PPF△：BeforePPF;○：AfterPPFC

aiWM,ChenB,ZhouY,ZhangY.FluoxetineimpairsthemetabolismofpropafenoneenantiomersmediatedbyCYP2D6inhealthyChinesevolunteers.ClinPharmacolTher1

999；66(5)：516~21.26氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响Tab3-2.Pharmacokineticparametersofpropafenoneeanatiomersafterasin

gleoraldose(400mg)beforeandafterpretreatmentwithfluoxetine(20mg/day)for10daysin9healthyChinesevolounteers(meanvaluesSD)S-PropafenoneR-PropafenonePar

ametersbeforefluoxetineafterfluoxetinebeforefluoxetineafterfluoxetinet1/2(h)3.440.744.471.00**3.240.903.980

.58*Tmax(h)1.780.972.220.831.440.882.110.78*Cmax(ng/ml)435.7137.1580.4143.2**304.7109.9461.9134.8**Cl(L/h)75.01

17.6949.368.62**107.6233.8270.6012.42*AUC0~(ghL-1)2238.3725.23371.2986.7**1576.3573.12370.7704.5***P<0.05,*

*P<0.01ascomparedwithbeforefluoxetinegroup27CASE3◼80年代，抗心绞痛药哌克昔林(perhexiline)曾因诱发周围神经炎，而从许多国家医药市场撤出。◼研究表明，服用哌克昔林发生周围神经

炎的病人，其血药浓度比无此副作用的病人高。◼后来，Shah等发现哌克昔林是由CYP2D6所代谢，这就解释了CYP2D6受损的患者服用哌克昔林更易发生周围神经炎的原因。◼FDA要求所有新药均要做代谢途径研究，以避免类

似情况发生。28CASE4◼可待因在体内经CYP2D6催化约有10%转化为吗啡，从而发挥其镇痛作用。◼EMs由于吗啡转化率高，正常剂量可出现眩晕、呕吐、便秘、嗜睡，甚至尿潴留、呼吸抑制和成瘾等吗啡过量的症状。◼而PMs在常规剂量不能使可待因转化为吗啡而获得镇痛效果，其呼吸系统作用、精神运动

作用以及瞳孔的作用都有所减弱。29Johanssonetal.,PNAS90:1945-51,1993,Aklilluetal.,JPET278:441-6,199630血浆去甲替林与10－羟基去甲替林的浓度反

映了活性CYP2D6基因的数量ResultsbyDalenetal31◼2004年12月，FDA批准了第一个药物代谢酶实验室遗传学检查方法，这个名为“Amplichip细胞色素P450基因分型实验”的检验方法主要用于对CYP2D6的基因变异进行检测。◼通过该检测，

可评估患者对与CYP2D6代谢相关的b-受体阻断药、抗抑郁药、抗精神病药和化疗药等的代谢能力，从而更好地掌握临床用药量。32CYP2C19多态性◼CYP2C19多态性的发现源于抗癫痫药美芬妥英代谢的多态性。◼以S-美芬妥英（S-MP）为探针来划分，故又称为S

-美芬妥英羟化代谢CYP2C19S-MP4-OH-S-MP◼S-MP羟化代谢存在PM和EM两种类型◼S-MP羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异白种人：3~5%东方人：15~20%黑人：4~6%33◼S-MP羟化代谢多态性的分子基础：CYP2C19遗传多态性及缺

陷。CYP2C19至少有7种以上突变，可导致代谢酶缺失,或者氨基酸序列改变而影响酶催化活性或使酶失活。最主要的突变是CYP2C19*2和CYP2C19*3。◼除S-MP外，其他主要经CYP2C19代谢的药物：质子泵抑制剂(奥美拉唑、潘托拉唑及兰索拉唑等)、抗焦虑药安定、抗癫痫

药苯巴比妥、抗疟药氯胍和某些抗抑郁药。34CASE1◼以安定为例，CYP2C19*2纯合子(PMs)血药浓度半衰期(84小时)比CYP2C19*1纯合子(20小时)长4倍多，比突变杂合子(64小时)长1.3倍。◼对PMs来说，更易发

生由于安定血药浓度过高引发的副作用，如镇静作用延长，甚至意识丧失。◼亚洲人突变等位基因频率高于欧洲人，相应PMs也较多，所以使用安定时要注意剂量的调整。35CASE2◼有研究表明以奥美拉唑(20mg/日，6~8周)和阿莫西林(2000mg/日

，2周)联合治疗胃和十二指肠溃疡；◼CYP2C19PMs的治愈率(100%)；◼CYP2C19EMs的治愈率(野生型杂合子为60%，纯合子为29%)；◼这与PMs的奥美拉唑血药浓度显著升高有关。36CYP2C19*2/*2Dose:40mg

AUC:5.3±2.2mg.h/l(n=6)CYP2C19*1/*2Dose:40mgAUC:1.1±0.6mg.h/l(n=7)CYP2C19*1/*1Dose:40mgAUC:0.6±0.3mg.h/l(n=6)HoursaftersingledoseapplicationPlasma

omeprazole(mg/L)37CYP2C9多态性◼CYP2C9有三种等位基因，其中CYP2C9*1为野生型，CYP2C9*2、CYP2C9*3为突变型，后两者均是碱基点突变引起代谢酶单一氨基酸被替代。◼CYP2C9*2、*3基因

编码的酶其催化活性下降◼CYP2C9*2在白人中发生基因突变频率为8%~13%，东方人0%，在美国黑人中仅有1%；◼CYP2C9*3突变基因频率在白人和东方人中相似，约为6%。◼约有2%~6%的白人是CYP2C9

的PMs。38CASE1◼Arithal等研究发现，用低剂量华法林(≤1.5mg/d)治疗的病例组(低剂量组)，携带一个或一个以上CYP2C9突变等位基因几率是对照组的6.21倍。◼与随机临床病例组相比，低剂量组在华法林治疗期间出现问题(如因选择最佳剂量而延缓出院、多次住院、需要对

华法林异常敏感的病例研究等)的几率是其5.97倍,出血并发症的比率是对照组的3.48倍。39CASE2◼抗癫痫药苯妥英钠由CYP2C9代谢，1例头颅伤患者接受常规剂量苯妥英钠用于预防癫痫发生，第10天出现苯妥英钠过量的神经系统症状(嗜睡、头晕、眼球震颤、小脑性共济失

调等)。◼检测其血药浓度，发现该病人苯妥英钠的半衰期是103小时，为平均半衰期(22小时)的5倍。◼基因型检测发现该患者基因型为CYP2C9*3纯合子。40◼另一项研究表明，携带一种突变等位基因(*2或*3)的病人，达到治疗浓度平均所需的苯妥英

钠剂量(199mg/d)比平均常规剂量(314mg/d)低37%(P<0.01)；其中：◼47%的突变基因携带者，所需维持剂量<200mg/d；◼58%的正常基因型患者，所需维持剂量>300mg/d；◼研究者建议，对患者进行基因分型，并在此基础上调整药物剂量，将有助于降低

与苯妥英血药浓度相关的不良反应。41CASE3◼Holstein在一项关于有严重低血糖症患者的回顾性病例对照组研究中发现，CYP2C9慢代谢者基因型在严重低血糖患者中的发生率明显要高于对照组。◼研究调查指出，CYP2C

9的基因型*2/*3和*3/*3（即慢代谢者基因型，据报道其代谢活性只有野生型CYP2C9*1的10～20%）是在白人患者中用磺脲类治疗引发严重低血糖的危险因素，原因是其对药物代谢清除减慢。42（二）II相代谢酶多态性◼N-乙酰化转移酶：大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径。

1.代谢药物：异烟肼、氨苯砜等2.在人群中呈多态分布：慢型、快型、中间型。其多态性有明显的种族差异：东方人：10-30%西方人：40-70%爱斯基摩人：0%43药物代谢酶的多态性根据对药物的代谢能力，将人群分为：快代谢者（RM）强代谢者（EM）慢代谢者（SM）弱代谢者（P

M）N-乙酰化代谢多态性44以异烟肼为例◼在体内，异烟肼经NAT2代谢生成乙酰化异烟肼而灭活，乙酰化异烟肼又代谢成乙酰化肼，此物质一方面复合生成二乙酰异烟肼，另一方面经CYP450代谢生成具有肝毒性的产物。◼与欧洲人和非洲人相比，

东方人快代谢发生率较高，体内可产生较多肝毒性物质，从而服用异烟肼后肝脏损伤的可能性也就增大。45◼肼屈嗪等在人体内经乙酰化代谢：◼应用肼屈嗪后，慢代谢者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，其降压作用也明显降低。◼应用普鲁卡因胺后，慢代谢

者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮，而且发生率也较高。◼柳氮磺胺吡碇的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。46乙酰化分型◼快、慢乙酰化者的疗效和不良反应不同：同样剂量的药物：慢乙酰化者敏感，快乙酰化者则可能无效；建议：临床上应用异烟肼

治疗结核、柳氮磺胺吡啶（SASP）治疗溃疡性结肠炎以及肼屈嗪治疗高血压时，对病人进行乙酰化分型。例：SASP，慢乙酰化者每天服用4.5-6.0g后，血中磺胺足以引起溶血，故对服用高剂量SASP的病人进行分型非常有必要。47◼表型分型方法：异烟肼实验——口服一定剂量异烟肼后测定血或尿样

中异烟肼乙酰化代谢物。目前对其基因型分型的研究已取得很大进展，基因型与表型有着良好的相关性，其基因型几乎可以完全解释其表型多态性。◼目前方法：从血液白细胞中提取DNA进行基因分型。48（三）药物转运蛋白◼药物转运蛋白在吸收、排泄和分布过程中的起重要作用。其中P糖蛋白(Pgp，P-glycoprot

ein)的研究最为广泛。◼Pgp由多药耐药基因(MDR，multidrugresistance)编码表达的一种ATP依赖性载体蛋白，最初是在对多种药物有耐药性的肿瘤细胞中发现的。◼Pgp在在肝细胞胆管面、肠细胞的肠腔面、肾小管细胞的腔膜面等处均有表达。它能够依靠能

量将异生质(xenobiotic)包括药物(如强心甙、环孢素)从细胞内泵出，排泄到胆汁和尿液，或限制药物从胃肠道吸收，其表达是影响许多药物吸收的重要因素。49◼编码P-糖蛋白的多药耐药基因（MDR1）具有多态性◼第26外显子C3435

T突变明显影响地高辛血药浓度：野生型纯合子3435CC个体的血浆AUC比突变型纯合子3435TT低20%——突变等位基因3435T个体的P-糖蛋白活性降低。◼3435C等位基因在非洲裔美国人中的发生率为84%，英国人48%，

种族差异显著。故在不同种族中应用以P-gp为底物的药物时，需注意种族因素的影响。50（四）药物受体的遗传多态性药物到达靶器官或组织后，通过与组织细胞内受体结合或其他作用途径，发挥药理作用。编码药物受体的基因存在多态性，如果这

种多态性具有功能意义，就极有可能对药物效应产生影响。51葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷1.G-6-PD的生理功能G-6-PD活性正常时，可以生成足够的NADPH，从而保证了红细胞膜中的巯基呈还原状态。可预防各种蛋白质氧化，特别是保护细胞膜。2.G-6-PD缺乏的临床表现平

时无症状，接触某些具有氧化作用的药物（如阿斯匹林或磺胺类药物）时，红细胞膜上的巯基被氧化，出现急性溶血反应。大多数的变异是由于结构基因的突变所致，在合成肽链时其中一种氨基酸被另一种氨基酸所取代。52华法林耐受性1.华

法林抗凝作用机理竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，从而减少维生素K而发挥抗凝血作用。2.维生素K环氧化物还原酶受体缺陷的临床表现：有遗传性缺陷的人对华法林有耐受现象，要用到常用量的20倍才能显示抗凝血效果：维生素K环氧化物还原酶的受体

部位变异，对抗凝剂的亲和力降低所致。53药物受体的遗传多态性◼恶性高热◼胰岛素耐受◼氨基糖苷类致耳聋◼β受体……54三、药物基因组学（pharmacogenomics)55•1997年6月28日金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成

立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制新药或新的用药方法，这一新概念称为药物基因组学。----从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多态性之间的关系，即：研究基因本身及其突变体对不同病人药物效应差异的影

响，指导合理用药，提高有效性和安全性，避免不良反应，减少药物治疗的费用和风险。56HowCanPharmacogenomicsDataBeUsedtoEnhanceTherapeuticIndex?AdjustDoseToMaximize

EfficacyWhileAvoidingToxicityforeachindividualpatient(Individualizedtherapy)根据每一位病人的基因型调整剂量，以达到最大疗效,同时避免

毒性反应，实现个体化用药的最终目标。57药物基因组学在未来的临床治疗中：•在15－25%的病例中基因型对预测药物的疗效及不良反应起非常重要的作用•对一些特定的药物，基因型与病例100％的相关•对基因型的预

测将有效的阻止10－20％严重甚至致命的药物不良反应58未来…•大型的预测性研究将很好的把病人归类并进行个体化给药•药物基因组学将应用于药物研发阶段•首要的任务是对老药的重新评价59个体基因型治疗药物结合未来…60用药注意事项◼仔细询问病史，防止遗传基因缺陷患者对药品的不良反应◼认真阅读说明书，

了解药物对遗传基因缺陷患者的影响，禁用或慎用该药◼对具有遗传多态性的药物注意用药个体化◼注意种族差异的存在61谢谢！