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从临床药理学角度看合理用药与药物警戒桑国卫（中国药品生物制品检定所）药物治疗是临床医疗的基本手段，作为药物治疗学的基础，合理用药的涵义是指依据现代迅速发展的生物医药科学，在熟悉与正确判断疾病和药物的基

础上，从大卫生观的角度出发，安全、有效、经济地使用药物，从而达到以最小的卫生资源投入，取得最大的医疗和社会效益的目的。评价临床合理用药的一些背景情况（1）◼最近15年许多类全新的药物，包括生物技术与基因工程产物已被批准上市◼我国药品监督管理局每年批准300余种中西药物和生物制品，每年批

准数十种新药进口◼国际上USFDA每年批准40余种新药上市◼绝大多数的医师处方用药在其医学院学习时期尚未发明◼我国处方药的总零售额平均以每年14.36～19.5%(2000～2002)的速度递增◼去年我国的处方药与非处方药销售额估计分别为910亿和39

0亿元评价临床合理用药的一些背景情况（2）◼我国每年约有12.5亿门诊病人，每人每年平均处方用药6次◼我国住院病人平均每人每年耗资药费1475.9元（包括县及农村人口，2001）◼我国60岁以上与65岁以上老年人口分别为

1.34亿与0.94亿，占总人口的10%与7%◼几乎2/3以上医师诊治病人后都开处方用药◼抗生素对于感冒、上呼吸道感染或支气管炎实际并无疗效，但许多医师通常仍然给予处方应用，其用量可达所有抗生素在成人使用量的21%◼

严重存在的滥用抗生素导致耐药菌株迅速上升◼美国老年家居护理病人有2/3对象发生过一次或多次药物不良反应◼美国住院病人的药物不良反应发生率高达6.5%，其中28%是可以避免的◼致死性的药物不良反应发生率约为0.32%，为美国人口的第四至第六位死亡原因◼WHO报告世界1/7的

人不是死于自然衰老与疾病，而是死于不合理用药◼我国武汉地区综合性医院统计，因不合理用药死亡的占住院死亡病人的11%评价临床合理用药的一些背景情况（3）◼美国报道医院中处方错误发生率为4%，常见原因为疏漏病人的异常肝肾功能、药物过敏史；使用错误的药名、剂型或缩写，或者剂量换算错误◼

非必需地应用非甾体类抗炎药以及未能合适处理所引起的不良反应的比例高达47%与23%◼正面的经验，例如，由于高血压评价和指导原则的发布，绝大多数患者的一线抗高血压药处方量下降。β-阻滞剂由18%→11%；利尿剂由16%→8%。但钙拮抗剂与ACE抑制剂处方量上升。评价临床合理用

药的一些背景情况（4）起始状态治疗过程改善后状态症状潜在结果临床表现预后随诊评价诊断随访治疗临床结果满意度费用功能状态病人的临床表现、诊治及结果（临床治疗的通用模式）病人临床表现合理用药治疗结果表现症状潜在结果疾病的临床特征病人预后临床结果病人满意度费用功能性结果着眼于合理用药的病人

表现、诊治及结果病人临床表现合理的用药治疗过程干预结果表现症状潜在的预后疾病的临床特征病人预后临床结果•有效性•毒性•过敏•发病率•死亡率病人满意度费用•直接费用（用药，观察）•间接费用功能性结果症状解除着眼于合理用药的具

体治疗过程及考虑处方了解病理过程考虑处方选择选择对病人合适的药物和剂量选择合适的临床评价指标和随访建立良好医患关系，随访观察终点指标药物治疗决策◼目前存在的各种决策不当◼合理的药物治疗◼影响合理处方的因素目前存在的各

种治疗决策不当问题◼传统的医学教育过多地着眼于知识量的积累，较少教会医学生解决问题的实际技能◼如何在繁复众多可供选择的治疗药物中作出合适的决策及如何严格评价新药都需要足够的临床药理学知识和基础目前存在的各种治疗决策不当问题◼迄今在许多教学医院的临床实习中都十分

强调正确诊断的重要性，通常较少讨论如何选择正确的药物治疗决策◼现有的治疗原则或用药指南通常也只告诉人们依照原则办事，而并非告诉大家制订这些指南的依据以及在今后临床实践中应当如何选择自己的治疗方案世界各地教学医院的不合理应用抗生素问题

国家滥用百分率(%)药物/病房加拿大（1997）42外科，i.v./i.m.抗生素50妇科，同上12内科，同上美国（1978）41全部住院病人澳大利亚（1979）86-91预防用药加拿大（1980）30儿科63儿外科澳大利亚（1983）48全部病房科威特（1

988）39儿科住院病人澳大利亚（1990）64接受万古霉素病人泰国（1990）91全部病房南非（1991）54妇科住院病人泰国（1991）41全部病房79.7手术预防感染40.2感染性疾病常用抗癫痫药物间的相互作用（1）首给药物继用药物对首

给药物血药水平的影响苯妥因卡马西平↑苯巴比妥/扑痫酮0ValproicAcid↓苯巴比妥卡马西平0ValproicAcid↑苯妥因↑卡马西平苯妥因↓苯巴比妥/扑痫酮↓ValproicAcid卡马西平↓苯妥因↓苯巴比妥/扑痫酮↓注：↑升高；0不变；↓降低常用抗癫痫药物间的相互作用（2）在年轻的

癫痫病患者中，常可见到原因不明的突然死亡，可占总死亡率的10%。死亡原因可能与心脏停搏或节律异常有关。血中药物检测发现血中抗癫痫药浓度低下甚至不可测出，原因之一可能为患者自行停药或未按医嘱服药。另一可能降低血药浓度的原因是抗癫痫药的联合应用引起的药物相互作用

。由于血中卡马西平水平下降，患者可发生严重癫痫反复发作及可能致命的快速心律失常。合理的药物治疗◼病史讨论一位54岁妇女，新近发生轻－中度类风湿关节炎。每天服8颗(4g)阿司匹林未能减轻症状，改用口服氨甲蝶呤每周7.5mg，这一治疗在给予羧苯磺胺治疗她的血尿酸过多症之前的几个

月中作用良好。但在应用羧苯磺胺后的下一个剂量氨甲蝶呤后出现各类血细胞减少和脓毒症。停用羧苯磺胺，病人康复；继续使用氨甲蝶呤几个月，临床疗效良好，未见明显临床毒性。但是病人开始主诉发烧、劳累时呼吸困难和干咳。检查两肺有明显干啰音，胸片显示为两侧对称性间质性肺炎。按轻度充血性心力衰竭用速尿治疗，继续使

用氨甲蝶呤。一周后症状加重，给先锋霉素IV以治疗肺炎，其他药物仍继续使用。因症状加重而需要住院治疗。病人停止用药，实验室检查确证有严重的血氧过低、过度呼吸、两侧对称性间质性肺炎。给予病人叶酸以治疗可能的氨甲蝶呤诱发的间质性肺炎，因病情迅速恶

化而需要气管插管。肺活检结果符合氨甲蝶呤诱导的间质性肺炎诊断。开始给予皮质酮治疗，但数天后病人死亡。合理的药物治疗◼病史讨论（续）作为类风湿关节炎，选择阿司匹林作为一线药物是合适的，相对比较安全和有效，价格低廉。在这一案例中阿司匹林可能是次佳（su

boptimal)应用，但是由于所采用的阿司匹林剂量没有达到药物的最佳血浓度，未考虑增加剂量的必要性就过早地放弃了阿司匹林而改用氨甲蝶呤，一种强效但可频发毒性反应的药物。医生开出了氨甲蝶呤处方却并不完全明白该药

的药代动力学及其不良反应特性。同时又对病人的无症状轻度血尿酸偏高作了不恰当的羧苯磺胺处理，它是肾小管分泌弱有机酸的强效抑制剂，同样可抑制氨甲蝶呤的肾小管分泌及肾廓清，引起药物蓄积而导致全身毒性反应。最后

发展为氨甲蝶呤所致的特异反应－间质性肺炎。尽管对充血性心力衰竭和肺炎都进行了治疗，但未及时停用氨甲蝶呤。最后虽已意识到是药物引起的不良反应，病情已经不可逆转导致患者死亡。要作出合理治疗的决策除了明确诊断和了解疾病的病理生理学以外，临床医生还需要了解人体如何处置药物-药代动力学，以及药物如何影响人

体－药效动力学。医生同样必须明白，当处方药物时许多病人需要特殊考虑，例如，有肾脏或肝脏疾病的病人、儿童或老年人、妊娠或哺乳妇女都不能接受通常的标准剂量药物。其次，医生与临床药理学家必须知道如何区分药物

毒性和疾病症状，并且能够发现或预测哪些药物可能与其他药物产生不良的药物相互作用。影响选择合理处方的因素治疗不当和不合理用药多发生在以下四种情况：◼当较低剂量用药可达到同样疗效且毒性较小时，采用较大剂量处方◼使用毒性较小药物可获相同效果时，却采用毒性较大的药物◼不必要用药◼处方中两种或

两种以上药物发生相互作用根据上述病例讨论，我们可以提出实施合理的药物治疗需要包括以下六个步骤：◼确切的诊断◼了解疾病的病理生理学◼了解可能应用药物的药理学◼选择对于某个特定病人可能是最佳的药物和剂量◼选定疗效及毒性的判断指标（endpoint)◼取得病人的同

意，在药物疗效未能达到目标或发生不可接受的毒性时，及时修改治疗方案合理的处方用药——决策与考虑（1）A.决策1.诊断2.对疾病的了解3.治疗与否a)准确诊断，或者b)至少作出可能诊断a)病理生理学b)自然史a)是否需要治疗①不需

治疗？②有无更为合适的治疗b)如果一种药物治疗是必需的①预期有何种裨益②可能由此产生何种损害③如果不用该药可能产生什么损害合理的处方用药——决策与考虑（2）A.决策4.药物治疗方案a)药物、剂型及给药途径的选择b)选择合适的剂量及给药方案c)

疗程（疾病的性质）B.考虑1、药物与病人间的相容性（不良反应）2、药物之间的相容性（相互作用）3、如有必要，复议4a，4b的决策合理的处方用药——决策与考虑（3）C.行动1、书写方案2、告诉病人下列事项：a)治

疗目的以及预期的效益/不良反应风险b)有关任何重要不良反应的报告与必须采取的行动c)如何服用或应用药物（例如，口服药与食物的关系；需要完成全部疗程；气雾剂的正确应用等等）3、随访a)症状；剂量调整b)检查执行医嘱的依从性药物治疗的定量基础：临床药代动力学和药效动力学◼由剂量－作用关系决定

的PK与PD◼药效动力学模型◼临床PK和治疗学◼药物作用的时间过程由剂量－作用关系决定的PK与PD药物剂量生物体液浓度作用部位或生物相中浓度药理学作用药代动力学参数药效动力学参数由剂量－作用关系决定的PK与PD如何来决定为了达到治疗目的所需药物的剂量，可以采取两个不同

的步骤。首先应用关于该药已有的药代动力学及药效动力学知识，考虑病人的身高、体重及若干可能影响疗效或毒性的因素，诸如可以影响药物廓清率的肾功能以及可能影响药物ED50的药物相互作用或药物与疾病状态的相互作用。第二步，当药物已经给予病人，可以观察达到的药物效应

或者已在某些病例中测得血药浓度，此时在进一步了解病人的药代动力学和药效动力学参数后便可实施更为精确的药物治疗剂量的个体化。药效动力学模型（1）以茶碱在稳定性哮喘的作用为例的Emax药效动力学预测对1秒钟强制呼气量为最大改善值的一半时药

物浓度为10mg/l。倍增浓度至20mg/l仅能再提高17%FEV1变化(%)最大效应茶碱(mg/dl)效应药效动力学模型（2）比较一下具有药物蓄积时Emax模型的相对预测结果与应用一室药代动力学模型描述的连续静脉滴注结果是十分有用的。

在1个半衰期后血浆浓度是最终稳态浓度的50%；2个半衰期后浓度上升至75%；4个半衰期后，血药浓度上升至最终稳定浓度的90%。与此相反，Emax模型预测如要达到75%的最大效应血药浓度需比EC50增加3倍；如要达到最大响应的90%，血药浓度则需比EC50增加9倍。临床药代动力学与治疗学处

方剂量处方剂量血浆药物浓度药理学反应期望的反应（治疗反应）不期望的反应（毒性反应）1、对处方的依从性2、药物价格1、吸收/生物利用度3、廓清率2、分布/再分布4、半衰期1、游离药物部分3、作用部位药物浓度2、组

织房室中分布4、病人的各种因素剂量－反应及浓度－反应关系的确定药物作用的时间过程药物作用的时间过程当然与药物浓度的时间过程有关，但是临床上常常注意到一些消除半衰期短的药物在比它的半衰期长许多倍的时间内仍然显示有作用。此

时应考虑药物作用的时间过程。EC50的倍数%最大效应一室模型预期的药物浓度-时间曲线和Emax药效动力学模型预期的药物效应-时间过程半衰期——浓度……效应在产生80%和20%的最大反应的浓度之间，药物作用的消失大致呈线性，每经过1个半衰期降低1

5%。当作用降至最大值的20%时，药物作用－时间过程近似指数曲线，也就是说在此期间每过1个半衰期，作用几乎降低一半。但是，当药物作用超过最大值的90%时，药物作用的消除非常慢，每个半衰期仅减少百分之几。可以清楚地比较出药物浓度－时间曲线与药物作用－时间曲线特征的不同之处。临床药理学实验室在改善药

物治疗中的作用◼血药浓度的监测对于某些药物面言具有重要临床意义，例如苯妥因在病人群体中的作用与其稳态血药浓度而并不与所给剂量高度相关。对于在体内广泛代谢的药物，其作用均与浓度直接相关。由于遗传及环境因子对

于药物代谢的影响，给予同一固定剂量此类药物在不同个体病人中可产生的稳态血药浓度显示有高达10倍的差异。◼评价药物代谢时只能分别测定每个化合物的稳态血药浓度。这是一种实用的方法，不必停止治疗或者控制剂量以测定药物的廓清率，而且同时可以观察病人服药的依从性血浆药物浓度测定的主要应用◼治疗监测◼

用以检查病人的依从性◼危重病人及特殊情况下的药物监测血浆药物浓度的测定既有提高临床药物治疗安全性与有效性的重要作用，也有着复杂的源自药剂的差异或病人的不同影响因素，并非在所有药物治疗过程都需要进行血浆药物浓度监测。一般认为，

在以下情况应该考虑进行药物监测：血浆药物浓度测定的主要应用（续上页）①治疗指数窄，毒性反应强②个体病人间的药代动力学差异明显③药代动力学具有非线性特征④肝、功能受损的病人⑤存在有可能影响药物生物利用度

的不同因素⑥可能导致依从性不良、耐药性、肝脏药酶改变以及药效与毒性变化的长期用药对象⑦药物中毒症状与剂量不足的临床表现不易鉴别诊断时⑧合并用药治疗监测药物治疗范围毒性浓度抗癫痫药苯妥因10～20mg/L(48～80μmol/L)>25mg/L(>1

00μmol/L)苯巴比妥10～30mg/L(45～130μmol/L)>35mg/L(>150μmol/L)卡马西平5～12mg/L(20～50μmol/L)>12mg/L(>50μmol/L)乙琥胺40～100mg/L(300～700μmol/L)>100mg/L(>7

00μmol/L)丙戊酸50～100mg/L(350～700μmol/L)>100mg/L(>700μmol/L)心血管药地高辛1～2.5μg/L(1.3～3.2nmol/L)>3μg/L(>4nmol/L)洋地黄毒甙

10～25μg/L(13～33nmol/L)>38μg/L(>50nmol/L)奎尼丁3～6mg/L(10～18μmol/L)>6mg/L(>18μmol/L)普鲁卡因酰胺3～10mg/L(10～35μmol/L)>10mg/L(>35μmol/L

)精神治疗药锂0.8～1.0mmol/L>5mmol/L去甲替林50～160μg/L(200～600nmol/L)>210μg/L(>800nmol/L)丙咪嗪150～270μg/L(540～960nmol/L)其他药物茶碱10～20mg/L(55～110μmol/L

)>20mg/L(>110μmol/L)某些已确定血浆浓度的治疗及毒性范围的药物进行血药浓度监测的主要目的是由于仅根据药物反应的临床评价尚难于确定最佳治疗方案与剂量药物基因组学与临床用药◼等位基因的变异体

对疾病和药物效应的影响有着重要的差异◼普通人群中单个基因突变引发疾病的发生率较低◼许多基因（均具一系列变异体）与常见疾病的病理变化相关◼任何单一基因及其变异体对疾病的预测或治疗价值有限◼相反，单一基因的突变对药物作用

的影响明显◼根据基因特征针对性地选择用药对象◼根据基因选择治疗药物，可提高有效性，避免不良反应——临床药物基因组学药物基因组学与药物的临床作用◼举例：6-巯基嘌呤（6-MP）及硫嘌呤甲基转移酶基因型（TPMP）与药物毒性的关系：6-MP在体内有两个主要代谢产物：6-硫鸟嘌呤（6-TP）和

6-甲基巯基嘌呤（6-MMP），6-MMP的产生与TPMP相关。临床结果显示，6-MP的疗效与6-TP水平相关，与剂量、性别及合并用药无关。肝毒性的发生与6-MMP有关。◼结论：检测患者TPMT基因型有助于判断6-MP的治疗效果及可能发生肝毒性反应的个体。影响药物代谢和作

用的临床相关遗传多态性基因药物与基因多态性相关的药物作用CYP2C9甲苯磺丁脲，华法令，苯妥英，非甾体类抗炎药华法令的抗凝血作用CYP2D6β-受体阻滞药，抗抑郁药，精神抑制药，可待因，硫酸异喹胍，右美沙芬，哌茴苯胺

，哌氟酰胺，胍生，甲氧苯丙胺，N-丙基罗芙木碱，哌克西林，非那西丁，苯乙双，普罗帕酮，金雀花碱精神抑制药导致的运动障碍；麻醉药的副作用、有效性、依赖性、丙咪嗪剂量；β-受体阻滞的作用二氢嘧啶脱氢酶5-氟脲嘧啶5-氟脲嘧啶神经毒性硫嘌呤甲基转移酶6-巯基

嘌呤，硫鸟嘌呤，硫唑嘌呤硫嘌呤类的毒性和有效性；继发癌症风险ACE依那普利，赖诺普利，卡托普利肾保护作用，心脏指征，血压，免疫球蛋白，肾病钾通道HERC奎尼丁，西沙比利药物导致QT延长综合征，尖端扭转型室性心动过速KvLQT1特非拉丁，丙吡胺，甲氟喹药物导致QT延长综合征hKCNE2克拉霉素药

物导致心律失常药物警戒学——ICH6E2-E◼定义：是关于要检出、评价、了解和预防药物不良作用或其他与药物相关问题的一门科学和行动，包括采用药物流行病学的研究。◼目的：在整个药品生命周期，尤其是新药上市后发现和鉴别出潜在的重要而又尚未了解的风险、潜在的处于风

险中的人群以及在药品批准前尚未作过研究的问题药物警戒学过程－整个药品的生命周期临床试验上市后监测收集数据作出决策/交流数据分析研究过程和数据管理药物警戒学方法（1）1.被动监测➢自发报告：重要性－罕见不良事件警报、危险人群、风险因子；局限性－不完整信息➢评价自发报告的系统方法：报告比例计算、B

ayesian技术、数据挖掘技术(dataminingtechniques)、潜在偏差及假阳性鉴别➢病例报告系列2.强化报告➢上市后早期的“鼓励”性报告（stimulatedreporting)3.积极监测或主动监测➢警戒点－会见病人或/及医生；计算机化实验室报告异常值的主动监察系统➢

药物不良事件监察➢登记－疾病登记、暴露登记药物警戒学方法（2）4.观察性比较研究➢截面研究➢病例对照研究➢队列研究5.目标临床研究：进一步的临床试验评价不良反应的机制6.描述性研究：获得事件发生的本底

率以及某种药物在特殊人群的流行使用➢疾病的自然史➢药物利用研究自发呈报性药物不良反应案例存档填写药物不良事件电子报告表填写药物不良事件收集表医学信息部药物不良事件监控中心药物不良事件填写SFDA药物不良事件报告表非严重药物不良事件按

季度报告严重药物不良事件15个工作日内报告案例报告存档24小时2个工作日案例随访案例随访传真临床试验中严重药物不良事件的报告案例存档填写药物不良事件电子报告表填写临床试验相关SAE收集表负责该临床试验的CRA/CRP药物不良事件监控中心

参加临床试验的医生得知一严重药物不良事件填写SFDA药物不良事件报告表15个工作日内报告给SFDASAE收集表存档于研究基地档案中案例报告存档1个工作日2个工作日案例随访案例随访传真药物自发性不良反应报告表(第一部分)LocalIDTo:医学信息部/药物不良反

应监控中心FaxNo.:From:Date:TelNo.:CC:药物不良不报告内容提要：报告者资料：病人资料：姓名：姓名：病历号(门诊号)：单位：性别：体重：身高：民族：地址：出生日期：邮编：职业：职业：地址：联系电话：联系电话：传真：家庭药品不良反应：有□无□不详□

药物自发性不良反应报告表(第二部分)所用药物资料：＃1药物名称：＃2药物名称批号：批号：用药适应症：用药适应症：开始用药时间：开始用药时间：结束用药时间：结束用药时间：用药剂量：用药剂量：用药频率：用药频率：用药途径：用药途径：继往用此药史：□是□否继往用此药史：□是□否以往耐受

性：□是□否以往耐受性：□是□否药物自发性不良反应报告表(第三部分)合并用药情况：＃1药物名称：＃2药物名称批号：批号：用药适应症：用药适应症：开始用药时间：开始用药时间：结束用药时间：结束用药时间：用药剂量：用药剂量：用药频率：用药频率：用药途

径：用药途径：继往用此药史：□是□否继往用此药史：□是□否以往耐受性：□是□否以往耐受性：□是□否药物自发性不良反应报告表(第四部分)出现不良反应的描述：（发生，结束时间，不良反应演进，停药后变化，是否继续使用该类药物，其他相关病史）不良反应治疗措施：不良反应的结果：治愈□好转□有后遗症□

表现：死亡□直接死因：死亡时间：年月日对原患疾病的影响：不明显□病程延长□病情加重□导致死亡□导致后遗症□（表现：）不良反应与药物相关性：□相关□不相关实验室检查：日期项目结果正常值范围中华人民共和国药品管理法国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构必须经常考察本单

位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发生可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。谢谢!